En 1995, el gen fue descubierto por Yosef Shiloh [6] quien nombró su producto ATM ya que encontró que sus mutaciones son responsables del trastorno ataxia-telangiectasia . [7] En 1998, los laboratorios Shiloh y Kastan demostraron independientemente que ATM es una proteína quinasa cuya actividad se ve potenciada por el daño al ADN. [8] [9]
A lo largo del ciclo celular, el ADN se monitorea para detectar daños. Los daños son resultado de errores durante la replicación , subproductos del metabolismo, drogas tóxicas generales o radiación ionizante . El ciclo celular tiene diferentes puntos de control de daño del ADN , que inhiben el siguiente paso del ciclo celular o mantienen el actual . Hay dos puntos de control principales, el G1/S y el G2/M, durante el ciclo celular, que preservan la progresión correcta. ATM juega un papel en el retraso del ciclo celular después del daño del ADN, especialmente después de las roturas de doble cadena (DSB). [10] ATM es reclutado a los sitios de roturas de doble cadena por proteínas sensoras de DSB, como el complejo MRN. Después de ser reclutado, fosforila NBS1 , junto con otras proteínas reparadoras de DSB. Estas proteínas mediadoras modificadas luego amplifican la señal de daño del ADN y transducen las señales a efectores posteriores como CHK2 y p53 .
Estructura
El gen ATM codifica una proteína de 350 kDa que consta de 3056 aminoácidos. [11] ATM pertenece a la superfamilia de las quinasas relacionadas con la fosfatidilinositol 3-quinasa (PIKK). La superfamilia PIKK comprende seis quinasas de proteína Ser/Thr que muestran una similitud de secuencia con las quinasas de fosfatidilinositol 3 (PI3K). Esta familia de quinasas de proteína incluye ATR (relacionada con ATM y RAD3), DNA-PKcs (subunidad catalítica de la proteína quinasa dependiente de ADN) y mTOR (diana de rapamicina en mamíferos). Las características de ATM son cinco dominios. Estos son desde el extremo N al C-terminal el dominio de repetición HEAT , el dominio FRAP-ATM -TRRAP (FAT), el dominio de quinasa (KD), el dominio regulador de PIKK (PRD) y el dominio FAT-C-terminal (FATC). Las repeticiones HEAT se unen directamente al extremo C de NBS1 . El dominio FAT interactúa con el dominio quinasa de ATM para estabilizar la región del extremo C de ATM en sí. El dominio KD reanuda la actividad quinasa, mientras que el dominio PRD y FATC la regulan. La estructura de ATM se ha resuelto en varias publicaciones utilizando crio-EM . En la forma inactiva, la proteína forma un homodímero . En la vía canónica, ATM es activada por el complejo MRN y la autofosforilación , formando monómeros activos capaces de fosforilar varios cientos de objetivos posteriores. En la vía no canónica, por ejemplo, a través de la simulación por estrés oxidativo, el dímero puede activarse mediante la formación de enlaces disulfuro . [12] Todo el dominio N-terminal junto con el dominio FAT adoptan una estructura α-helicoidal, que inicialmente se predijo mediante análisis de secuencia. Esta estructura α-helicoidal forma una estructura terciaria , que tiene una forma curva y tubular presente, por ejemplo, en la proteína huntingtina , que también contiene repeticiones HEAT. FATC es el dominio C-terminal con una longitud de unos 30 aminoácidos. Está altamente conservado y consta de una α-hélice . [13]
Función
Un complejo de las tres proteínas MRE11 , RAD50 y NBS1 (XRS2 en levadura), llamado complejo MRN en humanos, recluta ATM a roturas de doble cadena (DSB) y mantiene los dos extremos juntos. ATM interactúa directamente con la subunidad NBS1 y fosforila la variante de histona H2AX en Ser139. [14] Esta fosforilación genera sitios de unión para proteínas adaptadoras con un dominio BRCT . Estas proteínas adaptadoras luego reclutan diferentes factores, incluida la proteína quinasa efectora CHK2 y el supresor tumoral p53 . La respuesta al daño del ADN mediada por ATM consiste en una respuesta rápida y una respuesta retardada. La quinasa efectora CHK2 es fosforilada y, por lo tanto, activada por ATM. La CHK2 activada fosforila la fosfatasa CDC25A , que se degrada a continuación y ya no puede desfosforilar CDK1 - ciclina B , lo que resulta en la detención del ciclo celular. Si el DSB no puede repararse durante esta respuesta rápida, ATM fosforila adicionalmente MDM2 y p53 en Ser15. [9] p53 también es fosforilado por la quinasa efectora CHK2. Estos eventos de fosforilación conducen a la estabilización y activación de p53 y la posterior transcripción de numerosos genes diana de p53, incluido el inhibidor de CDK p21 , que conducen a un arresto del ciclo celular a largo plazo o incluso a la apoptosis. [15]
La proteína quinasa ATM también puede estar involucrada en la homeostasis mitocondrial, como regulador de la autofagia mitocondrial (mitofagia) mediante la cual se eliminan las mitocondrias viejas y disfuncionales. [16] La actividad de ATM también aumenta en la infección viral, donde ATM se activa temprano durante la infección por el virus del dengue como parte de la inducción de la autofagia y la respuesta al estrés del RE. [17]
Regulación
Se requiere un complejo MRN funcional para la activación de ATM después de DSB. El complejo funciona aguas arriba de ATM en células de mamíferos e induce cambios conformacionales que facilitan un aumento en la afinidad de ATM hacia sus sustratos, como CHK2 y p53. [10]
ATM inactivo está presente en las células sin DSB como dímeros o multímeros. Tras el daño del ADN, ATM se autofosforila en el residuo Ser1981. Esta fosforilación provoca la disociación de los dímeros de ATM, a la que sigue la liberación de monómeros ATM activos. [18] Se requiere una autofosforilación adicional (de los residuos Ser367 y Ser1893) para la actividad normal de la quinasa ATM. La activación de ATM por el complejo MRN está precedida por al menos dos pasos, es decir, el reclutamiento de ATM a los extremos de DSB por el mediador de la proteína de punto de control de daño del ADN 1 ( MDC1 ) que se une a MRE11 , y la posterior estimulación de la actividad de la quinasa con el extremo C de NBS1 . Los tres dominios FAT, PRD y FATC están involucrados en la regulación de la actividad del dominio de la quinasa KD. El dominio FAT interactúa con el dominio KD de ATM para estabilizar la región C-terminal de la propia ATM. El dominio FATC es crítico para la actividad de la quinasa y altamente sensible a la mutagénesis. Media la interacción proteína-proteína, por ejemplo con la histona acetiltransferasa TIP60 (proteína de 60 kDa que interactúa con Tat del VIH-1), que acetila ATM en el residuo Lys3016. La acetilación ocurre en la mitad C-terminal del dominio PRD y es necesaria para la activación de la quinasa ATM y para su conversión en monómeros. Si bien la eliminación de todo el dominio PRD elimina la actividad de la quinasa de ATM, pequeñas eliminaciones específicas no muestran ningún efecto. [13]
Mutaciones de la línea germinal y riesgo de cáncer
Las personas que portan una mutación ATM heterocigótica tienen un mayor riesgo de cáncer principalmente de páncreas , cáncer de próstata , cáncer de estómago y carcinoma ductal invasivo de mama. [19] La mutación ATM homocigótica confiere la enfermedad ataxia-telangiectasia (AT), una enfermedad humana rara caracterizada por degeneración cerebelosa, sensibilidad celular extrema a la radiación y predisposición al cáncer. Todos los pacientes con AT contienen mutaciones en el gen ATM. La mayoría de los demás trastornos similares a AT son defectuosos en los genes que codifican el complejo proteico MRN . Una característica de la proteína ATM es su rápido aumento de la actividad de la quinasa inmediatamente después de la formación de la rotura de doble cadena. [20] [8] La manifestación fenotípica de la AT se debe a la amplia gama de sustratos para la quinasa ATM, que involucra la reparación del ADN, la apoptosis , G 1 /S, el punto de control intra-S y los puntos de control G 2 /M, la regulación genética, el inicio de la traducción y el mantenimiento de los telómeros . [21] Por lo tanto, un defecto en la ATM tiene graves consecuencias en la reparación de ciertos tipos de daños al ADN, y el cáncer puede ser resultado de una reparación inadecuada. Los pacientes con AT tienen un mayor riesgo de cáncer de mama que se ha atribuido a la interacción de la ATM y la fosforilación de BRCA1 y sus proteínas asociadas después del daño al ADN. [22]
Mutaciones somáticas en cánceres esporádicos
Las mutaciones en el gen ATM se encuentran en frecuencias relativamente bajas en cánceres esporádicos. Según COSMIC , el Catálogo de mutaciones somáticas en el cáncer , las frecuencias con las que se encuentran mutaciones heterocigotas en ATM en cánceres comunes incluyen 0,7% en 713 cánceres de ovario, 0,9% en cánceres del sistema nervioso central, 1,9% en 1.120 cánceres de mama, 2,1% en 847 cánceres de riñón, 4,6% en cánceres de colon, 7,2% entre 1.040 cánceres de pulmón y 11,1% en 1.790 cánceres de tejido hematopoyético y linfoide. [23] Ciertos tipos de leucemias y linfomas , incluido el linfoma de células del manto , T-ALL , leucemia linfocítica crónica de células B atípicas y T-PLL también están asociados con defectos de ATM. [24] Una búsqueda exhaustiva de la literatura sobre la deficiencia de ATM en el cáncer de páncreas, que incluyó a 5234 pacientes, estimó que la prevalencia total de mutaciones de ATM de línea germinal o somáticas en el cáncer de páncreas fue del 6,4%. [25] Las mutaciones de ATM pueden servir como biomarcadores predictivos de la respuesta a ciertas terapias, ya que los estudios preclínicos han descubierto que la deficiencia de ATM puede sensibilizar algunos tipos de cáncer a la inhibición de ATR . [26] [27] [28] [29]
Deficiencias epigenéticas frecuentes de ATM en cánceres
El ATM es uno de los genes de reparación del ADN que con frecuencia se hipermetila en su región promotora en varios tipos de cáncer (véase la tabla de dichos genes en Epigenética del cáncer ). La metilación del promotor del ATM provoca una expresión reducida de la proteína o del ARNm del ATM.
Se encontró que más del 73% de los tumores cerebrales estaban metilados en el promotor del gen ATM y hubo una fuerte correlación inversa entre la metilación del promotor ATM y su expresión proteica (p < 0,001). [30]
Se observó que el promotor del gen ATM estaba hipermetilado en el 53% de los cánceres de mama pequeños (impalpables) [31] y estaba hipermetilado en el 78% de los cánceres de mama en estadio II o mayor con una correlación altamente significativa (P = 0,0006) entre la abundancia reducida de ARNm de ATM y la metilación aberrante del promotor del gen ATM. [32]
En el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), se encontró que el estado de metilación del promotor ATM de los tumores emparejados y el tejido pulmonar circundante no afectado histológicamente era del 69% y del 59%, respectivamente. Sin embargo, en el CPCNP más avanzado, la frecuencia de metilación del promotor ATM fue menor, del 22%. [33] El hallazgo de metilación del promotor ATM en el tejido pulmonar circundante no afectado histológicamente sugiere que la deficiencia de ATM puede estar presente en forma temprana en un defecto de campo que conduce a la progresión al CPCNP.
En el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, el 42% de los tumores mostraron metilación del promotor ATM. [34]
El daño del ADN parece ser la principal causa subyacente del cáncer, [35] y las deficiencias en la reparación del ADN probablemente subyacen a muchas formas de cáncer. [36] Si la reparación del ADN es deficiente, el daño del ADN tiende a acumularse. Este daño excesivo del ADN puede aumentar los errores mutacionales durante la replicación del ADN debido a la síntesis de translesión propensa a errores . El daño excesivo del ADN también puede aumentar las alteraciones epigenéticas debido a errores durante la reparación del ADN. [37] [38] Estas mutaciones y alteraciones epigenéticas pueden dar lugar al cáncer. La frecuente deficiencia epigenética de ATM en varios cánceres probablemente contribuyó a la progresión de esos cánceres.
Mitosis
Funciones de ATM durante la profase meiótica . [39] El gen ATM de tipo salvaje se expresa a un nivel cuatro veces mayor en los testículos humanos en comparación con las células somáticas (como los fibroblastos de la piel). [40] Tanto en ratones como en humanos, la deficiencia de ATM produce infertilidad femenina y masculina . La expresión deficiente de ATM causa una grave alteración de la meiosis durante la profase I. [ 41] Además, la reparación DSB del ADN mediada por ATM alterada se ha identificado como una causa probable del envejecimiento de los ovocitos de ratones y humanos. [42] La expresión del gen ATM, así como otros genes clave de reparación de DSB, disminuye con la edad en los ovocitos de ratones y humanos y esta disminución es paralela a un aumento de DSB en los folículos primordiales. [42] Estos hallazgos indican que la reparación recombinacional homóloga mediada por ATM es una función crucial de la meiosis.
Inhibidores
Actualmente se conocen varios inhibidores de la quinasa ATM, algunos de los cuales ya están en ensayos clínicos. [43] [44] [45] Uno de los primeros inhibidores de ATM descubiertos es la cafeína con una CI50 de 0,2 mM y solo una baja selectividad dentro de la familia PIKK . [46] [47] La wortmanina es un inhibidor irreversible de ATM sin selectividad sobre otras quinasas PIKK y PI3K relacionadas. [48] El grupo más importante de inhibidores son compuestos basados en el andamiaje 3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona. El primer representante importante es el inhibidor es Dactolisib (NVP-BEZ235), que fue publicado por primera vez por Novartis como un inhibidor selectivo de mTOR/PI3K. [49] Más tarde se demostró que también inhibe otras quinasas PIKK como ATM, DNA-PK y ATR. [50] Diversos esfuerzos de optimización realizados por AstraZeneca (AZD0156, AZD1390 ), Merck (M4076) y Dimitrov et al. han dado lugar a inhibidores de ATM altamente activos con mayor potencia. [51] [52] [53]
Interacciones
Se ha demostrado que la ataxia telangiectasia mutada interactúa con:
^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000149311 – Ensembl , mayo de 2017
^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000034218 – Ensembl , mayo de 2017
^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
^ Lee JH, Paull TT (diciembre de 2021). "Funciones celulares de la proteína quinasa ATM y su relevancia para la enfermedad humana". Nature Reviews. Biología celular molecular . 22 (12): 796–814. doi :10.1038/s41580-021-00394-2. PMID 34429537. S2CID 237294441.
^ Savitsky K, Bar-Shira A, Gilad S, Rotman G, Ziv Y, Vanagaite L, et al. (junio de 1995). "Un único gen de ataxia telangiectasia con un producto similar a la quinasa PI-3". Science . 268 (5218): 1749–1753. Bibcode :1995Sci...268.1749S. doi :10.1126/science.7792600. PMID 7792600.
^ "Gen Entrez: Ataxia telangiectasia ATM mutada (incluye grupos de complementación A, C y D)".
^ ab Banin S, Moyal L, Shieh S, Taya Y, Anderson CW, Chessa L, et al. (septiembre de 1998). "Fosforilación mejorada de p53 por ATM en respuesta al daño del ADN". Science . 281 (5383): 1674–1677. Bibcode :1998Sci...281.1674B. doi :10.1126/science.281.5383.1674. PMID 9733514.
^ ab Canman CE, Lim DS, Cimprich KA, Taya Y, Tamai K, Sakaguchi K, et al. (septiembre de 1998). "Activación de la quinasa ATM por radiación ionizante y fosforilación de p53". Science . 281 (5383): 1677–1679. Bibcode :1998Sci...281.1677C. doi :10.1126/science.281.5383.1677. PMID 9733515.
^ ab Lee JH, Paull TT (diciembre de 2007). "Activación y regulación de la actividad de la quinasa ATM en respuesta a roturas de doble cadena de ADN". Oncogene . 26 (56): 7741–7748. doi : 10.1038/sj.onc.1210872 . PMID 18066086.
^ "Serina-proteína quinasa ATM - Homo sapiens (humano)".
^ Stakyte K, Rotheneder M, Lammens K, Bartho JD, Grädler U, Fuchß T, et al. (octubre de 2021). "Base molecular de la inhibición de la quinasa ATM humana". Naturaleza Biología estructural y molecular . 28 (10): 789–798. doi :10.1038/s41594-021-00654-x. PMID 34556870. S2CID 237615473.
^ abc Lempiäinen H, Halazonetis TD (octubre de 2009). "Temas comunes emergentes en la regulación de PIKK y PI3K". The EMBO Journal . 28 (20): 3067–3073. doi :10.1038/emboj.2009.281. PMC 2752028 . PMID 19779456.
^ Huang X, Halicka HD, Darzynkiewicz Z (noviembre de 2004). "Detección de la fosforilación de la histona H2AX en Ser-139 como indicador de daño del ADN (roturas de doble cadena del ADN)". Protocolos actuales en citometría . Capítulo 7: Unidad 7.27. doi :10.1002/0471142956.cy0727s30. ISBN0-471-14295-6. Número de identificación personal 18770804. Número de identificación personal 32281084.
^ Valentin-Vega YA, Maclean KH, Tait-Mulder J, Milasta S, Steeves M, Dorsey FC, et al. (febrero de 2012). "Disfunción mitocondrial en la ataxia-telangiectasia". Blood . 119 (6): 1490–1500. doi :10.1182/blood-2011-08-373639. PMC 3286212 . PMID 22144182.
^ Datan E, Roy SG, Germain G, Zali N, McLean JE, Golshan G, et al. (marzo de 2016). "La autofagia inducida por el dengue, la replicación del virus y la protección contra la muerte celular requieren la activación de la vía de estrés del RE (PERK)". Muerte celular y enfermedad . 7 (3): e2127. doi :10.1038/cddis.2015.409. PMC 4823927 . PMID 26938301.
^ Bakkenist CJ, Kastan MB (enero de 2003). "El daño del ADN activa la ATM a través de la autofosforilación intermolecular y la disociación del dímero". Nature . 421 (6922): 499–506. Bibcode :2003Natur.421..499B. doi :10.1038/nature01368. PMID 12556884. S2CID 4403303.
^ Hall MJ, Bernhisel R, Hughes E, Larson K, Rosenthal ET, Singh NA, et al. (abril de 2021). "Las variantes patógenas de la línea germinal en el gen de la ataxia telangiectasia mutado (ATM) se asocian con riesgos altos y moderados de padecer múltiples cánceres". Cancer Prevention Research . 14 (4): 433–440. doi : 10.1158/1940-6207.CAPR-20-0448 . PMC 8026745 . PMID 33509806.
^ Canman CE, Lim DS (diciembre de 1998). "El papel de ATM en las respuestas al daño del ADN y el cáncer". Oncogene . 17 (25): 3301–3308. doi : 10.1038/sj.onc.1202577 . PMID 9916992.
^ Kurz EU, Lees-Miller SP (2004). "Activación de ATM y vías de señalización dependientes de ATM inducida por daño del ADN". Reparación del ADN . 3 (8–9): 889–900. doi :10.1016/j.dnarep.2004.03.029. PMID 15279774.
^ ab Chen J (septiembre de 2000). "La proteína relacionada con la ataxia telangiectasia está involucrada en la fosforilación de BRCA1 después de un daño del ácido desoxirribonucleico". Cancer Research . 60 (18): 5037–5039. PMID 11016625.
^ Cremona CA, Behrens A (junio de 2014). "Señalización ATM y cáncer". Oncogene . 33 (26): 3351–3360. doi : 10.1038/onc.2013.275 . PMID 23851492.
^ Friedenson B (agosto de 2007). "La vía BRCA1/2 previene los cánceres hematológicos además de los cánceres de mama y de ovario". BMC Cancer . 7 : 152. doi : 10.1186/1471-2407-7-152 . PMC 1959234 . PMID 17683622.
"La vía BRCA1/2 previene leucemias y linfomas". Dnatube .
^ Armstrong SA, Schultz CW, Azimi-Sadjadi A, Brody JR, Pishvaian MJ (noviembre de 2019). "Disfunción de la ATM en el adenocarcinoma de páncreas e implicaciones terapéuticas asociadas". Terapéutica molecular del cáncer . 18 (11): 1899–1908. doi :10.1158/1535-7163.MCT-19-0208. PMC 6830515. PMID 31676541 .
^ Dunlop CR, Wallez Y, Johnson TI, Bernaldo de Quirós Fernández S, Durant ST, Cadogan EB, et al. (octubre de 2020). "La pérdida completa de la función ATM aumenta la catástrofe de replicación inducida por la inhibición de ATR y la gemcitabina en modelos de cáncer de páncreas". British Journal of Cancer . 123 (9): 1424–1436. doi : 10.1038/s41416-020-1016-2 . PMC 7591912 . PMID 32741974. S2CID 220931196.
^ Kwok M, Davies N, Agathanggelou A, Smith E, Oldreive C, Petermann E, et al. (febrero de 2016). "La inhibición de ATR induce letalidad sintética y supera la quimiorresistencia en células de leucemia linfocítica crónica defectuosas en TP53 o ATM". Blood . 127 (5): 582–595. doi : 10.1182/blood-2015-05-644872 . PMID 26563132.
^ Min A, Im SA, Jang H, Kim S, Lee M, Kim DK, et al. (abril de 2017). "AZD6738, un nuevo inhibidor oral de ATR, induce letalidad sintética con deficiencia de ATM en células de cáncer gástrico". Terapéutica molecular del cáncer . 16 (4): 566–577. doi : 10.1158/1535-7163.MCT-16-0378 . PMID 28138034. S2CID 34149115.
^ Vendetti FP, Lau A, Schamus S, Conrads TP, O'Connor MJ, Bakkenist CJ (diciembre de 2015). "El inhibidor de la cinasa ATR AZD6738, activo por vía oral y biodisponible, potencia los efectos antitumorales del cisplatino para resolver el cáncer de pulmón de células no pequeñas deficiente en ATM in vivo". Oncotarget . 6 (42): 44289–44305. doi :10.18632/oncotarget.6247. PMC 4792557 . PMID 26517239.
^ Mehdipour P, Karami F, Javan F, Mehrazin M (agosto de 2015). "Vinculación de la metilación del promotor ATM con la expresión de proteínas del ciclo celular en pacientes con tumores cerebrales: correlación del triángulo molecular celular en el territorio ATM". Neurobiología molecular . 52 (1): 293–302. doi :10.1007/s12035-014-8864-9. PMID 25159481. S2CID 35412479.
^ Delmonico L, Moreira A, Franco MF, Esteves EB, Scherrer L, Gallo CV, et al. (octubre de 2015). "Metilación del promotor CDKN2A (p14(ARF)/p16(INK4a)) y ATM en pacientes con lesiones mamarias impalpables". Patología humana . 46 (10): 1540–1547. doi :10.1016/j.humpath.2015.06.016. PMID 26255234.
^ Vo QN, Kim WJ, Cvitanovic L, Boudreau DA, Ginzinger DG, Brown KD (diciembre de 2004). "El gen ATM es un objetivo para el silenciamiento epigenético en el cáncer de mama localmente avanzado". Oncogene . 23 (58): 9432–9437. doi : 10.1038/sj.onc.1208092 . PMID 15516988.
^ Safar AM, Spencer H, Su X, Coffey M, Cooney CA, Ratnasinghe LD, et al. (junio de 2005). "Perfiles de metilación del cáncer de pulmón de células no pequeñas archivado: un sistema de pronóstico prometedor". Investigación clínica del cáncer . 11 (12): 4400–4405. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-04-2378 . PMID 15958624.
^ Bolt J, Vo QN, Kim WJ, McWhorter AJ, Thomson J, Hagensee ME, et al. (noviembre de 2005). "La vía ATM/p53 es un objetivo común de inactivación en el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (SCCHN) mediante múltiples mecanismos moleculares". Oral Oncology . 41 (10): 1013–1020. doi :10.1016/j.oraloncology.2005.06.003. PMID 16139561.
^ Kastan MB (abril de 2008). "Respuestas al daño del ADN: mecanismos y funciones en enfermedades humanas: conferencia del premio GHA Clowes Memorial Award 2007". Molecular Cancer Research . 6 (4): 517–524. doi : 10.1158/1541-7786.MCR-08-0020 . PMID 18403632.
^ Harper JW, Elledge SJ (diciembre de 2007). "La respuesta al daño del ADN: diez años después". Molecular Cell . 28 (5): 739–745. doi : 10.1016/j.molcel.2007.11.015 . PMID 18082599.
^ O'Hagan HM, Mohammad HP, Baylin SB (agosto de 2008). "Las roturas de doble cadena pueden iniciar el silenciamiento génico y el inicio de la metilación del ADN dependiente de SIRT1 en una isla CpG del promotor exógeno". PLOS Genetics . 4 (8): e1000155. doi : 10.1371/journal.pgen.1000155 . PMC 2491723 . PMID 18704159.
^ Cuozzo C, Porcellini A, Angrisano T, Morano A, Lee B, Di Pardo A, et al. (julio de 2007). "Daños en el ADN, reparación dirigida por homología y metilación del ADN". PLOS Genetics . 3 (7): e110. doi : 10.1371/journal.pgen.0030110 . PMC 1913100 . PMID 17616978.
^ Hamer G, Kal HB, Westphal CH, Ashley T, de Rooij DG (abril de 2004). "Expresión mutada y activación de la ataxia telangiectasia en el testículo". Biology of Reproduction . 70 (4): 1206–1212. doi : 10.1095/biolreprod.103.024950 . PMID 14681204.
^ Galetzka D, Weis E, Kohlschmidt N, Bitz O, Stein R, Haaf T (abril de 2007). "Expresión de genes de reparación del ADN somático en testículos humanos". Journal of Cellular Biochemistry . 100 (5): 1232–1239. doi :10.1002/jcb.21113. PMID 17177185. S2CID 23743474.
^ Barlow C, Liyanage M, Moens PB, Tarsounas M, Nagashima K, Brown K, et al. (octubre de 1998). "La deficiencia de Atm produce una grave alteración meiótica tan pronto como el leptonema de la profase I". Desarrollo . 125 (20): 4007–4017. doi :10.1242/dev.125.20.4007. PMID 9735362.
^ ab Titus S, Li F, Stobezki R, Akula K, Unsal E, Jeong K, et al. (febrero de 2013). "El deterioro de la reparación de la rotura de doble cadena del ADN relacionada con BRCA1 conduce al envejecimiento ovárico en ratones y humanos". Science Translational Medicine . 5 (172): 172ra21. doi :10.1126/scitranslmed.3004925. PMC 5130338 . PMID 23408054.
^ Número de ensayo clínico NCT02588105 para "Estudio para evaluar la seguridad y eficacia preliminar de AZD0156 en dosis crecientes solo o en combinación con otros tratamientos contra el cáncer en pacientes con cáncer avanzado (AToM)" en ClinicalTrials.gov
^ Número de ensayo clínico NCT03423628 para "Un estudio para evaluar la seguridad y la tolerabilidad de AZD1390 administrado con radioterapia en pacientes con cáncer cerebral" en ClinicalTrials.gov
^ Número de ensayo clínico NCT04882917 para el "Primer estudio en humanos de M4076 en tumores sólidos avanzados (DDRiver Solid Tumors 410)" en ClinicalTrials.gov
^ Blasina A, Price BD, Turenne GA, McGowan CH (octubre de 1999). "La cafeína inhibe el cajero automático del punto de control quinasa". Biología actual . 9 (19): 1135-1138. Código bibliográfico : 1999CBio....9.1135B. doi : 10.1016/s0960-9822(99)80486-2 . PMID 10531013.
^ Sarkaria JN, Busby EC, Tibbetts RS, Roos P, Taya Y, Karnitz LM, et al. (septiembre de 1999). "Inhibición de las actividades de las quinasas ATM y ATR por el agente radiosensibilizante cafeína". Cancer Research . 59 (17): 4375–4382. PMID 10485486.
^ Sarkaria JN, Tibbetts RS, Busby EC, Kennedy AP, Hill DE, Abraham RT (octubre de 1998). "Inhibición de las quinasas relacionadas con la fosfoinosítido 3-quinasa por el agente radiosensibilizante wortmanina". Cancer Research . 58 (19): 4375–4382. PMID 9766667.
^ Maira SM, Stauffer F, Brueggen J, Furet P, Schnell C, Fritsch C, et al. (julio de 2008). "Identificación y caracterización de NVP-BEZ235, un nuevo inhibidor de la fosfatidilinositol 3-quinasa/diana de la rapamicina en mamíferos disponible por vía oral con potente actividad antitumoral in vivo". Molecular Cancer Therapeutics . 7 (7): 1851–1863. doi : 10.1158/1535-7163.MCT-08-0017 . PMID 18606717.
^ Toledo LI, Murga M, Zur R, Soria R, Rodriguez A, Martinez S, et al. (junio de 2011). "Un análisis basado en células identifica inhibidores de ATR con propiedades letales sintéticas para mutaciones asociadas al cáncer". Nature Structural & Molecular Biology . 18 (6): 721–727. doi :10.1038/nsmb.2076. PMC 4869831 . PMID 21552262.
^ Pike KG, Barlaam B, Cadogan E, Campbell A, Chen Y, Colclough N, et al. (mayo de 2018). "La identificación de inhibidores potentes, selectivos y disponibles por vía oral de la quinasa de ataxia telangiectasia mutada (ATM): el descubrimiento de AZD0156 (8-{6-[3-(dimetilamino)propoxi]piridin-3-il}-3-metil-1-(tetrahidro-2 H-piran-4-il)-1,3-dihidro-2 H-imidazo[4,5- c]quinolin-2-ona)". Journal of Medicinal Chemistry . 61 (9): 3823–3841. doi : 10.1021/acs.jmedchem.7b01896 . PMID 29683659.
^ Zimmermann A, Zenke FT, Chiu LY, Dahmen H, Pehl U, Fuchss T, et al. (junio de 2022). "Una nueva clase de inhibidores selectivos de ATM como socios de combinación de terapias contra el cáncer que inducen la rotura de doble cadena del ADN". Terapéutica molecular del cáncer . 21 (6): 859–870. doi :10.1158/1535-7163.MCT-21-0934. PMC 9381122 . PMID 35405736.
^ Dimitrov T, Anli C, Moschopoulou AA, Kronenberger T, Kudolo M, Geibel C, et al. (mayo de 2022). "Desarrollo de nuevos inhibidores de la quinasa ATM basados en urea con potencia celular subnanomolar y alta selectividad kinómica". Revista Europea de Química Medicinal . 235 : 114234. doi :10.1016/j.ejmech.2022.114234. PMID 35325634. S2CID 247356817.
^ ab Chen G, Yuan SS, Liu W, Xu Y, Trujillo K, Song B, et al. (abril de 1999). "El ensamblaje inducido por radiación del complejo de recombinación Rad51 y Rad52 requiere ATM y c-Abl". The Journal of Biological Chemistry . 274 (18): 12748–12752. doi : 10.1074/jbc.274.18.12748 . PMID 10212258.
^ ab Kishi S, Zhou XZ, Ziv Y, Khoo C, Hill DE, Shiloh Y, et al. (agosto de 2001). "La proteína telomérica Pin2/TRF1 como un objetivo ATM importante en respuesta a roturas de ADN de doble cadena". The Journal of Biological Chemistry . 276 (31): 29282–29291. doi : 10.1074/jbc.M011534200 . PMID 11375976.
^ Shafman T, Khanna KK, Kedar P, Spring K, Kozlov S, Yen T, et al. (mayo de 1997). "Interacción entre la proteína ATM y c-Abl en respuesta al daño del ADN". Nature . 387 (6632): 520–523. Bibcode :1997Natur.387R.520S. doi :10.1038/387520a0. PMID 9168117. S2CID 4334242.
^ abcdefg Kim ST, Lim DS, Canman CE, Kastan MB (diciembre de 1999). "Especificidades de sustrato e identificación de posibles sustratos de miembros de la familia de las quinasas ATM". The Journal of Biological Chemistry . 274 (53): 37538–37543. doi : 10.1074/jbc.274.53.37538 . PMID 10608806.
^ abcd Wang Y, Cortez D, Yazdi P, Neff N, Elledge SJ, Qin J (abril de 2000). "BASC, un supercomplejo de proteínas asociadas a BRCA1 implicadas en el reconocimiento y reparación de estructuras de ADN aberrantes". Genes & Development . 14 (8): 927–939. doi :10.1101/gad.14.8.927. PMC 316544 . PMID 10783165.
^ Gatei M, Scott SP, Filippovitch I, Soronika N, Lavin MF, Weber B, et al. (junio de 2000). "Función de ATM en la fosforilación de BRCA1 inducida por daño del ADN". Cancer Research . 60 (12): 3299–3304. PMID 10866324.
^ Cortez D, Wang Y, Qin J, Elledge SJ (noviembre de 1999). "Requisito de fosforilación dependiente de ATM de brca1 en la respuesta al daño del ADN a roturas de doble cadena". Science . 286 (5442): 1162–1166. doi :10.1126/science.286.5442.1162. PMID 10550055.
^ Tibbetts RS, Cortez D, Brumbaugh KM, Scully R, Livingston D, Elledge SJ, et al. (diciembre de 2000). "Interacciones funcionales entre BRCA1 y la quinasa de punto de control ATR durante el estrés genotóxico". Genes & Development . 14 (23): 2989–3002. doi :10.1101/gad.851000. PMC 317107 . PMID 11114888.
^ Gatei M, Zhou BB, Hobson K, Scott S, Young D, Khanna KK (mayo de 2001). "La quinasa de ataxia telangiectasia mutada (ATM) y la quinasa relacionada con ATM y Rad3 median la fosforilación de Brca1 en sitios distintos y superpuestos. Evaluación in vivo utilizando anticuerpos fosfoespecíficos". The Journal of Biological Chemistry . 276 (20): 17276–17280. doi : 10.1074/jbc.M011681200 . PMID 11278964. S2CID 43554268.
^ Beamish H, Kedar P, Kaneko H, Chen P, Fukao T, Peng C, et al. (agosto de 2002). "Enlace funcional entre BLM defectuoso en el síndrome de Bloom y la proteína ATM mutada por ataxia-telangiectasia". The Journal of Biological Chemistry . 277 (34): 30515–30523. doi : 10.1074/jbc.M203801200 . PMID 12034743.
^ Suzuki K, Kodama S, Watanabe M (septiembre de 1999). "Reclutamiento de la proteína ATM al ADN de doble cadena irradiado con radiación ionizante". The Journal of Biological Chemistry . 274 (36): 25571–25575. doi : 10.1074/jbc.274.36.25571 . PMID 10464290.
^ Taniguchi T, Garcia-Higuera I, Xu B, Andreassen PR, Gregory RC, Kim ST, et al. (mayo de 2002). "Convergencia de las vías de señalización de la anemia de Fanconi y la ataxia telangiectasia". Cell . 109 (4): 459–472. doi : 10.1016/s0092-8674(02)00747-x . PMID 12086603. S2CID 16580666.
^ Reuter TY, Medhurst AL, Waisfisz Q, Zhi Y, Herterich S, Hoehn H, et al. (octubre de 2003). "Las pruebas de dos híbridos en levaduras implican la participación de las proteínas de la anemia de Fanconi en la regulación de la transcripción, la señalización celular, el metabolismo oxidativo y el transporte celular". Experimental Cell Research . 289 (2): 211–221. doi :10.1016/s0014-4827(03)00261-1. PMID 14499622.
^ Kang J, Ferguson D, Song H, Bassing C, Eckersdorff M, Alt FW, et al. (enero de 2005). "Interacción funcional de H2AX, NBS1 y p53 en las respuestas al daño del ADN dependiente de ATM y la supresión tumoral". Biología molecular y celular . 25 (2): 661–670. doi :10.1128/MCB.25.2.661-670.2005. PMC 543410 . PMID 15632067.
^ Fabbro M, Savage K, Hobson K, Deans AJ, Powell SN, McArthur GA, et al. (julio de 2004). "Los complejos BRCA1-BARD1 son necesarios para la fosforilación de p53Ser-15 y un arresto G1/S después del daño del ADN inducido por radiación ionizante". The Journal of Biological Chemistry . 279 (30): 31251–31258. doi : 10.1074/jbc.M405372200 . PMID 15159397.
^ Khanna KK, Keating KE, Kozlov S, Scott S, Gatei M, Hobson K, et al. (diciembre de 1998). "ATM se asocia con p53 y lo fosforila: mapeo de la región de interacción". Nature Genetics . 20 (4): 398–400. doi :10.1038/3882. PMID 9843217. S2CID 23994762.
^ Westphal CH, Schmaltz C, Rowan S, Elson A, Fisher DE, Leder P (mayo de 1997). "Las interacciones genéticas entre atm y p53 influyen en la proliferación celular y en los puntos de control del ciclo celular inducidos por la irradiación". Cancer Research . 57 (9): 1664–1667. PMID 9135004.
^ Bao S, Tibbetts RS, Brumbaugh KM, Fang Y, Richardson DA, Ali A, et al. (junio de 2001). "La fosforilación mediada por ATR/ATM de Rad17 humano es necesaria para las respuestas al estrés genotóxico". Nature . 411 (6840): 969–974. Bibcode :2001Natur.411..969B. doi :10.1038/35082110. PMID 11418864. S2CID 4429058.
^ Li S, Ting NS, Zheng L, Chen PL, Ziv Y, Shiloh Y, et al. (julio de 2000). "Enlace funcional de BRCA1 y el producto del gen de la ataxia telangiectasia en la respuesta al daño del ADN". Nature . 406 (6792): 210–215. Bibcode :2000Natur.406..210L. doi :10.1038/35018134. PMID 10910365. S2CID 3266654.
^ Long X, Lin Y, Ortiz-Vega S, Yonezawa K, Avruch J (abril de 2005). "Rheb se une y regula la quinasa mTOR". Current Biology . 15 (8): 702–713. Bibcode :2005CBio...15..702L. doi : 10.1016/j.cub.2005.02.053 . PMID 15854902. S2CID 3078706.
^ Chang L, Zhou B, Hu S, Guo R, Liu X, Jones SN, et al. (noviembre de 2008). "La fosforilación de serina 72 mediada por ATM estabiliza la proteína p53R2 de la subunidad pequeña de la ribonucleótido reductasa contra MDM2 frente al daño del ADN". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 105 (47): 18519–18524. Bibcode :2008PNAS..10518519C. doi : 10.1073/pnas.0803313105 . PMC 2587585 . PMID 19015526.
^ Kim ST, Xu B, Kastan MB (marzo de 2002). "Participación de la proteína cohesina, Smc1, en respuestas dependientes e independientes de Atm al daño del ADN". Genes & Development . 16 (5): 560–570. doi :10.1101/gad.970602. PMC 155347 . PMID 11877376.
^ Fernandez-Capetillo O, Chen HT, Celeste A, Ward I, Romanienko PJ, Morales JC, et al. (diciembre de 2002). "Activación del punto de control G2-M inducida por daño del ADN por la histona H2AX y 53BP1". Nature Cell Biology . 4 (12): 993–997. doi :10.1038/ncb884. PMID 12447390. S2CID 12380387.
^ Ward IM, Minn K, Jorda KG, Chen J (mayo de 2003). "La acumulación de la proteína de punto de control 53BP1 en las roturas del ADN implica su unión a la histona fosforilada H2AX". The Journal of Biological Chemistry . 278 (22): 19579–19582. doi : 10.1074/jbc.C300117200 . PMID 12697768.
^ Oikemus SR, McGinnis N, Queiroz-Machado J, Tukachinsky H, Takada S, Sunkel CE, et al. (agosto de 2004). "La fusión atm/telomérica de Drosophila es necesaria para la localización telomérica de HP1 y el efecto de la posición del telómero". Genes & Development . 18 (15): 1850–1861. doi :10.1101/gad.1202504. PMC 517405 . PMID 15256487.
Lectura adicional
Giaccia AJ, Kastan MB (octubre de 1998). "La complejidad de la modulación de p53: patrones emergentes a partir de señales divergentes". Genes & Development . 12 (19): 2973–2983. doi : 10.1101/gad.12.19.2973 . PMID 9765199.
Akst J (2015). "Se ha descubierto otra enzima reguladora de los telómeros". The Scientist (12 de noviembre).
Kastan MB, Lim DS (diciembre de 2000). "Los numerosos sustratos y funciones de ATM". Nature Reviews. Biología celular molecular . 1 (3): 179–186. doi :10.1038/35043058. PMID 11252893. S2CID 10691352.
Shiloh Y (2002). "ATM: del fenotipo a la genómica funcional y viceversa". El genoma humano . Taller de la Fundación de Investigación Ernst Schering. págs. 51–70. doi :10.1007/978-3-662-04667-8_4 (inactivo 2024-03-11). ISBN978-3-662-04669-2. Número de identificación personal 11859564.{{cite book}}: CS1 maint: DOI inactivo a partir de marzo de 2024 ( enlace )
Redon C, Pilch D, Rogakou E, Sedelnikova O, Newrock K, Bonner W (abril de 2002). "Variantes H2AX y H2AZ de la histona H2A". Current Opinion in Genetics & Development . 12 (2): 162–169. doi :10.1016/S0959-437X(02)00282-4. PMID 11893489.
Tang Y (febrero de 2002). "[ATM y cáncer]". Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi . 10 (1): 77–80. PMID 12513844.
Shiloh Y (marzo de 2003). "ATM y proteínas quinasas relacionadas: salvaguardando la integridad del genoma". Nature Reviews. Cancer . 3 (3): 155–168. doi :10.1038/nrc1011. PMID 12612651. S2CID 22770833.
Gumy-Pause F, Wacker P, Sappino AP (febrero de 2004). "El gen ATM y las neoplasias malignas linfoides". Leucemia . 18 (2): 238–242. doi : 10.1038/sj.leu.2403221 . PMID 14628072.
Kurz EU, Lees-Miller SP (2005). "Activación de ATM y vías de señalización dependientes de ATM inducida por daño del ADN". Reparación del ADN . 3 (8–9): 889–900. doi :10.1016/j.dnarep.2004.03.029. PMID 15279774.
Abraham RT (2005). "La quinasa relacionada con ATM, hSMG-1, une las vías de vigilancia del genoma y del ARN". Reparación del ADN . 3 (8–9): 919–925. doi :10.1016/j.dnarep.2004.04.003. PMID 15279777.
Lavin MF, Scott S, Gueven N, Kozlov S, Peng C, Chen P (2005). "Consecuencias funcionales de las alteraciones de secuencia en el gen ATM". Reparación del ADN . 3 (8–9): 1197–1205. doi :10.1016/j.dnarep.2004.03.011. PMID 15279808.
Meulmeester E, Pereg Y, Shiloh Y, Jochemsen AG (septiembre de 2005). "Las fosforilaciones mediadas por ATM inhiben la estabilización de Mdmx/Mdm2 por HAUSP a favor de la activación de p53". Cell Cycle . 4 (9): 1166–1170. doi : 10.4161/cc.4.9.1981 . PMID 16082221.
Ahmed M, Rahman N (septiembre de 2006). "ATM y susceptibilidad al cáncer de mama". Oncogene . 25 (43): 5906–5911. doi : 10.1038/sj.onc.1209873 . PMID 16998505.