Nibrina
Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens

Red nacional de biocombustibles
Identificadores
AliasNBN , AT-V1, AT-V2, ATV, NBS, NBS1, P95, nibrina
Identificaciones externasOMIM : 602667; MGI : 1351625; HomoloGene : 1858; Tarjetas genéticas : NBN; OMA :NBN - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

4683

27354

Conjunto

ENSG00000104320

ENSMUSG00000028224

Protección unificada

O60934

Q9R207

RefSeq (ARNm)

Número de serie 001024688 Número de
serie 002485

Número nuevo_013752

RefSeq (proteína)

NP_001019859
NP_002476

NP_038780

Ubicación (UCSC)Crónica 8: 89,93 – 90 MbCrónica 4: 15,96 – 15,99 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
Wikidatos
Ver/Editar humanoVer/Editar ratón

La nibrina , también conocida como NBN o NBS1 , es una proteína que en los humanos está codificada por el gen NBN . [5] [6] [7]

Función

La nibrina es una proteína asociada con la reparación de roturas de doble cadena (DSB) que suponen un daño grave al genoma. Es una proteína de 754 aminoácidos identificada como miembro del complejo de reparación de roturas de doble cadena del ADN NBS1/hMre11/RAD50(N/M/R, más comúnmente conocido como MRN ) . [8] Este complejo reconoce el daño del ADN y se reubica rápidamente en los sitios DSB y forma focos nucleares. También tiene un papel en la regulación de la actividad del complejo proteico N/M/R (MRN), que incluye el procesamiento final de roturas de doble cadena del ADN tanto fisiológicas como mutagénicas. [9]

Respuesta celular a los DSB

La respuesta celular es realizada por sensores de daño, efectores de reparación de lesiones y transducción de señales. El papel central lo desempeña la ataxia telangiectasia mutada (ATM) al activar la cascada de señalización DSB, fosforilando sustratos posteriores como la histona H2AX y NBS1. NBS1 se reubica en sitios DSB por interacción de dominios FHA / BRCT con la histona H2AX fosforilada. Una vez que interactúa con el dominio de unión h Mre11 c-terminal de nibrina , hMre11 y h Rad50 se reubican del citoplasma al núcleo y luego a sitios de DSB. Finalmente se reubican a N/M/R donde forman los focos en el sitio del daño. [10]

Roturas de doble cadena (DSB)

Las DSB ocurren durante la recombinación V(D)J durante el desarrollo temprano de las células B y T. Esto es en el punto en el que las células del sistema inmunológico se están desarrollando y las DSB afectan el desarrollo de las células linfoides. Las DSB también ocurren en el cambio de clase de inmunoglobulina en las células B maduras . [9] Sin embargo, con mayor frecuencia, las DSB son causadas por agentes mutagénicos como los productos químicos radiomiméticos y la radiación ionizante (IR).

Mutaciones DSB

Como se mencionó, las DSB causan un daño extremo al ADN. Las mutaciones que causan una reparación defectuosa de las DSB tienden a acumular DSB no reparadas. Una de estas mutaciones está asociada con el síndrome de rotura de Nijmegen (NBS), una enfermedad de hipersensibilidad a la radiación. [11] Es una condición autosómica recesiva hereditaria rara de inestabilidad cromosómica. Se ha relacionado con mutaciones dentro de los exones 6-10 en el gen NBS1 que da como resultado una proteína truncada. [9] Las características del NBS incluyen microcefalia , características craneales, retraso del crecimiento , maduración sexual deteriorada, inmunodeficiencia / infecciones recurrentes y una predisposición al cáncer. Esta predisposición al cáncer puede estar relacionada con las DSB que ocurren en el desarrollo de las células linfoides.

Fertilidad

Dos hermanos adultos , ambos heterocigotos para dos mutaciones sin sentido particulares de NBS1, mostraron sensibilidad celular a la radiación , inestabilidad cromosómica y defectos de fertilidad , pero no los defectos de desarrollo que se encuentran típicamente en otros pacientes con NBS. [12] Estos individuos parecen ser principalmente defectuosos en la recombinación homóloga , un proceso que repara con precisión las roturas de doble cadena, tanto en células somáticas como durante la meiosis .

Se han estudiado los ortólogos de NBS1 en ratones [13] y en la planta Arabidopsis . [14] Los ratones mutantes de NBS1 muestran sensibilidad a la radiación celular y los ratones hembra son estériles debido a un fallo en la ovogénesis. [13] Los estudios de mutantes de NBS1 en Arabidopsis revelaron que NBS1 tiene un papel en la recombinación durante las primeras etapas de la meiosis. [14]

Sobreexpresión de NBS1 en el cáncer

La NBS1 tiene un papel en la reparación de roturas de doble cadena mediante unión de extremos mediada por microhomología (MMEJ). Es una de las 6 enzimas necesarias para esta vía de reparación del ADN propensa a errores. [15] La NBS1 suele estar sobreexpresada en el cáncer de próstata, [16] en el cáncer de hígado, [17] en el carcinoma de células escamosas de esófago, [18] en el carcinoma de pulmón de células no pequeñas, el hepatoma y el cáncer de esófago, [19] en el cáncer de cabeza y cuello, [20] y en el carcinoma de células escamosas de la cavidad oral. [21]

Los cánceres son muy a menudo deficientes en la expresión de uno o más genes de reparación del ADN, pero la sobreexpresión de un gen de reparación del ADN es menos habitual en el cáncer. Por ejemplo, al menos 36 enzimas de reparación del ADN, cuando son defectuosas por mutación en células de la línea germinal, causan un mayor riesgo de cáncer ( síndromes de cáncer hereditario ). [ cita requerida ] (Véase también trastorno de deficiencia de reparación del ADN ). De forma similar, se ha descubierto con frecuencia que al menos 12 genes de reparación del ADN están reprimidos epigenéticamente en uno o más cánceres. [ cita requerida ] (Véase también Reparación del ADN reducida epigenéticamente y cáncer ). Normalmente, la expresión deficiente de una enzima de reparación del ADN da como resultado un aumento de los daños no reparados en el ADN que, a través de errores de replicación ( síntesis de translesión ), conducen a mutaciones y cáncer. Sin embargo, la reparación de MMEJ mediada por NBS1 es muy inexacta, por lo que en este caso, la sobreexpresión, en lugar de la subexpresión, aparentemente conduce al cáncer.

Virus del herpes

El HSV-1 infecta a más del 90% de los adultos mayores de 50 años. Los alfaherpesvirus por sí solos pueden causar síntomas leves en el huésped, pero estos virus pueden estar asociados con una enfermedad grave cuando se transfieren a una nueva especie. Los humanos pueden incluso transmitir y contraer una infección por HSV-1 de otras especies de primates. Sin embargo, debido a las diferencias evolutivas entre las especies de primates, solo algunas especies pueden transmitir HSV-1 en una interacción entre especies. Además, aunque puede ocurrir la transmisión de HSV-1 de humanos a otras especies de primates, no se conocen cadenas de transmisión sostenidas que hayan resultado de la transmisión constante. Un estudio descubrió que Nbs1 es el más divergente en la secuencia de ADN en el complejo MRN entre diferentes especies de primates y que existe un alto grado de especificidad de especie, lo que causa variabilidad en la promoción del ciclo de vida de HSV-1. El mismo estudio descubrió que Nbs1 interactúa con las proteínas ICP0 de HSV-1 en un área de desorden estructural de la nibrina. Esto sugiere que, en general, los virus interactúan comúnmente en dominios intrínsecamente desordenados en las proteínas del huésped. Es posible que existan diferencias en los genomas de los mamíferos que creen entornos únicos para los virus. Las proteínas del hospedador que son específicas de la especie podrían determinar cómo deben adaptarse los virus para poder iniciar una infección en una nueva especie. La evolución de un mayor desorden en la nibrina beneficia al hospedador al disminuir la interacción con ICP0 y el secuestro del virus. Es posible que Nbs1 no sea la única proteína del hospedador que evolucione de esta manera. [22]

Se ha demostrado que la infección por HSV-1 es el resultado de la fosforilación de Nbs1. Se ha demostrado en estudios que la activación del complejo MRN y la cascada bioquímica ATM son consistentes para una infección resultante por HSV-1. Cuando hay una infección por HSV-1, el núcleo se reorganiza provocando la formación de RC (compartimentos de replicación) donde se produce la expresión génica y la replicación del ADN. Las proteínas del huésped utilizadas para la reparación del ADN y la respuesta al daño son necesarias para la producción del virus. Se sabe que ICP8 , que es una proteína de unión monocatenaria viral, interactúa con varias proteínas de reparación del ADN, como Rad50 , Mre11 , BRG1 y DNA-PKcs . Las proteínas virales Ul12 e ICP8 funcionan juntas como una recombinasa , lo que posiblemente demuestre que, mientras trabajan con los factores de recombinación del huésped, trabajan para formar un concatémero estimulando la recombinación homóloga . Estas proteínas pueden mover el complejo MRN hacia el genoma viral para que pueda promover la recombinación homóloga y evitar la recombinación no homóloga , ya que esta última puede tener efectos antivirales. Esto posiblemente muestra que la reacción entre UL12 y MRN regula el complejo de una manera que beneficia al virus del herpes. [23]

Interacciones

Se ha demostrado que la nibrina interactúa con:

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000104320 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000028224 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ "Entrez Gene: Nibrin".
  6. ^ Varon R, Vissinga C, Platzer M, Cerosaletti KM, Chrzanowska KH, Saar K, Beckmann G, Seemanová E, Cooper PR, Nowak NJ, Stumm M, Weemaes CM, Gatti RA, Wilson RK, Digweed M, Rosenthal A, Sperling K, Concannon P, Reis A (mayo de 1998). "Nibrina, una nueva proteína de reparación de roturas de doble cadena de ADN, está mutada en el síndrome de rotura de Nijmegen". Cell . 93 (3): 467–76. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81174-5 . PMID  9590180.
  7. ^ Carney JP, Maser RS, Olivares H, Davis EM, Le Beau M, Yates JR, Hays L, Morgan WF, Petrini JH (mayo de 1998). "El complejo proteico hMre11/hRad50 y el síndrome de rotura de Nijmegen: vínculo entre la reparación de la rotura de doble cadena y la respuesta al daño del ADN celular". Cell . 93 (3): 477–86. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81175-7 . PMID  9590181.
  8. ^ "Atlas de Genética y Citogenética en Oncología y Hematología - NBS1" . Consultado el 12 de febrero de 2008 .
  9. ^ abc "eMedicine - Síndrome de rotura de Nijmegen" . Consultado el 12 de febrero de 2008 .
  10. ^ "Biología molecular". Archivado desde el original el 1 de noviembre de 2006. Consultado el 23 de febrero de 2008 .
  11. ^ Kobayashi J (2004). "Mecanismo molecular del reclutamiento del complejo NBS1/hMRE11/hRAD50 a las roturas de doble cadena del ADN: NBS1 se une a gamma-H2AX a través del dominio FHA/BRCT". J. Radiat. Res . 45 (4): 473–8. Bibcode :2004JRadR..45..473K. doi : 10.1269/jrr.45.473 . PMID  15635255.
  12. ^ Warcoin M, Lespinasse J, Despouy G, Dubois d'Enghien C, Laugé A, Portnoï MF, Christin-Maitre S, Stoppa-Lyonnet D, Stern MH (2009). "Defectos de fertilidad que revelan mutaciones NBN bialélicas sin sentido de la línea germinal". Tararear. Mutación . 30 (3): 424–30. doi : 10.1002/humu.20904 . PMID  19105185. S2CID  23883591.
  13. ^ ab Kang J, Bronson RT, Xu Y (2002). "La interrupción dirigida de NBS1 revela sus funciones en el desarrollo del ratón y la reparación del ADN". EMBO J . 21 (6): 1447–55. doi :10.1093/emboj/21.6.1447. PMC 125926 . PMID  11889050. 
  14. ^ ab Waterworth WM, Altun C, Armstrong SJ, Roberts N, Dean PJ, Young K, Weil CF, Bray CM, West CE (2007). "NBS1 está involucrado en la reparación del ADN y desempeña un papel sinérgico con ATM en la mediación de la recombinación homóloga meiótica en plantas". Plant J . 52 (1): 41–52. doi : 10.1111/j.1365-313X.2007.03220.x . PMID  17672843.
  15. ^ Sharma S, Javadekar SM, Pandey M, Srivastava M, Kumari R, Raghavan SC (2015). "Homología y requisitos enzimáticos de la unión de extremos alternativos dependiente de la microhomología". Cell Death Dis . 6 (3): e1697. doi :10.1038/cddis.2015.58. PMC 4385936 . PMID  25789972. 
  16. ^ Berlin A, Lalonde E, Sykes J, Zafarana G, Chu KC, Ramnarine VR, Ishkanian A, Sendorek DH, Pasic I, Lam WL, Jurisica I, van der Kwast T, Milosevic M, Boutros PC, Bristow RG (2014). "La ganancia de NBN es predictiva de resultados adversos después de la radioterapia guiada por imágenes para el cáncer de próstata localizado". Oncotarget . 5 (22): 11081–90. doi :10.18632/oncotarget.2404. PMC 4294365 . PMID  25415046. 
  17. ^ Wang Y, Li M, Long J, Shi XY, Li Q, Chen J, Tong WM, Jia JD, Huang J (2014). "Importancia clínica de la mayor expresión del gen del síndrome de rotura de Nijmegen (NBS1) en el cáncer de hígado primario humano". Hepatol Int . 8 (2): 250–9. doi :10.1007/s12072-013-9500-x. PMID  26202506. S2CID  12372024.
  18. ^ Kuo KT, Chou TY, Hsu HS, Chen WL, Wang LS (2012). "Importancia pronóstica de la expresión de NBS1 y Snail en el carcinoma de células escamosas esofágico". Ann. Surg. Oncol . 19 (Supl. 3): S549–57. doi :10.1245/s10434-011-2043-2. ​​PMID  21881923. S2CID  20657947.
  19. ^ Chen YC, Su YN, Chou PC, Chiang WC, Chang MC, Wang LS, Teng SC, Wu KJ (2005). "La sobreexpresión de NBS1 contribuye a la transformación a través de la activación de la fosfatidilinositol 3-quinasa/Akt". J. Biol. Chem . 280 (37): 32505–11. doi : 10.1074/jbc.M501449200 . PMID  16036916.
  20. ^ Yang MH, Chiang WC, Chou TY, Chang SY, Chen PM, Teng SC, Wu KJ (2006). "El aumento de la expresión de NBS1 es un marcador de cáncer agresivo de cabeza y cuello y la sobreexpresión de NBS1 contribuye a la transformación". Clin. Cancer Res . 12 (2): 507–15. doi :10.1158/1078-0432.CCR-05-1231. PMID  16428493. S2CID  45292671.
  21. ^ Hsu DS, Chang SY, Liu CJ, Tzeng CH, Wu KJ, Kao JY, Yang MH (2010). "Identificación de la expresión aumentada de NBS1 como marcador pronóstico del carcinoma de células escamosas de la cavidad oral". Cancer Sci . 101 (4): 1029–37. doi : 10.1111/j.1349-7006.2009.01471.x . PMC 11159783 . PMID  20175780. S2CID  25185174. 
  22. ^ Dianne I. Lou, Eui Tae Kim, Nicholas R. Meyerson, Neha J. Pancholi, Kareem N. Mohni, David Enard, Dmitri A. Petrov, Sandra K. Weller, Matthew D. Weitzman, Sara L. Sawyer (agosto de 2016). “Una región intrínsecamente desordenada de la proteína de reparación del ADN Nbs1 es una barrera específica de la especie para el virus del herpes simple 1 en primates”. Cell Host and Microbe. 20 (2): 179-88. https://dx.doi.org/10.1016/j.chom.2016.07.003
  23. ^ Nandakumar Balasubramanian, Ping Bai, Gregory Buchek, George Korza y ​​Sandra K. Weller (diciembre de 2010). “Interacción física entre la exonucleasa del virus del herpes simple tipo 1, UL12, y el complejo MRN de detección de roturas de doble cadena de ADN”. J. Virol. 84 (24): 12504-12514. https://dx.doi.org/10.1128/JVI.01506-10
  24. ^ abcd Wang Y, Cortez D, Yazdi P, Neff N, Elledge SJ, Qin J (abril de 2000). "BASC, un supercomplejo de proteínas asociadas a BRCA1 implicadas en el reconocimiento y reparación de estructuras de ADN aberrantes". Genes Dev . 14 (8): 927–39. doi :10.1101/gad.14.8.927. PMC 316544 . PMID  10783165. 
  25. ^ Kim ST, Lim DS, Canman CE, Kastan MB (diciembre de 1999). "Especificidades de sustrato e identificación de posibles sustratos de miembros de la familia de las quinasas ATM". J. Biol. Chem . 274 (53): 37538–43. doi : 10.1074/jbc.274.53.37538 . PMID  10608806.
  26. ^ Chiba N, Parvin JD (octubre de 2001). "Redistribución de BRCA1 entre cuatro complejos proteicos diferentes tras el bloqueo de la replicación". J. Biol. Chem . 276 (42): 38549–54. doi : 10.1074/jbc.M105227200 . PMID  11504724.
  27. ^ Zhong Q, Chen CF, Li S, Chen Y, Wang CC, Xiao J, Chen PL, Sharp ZD, Lee WH (julio de 1999). "Asociación de BRCA1 con el complejo hRad50-hMre11-p95 y la respuesta al daño del ADN". Science . 285 (5428): 747–50. doi :10.1126/science.285.5428.747. PMID  10426999.
  28. ^ Kobayashi J, Tauchi H, Sakamoto S, Nakamura A, Morishima K, Matsuura S, Kobayashi T, Tamai K, Tanimoto K, Komatsu K (octubre de 2002). "NBS1 se localiza en focos gamma-H2AX a través de la interacción con el dominio FHA/BRCT". Curr. Biol . 12 (21): 1846–51. Bibcode :2002CBio...12.1846K. doi : 10.1016/s0960-9822(02)01259-9 . PMID  12419185.
  29. ^ ab Cerosaletti KM, Concannon P (junio de 2003). "El dominio asociado a la cabeza de horquilla de nibrina y el dominio C-terminal del cáncer de mama son necesarios para la formación y fosforilación del foco nuclear". J. Biol. Chem . 278 (24): 21944–51. doi : 10.1074/jbc.M211689200 . PMID  12679336.
  30. ^ ab Trujillo KM, Yuan SS, Lee EY , Sung P (agosto de 1998). "Actividades de nucleasas en un complejo de factores de recombinación y reparación del ADN humanos Rad50, Mre11 y p95". J. Biol. Chem . 273 (34): 21447–50. doi : 10.1074/jbc.273.34.21447 . PMID  9705271.
  31. ^ Matsuzaki K, Shinohara A, Shinohara M (mayo de 2008). "El dominio asociado a Forkhead de la levadura Xrs2, un homólogo de la Nbs1 humana, promueve la unión de extremos no homólogos a través de la interacción con una proteína asociada a la ligasa IV, Lif1". Genética . 179 (1): 213–25. doi :10.1534/genetics.107.079236. PMC 2390601 . PMID  18458108. 
  32. ^ ab Desai-Mehta A, Cerosaletti KM, Concannon P (marzo de 2001). "Dominios funcionales distintos de la nibrina median la unión de Mre11, la formación de focos y la localización nuclear". Mol. Cell. Biol . 21 (6): 2184–91. doi :10.1128/MCB.21.6.2184-2191.2001. PMC 86852. PMID 11238951  . 
  33. ^ Zhu XD, Küster B, Mann M, Petrini JH, de Lange T (julio de 2000). "Asociación regulada por el ciclo celular de RAD50/MRE11/NBS1 con TRF2 y telómeros humanos". Nat. Genet . 25 (3): 347–52. doi :10.1038/77139. PMID  10888888. S2CID  6689794.

Lectura adicional

  • Kobayashi J, Antoccia A, Tauchi H, Matsuura S, Komatsu K (2005). "NBS1 y su papel funcional en la respuesta al daño del ADN". DNA Repair (Amst.) . 3 (8–9): 855–61. doi :10.1016/j.dnarep.2004.03.023. PMID  15279770.
  • Digweed M, Sperling K (2005). "Síndrome de rotura de Nijmegen: manifestación clínica de respuesta defectuosa a roturas de doble cadena de ADN". Reparación de ADN (Amst.) . 3 (8–9): 1207–17. doi :10.1016/j.dnarep.2004.03.004. PMID  15279809.
  • Matsuura S, Kobayashi J, Tauchi H, Komatsu K (2004). "Síndrome de rotura de Nijmegen y reparación de rotura de doble cadena de ADN por el complejo NBS1". Adv. Biophys . 38 : 65–80. doi :10.1016/S0065-227X(04)80076-5. PMID  15493328.
  • Zhang Y, Zhou J, Lim CU (2006). "El papel de NBS1 en la reparación de roturas de doble cadena de ADN, la estabilidad de los telómeros y el control de los puntos de control del ciclo celular". Cell Res . 16 (1): 45–54. doi : 10.1038/sj.cr.7310007 . PMID  16467875.
  • Entrada de GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre el síndrome de rotura de Nijmegen
  • nibrina+proteína,+humana en los encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
Obtenido de "https://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Nibrina&oldid=1240744143"