Receptor quinasa C de tropomiosina
Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens

NTRK3
Estructuras disponibles
APBúsqueda de ortólogos: PDBe RCSB
Identificadores
AliasNTRK3 , GP145-TrkC, TRKC, gp145(trkC), receptor neurotrófico de tirosina quinasa 3
Identificaciones externasOMIM : 191316; MGI : 97385; HomoloGene : 49183; Tarjetas genéticas : NTRK3; OMA : NTRK3 - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

4916

18213

Conjunto

ENSG00000140538

ENSMUSG00000059146

Protección unificada

Q16288

Q6VNS1

RefSeq (ARNm)

Número de serie 008746 Número de
serie 182809

RefSeq (proteína)

NP_032772
NP_877961

Ubicación (UCSC)Crónica 15: 87,86 – 88,26 MbCrónicas 7: 78.18 – 78.74 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
Wikidatos
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La quinasa del receptor de tropomiosina C ( TrkC ), [5] también conocida como receptor del factor de crecimiento NT-3 , receptor de tirosina quinasa neurotrófica tipo 3 o tirosina quinasa TrkC , es una proteína que en los humanos está codificada por el gen NTRK3 . [6]

TrkC es el receptor catalítico de alta afinidad para la neurotrofina NT-3 ( neurotrofina-3 ). Como tal, TrkC media los múltiples efectos de este factor neurotrófico , que incluyen la diferenciación y supervivencia neuronal.

El receptor TrkC forma parte de la gran familia de receptores de tirosina quinasas . Una "tirosina quinasa " es una enzima capaz de añadir un grupo fosfato a determinadas tirosinas en proteínas diana o "sustratos". Un receptor de tirosina quinasa es una "tirosina quinasa" que se encuentra en la membrana celular y se activa mediante la unión de un ligando a través de su dominio extracelular. Otros ejemplos de receptores de tirosina quinasa incluyen el receptor de insulina , el receptor de IGF-1 , el receptor de proteína MuSK , el receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), etc. Las proteínas "sustrato" que son fosforiladas por TrkC incluyen la quinasa PI3 .

Función

TrkC es el receptor catalítico de alta afinidad para la neurotrofina-3 (también conocida como NTF3 o NT-3). De manera similar a otros receptores NTRK y a las tirosinas quinasas receptoras en general, la unión del ligando induce la dimerización del receptor seguida de la transautofosforilación en la tirosina conservada en el dominio intracelular (citoplasmático) del receptor. Estas tirosinas conservadas sirven como sitios de acoplamiento para las proteínas adaptadoras que desencadenan cascadas de señalización posteriores. La señalización a través de PLCG1 , PI3K y RAAS , aguas abajo de NTRK3 activado, regula la supervivencia, la proliferación y la motilidad celular [7] .

Además, se ha identificado a TrkC como una nueva molécula de adhesión sinaptogénica responsable del desarrollo de la sinapsis excitatoria. [8]

El locus TrkC codifica al menos ocho isoformas, incluidas formas sin el dominio quinasa o con inserciones de quinasa adyacentes al sitio principal de autofosforilación. Estas formas surgen por eventos de empalme alternativo y se expresan en diferentes tejidos y tipos de células. [9] La activación de la isoforma catalítica TrkC por NT-3 promueve tanto la proliferación de células de la cresta neural como la diferenciación neuronal. Por otro lado, la unión de NT-3 a la isoforma no catalítica TrkC induce la diferenciación neuronal, pero no la proliferación neuronal [10].

Miembros de la familia

Las quinasas del receptor de tropomiosina, también conocidas como receptores de tirosina quinasa neurotrófica (Trk), desempeñan un papel esencial en la biología de las neuronas al mediar la señalización activada por neurotrofinas. Hay tres receptores transmembrana TrkA , TrkB y TrkC (codificados por los genes NTRK1, NTRK2 y NTRK3 respectivamente) que conforman la familia de receptores Trk. [11] Esta familia de receptores es activada por neurotrofinas, incluyendo NGF (para factor de crecimiento nervioso ), BDNF (para factor neurotrófico derivado del cerebro ), NT-4 (para neurotrofina-4 ) y NT-3 (para neurotrofina-3). Mientras que TrkA media los efectos del NGF, TrkB se une y se activa por BDNF , NT-4 y NT-3. Además, TrkC se une y es activado por NT-3. [12] TrkB se une al BDNF y al NT-4 con más fuerza que al NT-3. TrkC se une al NT-3 con más fuerza que TrkB. [ cita requerida ]

Existe otra familia de receptores NT-3 además de los Trks (TrkC y TrkB), llamada " LNGFR " (por " receptor del factor de crecimiento nervioso de baja afinidad "). A diferencia del TrkC, el LNGFR desempeña un papel algo menos claro en la biología del NT-3 . Algunos investigadores han demostrado que el LNGFR se une y actúa como un "sumidero" para las neurotrofinas. Las células que expresan tanto el LNGFR como los receptores Trk podrían, por lo tanto, tener una mayor actividad, ya que tienen una "microconcentración" más alta de la neurotrofina. Sin embargo, también se ha demostrado que el LNGFR puede indicar a una célula que muera por apoptosis, por lo que las células que expresan el LNGFR en ausencia de receptores Trk pueden morir en lugar de vivir en presencia de una neurotrofina. [ cita requerida ]

Se ha demostrado que NTRK3 es un receptor de dependencia, es decir, puede ser capaz de inducir proliferación cuando se une a su ligando NT-3, sin embargo, la ausencia del NT-3 resultará en la inducción de apoptosis por NTRK3. [13]

Papel en la enfermedad

Con el paso de los años, numerosos estudios han demostrado que la falta o desregulación de TrkC o del complejo TrkC: NT-3 puede estar asociada a diferentes enfermedades. [ cita requerida ]

Un estudio ha demostrado que los ratones con deficiencias en NT-3 o TrkC presentan graves defectos sensoriales. Estos ratones tienen una nocicepción normal, pero presentan deficiencias en la propiocepción , la actividad sensorial responsable de la localización de las extremidades en el espacio. [14]

Se ha observado una reducción de la expresión de TrkC en enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer (EA), la enfermedad de Parkinson (EP) y la enfermedad de Huntington (EH). [15] El papel de NT-3 también se estudió terapéuticamente en modelos de esclerosis lateral amiotrófica ( ELA ) con pérdida de neuronas motoras de la médula espinal que expresan TrkC [16]

Además, se ha demostrado que TrkC desempeña un papel en el cáncer. La expresión y la función de los subtipos de Trk dependen del tipo de tumor. Por ejemplo, en el neuroblastoma, la expresión de TrkC se correlaciona con un buen pronóstico, pero en los cánceres de mama, próstata y páncreas, la expresión del mismo subtipo de TrkC se asocia con la progresión del cáncer y la metástasis. [17]

Papel en el cáncer

Aunque originalmente se identificó como una fusión oncogénica en 1982, [18] solo recientemente ha habido un renovado interés en la familia Trk en relación con su papel en los cánceres humanos debido a la identificación de las fusiones de genes NTRK1 (TrkA), NTRK2 (TrkB) y NTRK3 (TrkC) y otras alteraciones oncogénicas en varios tipos de tumores. Varios inhibidores de Trk están (en 2015) en ensayos clínicos y han demostrado ser prometedores en la reducción de tumores humanos. [19] Se ha demostrado que la familia de receptores de neurotrofina, incluido NTRK3, induce una variedad de respuestas pleiotórpicas en células malignas, incluida la invasividad mejorada de las células tumorales y la quimiotoxicidad . [20] Se ha demostrado una mayor expresión de NTRK3 en el neuroblastoma , [21] en el meduloblastoma , [22] y en los tumores cerebrales neuroectodérmicos . [23]

Metilación de NTRK3

La región promotora de NTRK3 contiene una densa isla CpG ubicada relativamente adyacente al sitio de inicio de la transcripción (TSS) . Utilizando matrices HumanMethylation450 , PCR cuantitativa específica de metilación (qMSP) y ensayos Methylight , se ha indicado que NTRK3 está metilado en todas las líneas celulares de CRC y no en las muestras de epitelio normal . A la luz de su metilación preferencial en CRC y debido a su papel como receptor de neurotrofina, se ha sugerido que tiene un papel funcional en la formación del cáncer colorrectal . [24] También se ha sugerido que el estado de metilación del promotor de NTRK3 es capaz de discriminar muestras de tumores de CRC del tejido normal adyacente libre de tumores. Por lo tanto, puede considerarse como un biomarcador para la detección molecular de CRC, especialmente en combinación con otros marcadores como SEPT9 . [25] NTRK3 también se ha indicado como uno de los genes en el panel de nueve sondas de metilación CpG ubicadas en la región promotora o del exón 1 de ocho genes (incluidos DDIT3 , FES , FLT3 , SEPT5 , SEPT9, SOX1 , SOX17 y NTRK3) para la predicción pronóstica en pacientes con ESCC (carcinoma de células escamosas esofágico). [26]

Inhibidores del gen TrkC (NTRK3) en desarrollo

Entrectinib (anteriormente RXDX-101) es un fármaco en investigación desarrollado por Ignyta, Inc., que tiene una posible actividad antitumoral. Es un inhibidor oral de pan-TRK, ALK y ROS1 que ha demostrado su actividad antitumoral en líneas celulares tumorales humanas y murinas y en modelos de tumores de xenoinjerto derivados de pacientes. In vitro, entrectinib inhibe a los miembros de la familia Trk TrkA, TrkB y TrkC en concentraciones nanomolares bajas. Se une en gran medida a las proteínas plasmáticas (99,5 %) y puede difundirse fácilmente a través de la barrera hematoencefálica (BHE). [27]

Entrectinib fue aprobado por la FDA el 15 de agosto de 2019 para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos de 12 años de edad y mayores con tumores sólidos que tienen una fusión del gen del receptor de tirosina quinasa neurotrófica [28].

Interacciones

Se ha demostrado que TrkC interactúa con:

  • SH2B2
  • SQSTM1
  • NIÑOS220
  • PTPRS [29]
  • MAPK8IP3/JIP3
  • Neurotrofina-3 [30] [31] [9] [32] [33]
  • TβRII [34]
  • DOK5 [35]
  • BMPRII [36]
  • PLCG1 [37] [38]

Ligandos

Los peptidomiméticos de moléculas pequeñas basados ​​en el NT-3 de giro β , con la lógica de dirigirse al dominio extracelular del receptor TrkC, han demostrado ser agonistas de TrkC. [39] Estudios posteriores han demostrado que los peptidomiméticos con una estructura orgánica y un farmacóforo basado en la estructura del NT-3 de giro β también pueden funcionar como antagonistas de TrkC. [40]

Referencias

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  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000059146 – Ensembl , mayo de 2017
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  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
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Lectura adicional

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