Coactivador Pparg 1 alfa
Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens
PPARGC1A
Estructuras disponibles
APBúsqueda de ortólogos: PDBe RCSB
Identificadores
AliasPPARGC1A , LEM6, PGC-1(alfa), PGC-1v, PGC1, PGC1A, PPARGC1, PGC-1alfa, coactivador PPARG 1 alfa, PGC-1α
Identificaciones externasOMIM : 604517; MGI : 1342774; HomoloGene : 7485; Tarjetas genéticas : PPARGC1A; OMA :PPARGC1A - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

10891

19017

Conjunto

ENSG00000109819

ENSMUSG00000029167

Protección unificada

Q9UBK2

O70343

RefSeq (ARNm)

NM_013261
NM_001330751
NM_001330752
NM_001330753

Número nuevo_008904

RefSeq (proteína)
Ubicación (UCSC)n / ACrónica 5: 51.61 – 51.73 Mb
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El coactivador 1-alfa del receptor activado por el proliferador de peroxisomas ( PGC-1α ) es una proteína que en los humanos está codificada por el gen PPARGC1A . [4] PPARGC1A también se conoce como región acelerada humana 20 ( HAR20 ). Por lo tanto, puede haber desempeñado un papel clave en la diferenciación entre los humanos y los simios. [5]

PGC-1α es el regulador maestro de la biogénesis mitocondrial . [6] [7] [8] PGC-1α también es el regulador principal de la gluconeogénesis hepática , induciendo una mayor expresión genética para la gluconeogénesis. [9]

Función

PGC-1α es un gen que contiene dos promotores y tiene 4 empalmes alternativos. PGC-1α es un coactivador transcripcional que regula los genes involucrados en el metabolismo energético . Es el regulador maestro de la biogénesis mitocondrial . [6] [7] [8] Esta proteína interactúa con el receptor nuclear PPAR-γ , que permite la interacción de esta proteína con múltiples factores de transcripción . Esta proteína puede interactuar con, y regular la actividad de, la proteína de unión al elemento de respuesta al AMPc ( CREB ) y los factores respiratorios nucleares (NRF) [ cita requerida ] . PGC-1α proporciona un vínculo directo entre los estímulos fisiológicos externos y la regulación de la biogénesis mitocondrial , y es un factor importante que causa tipos de fibras musculares de contracción lenta en lugar de contracción rápida . [10]

Se ha demostrado que el ejercicio de resistencia activa el gen PGC-1α en el músculo esquelético humano. [11] El PGC-1α inducido por el ejercicio en el músculo esquelético aumenta la autofagia [12] [13] y la respuesta de la proteína desplegada . [14]

La proteína PGC-1α también puede estar involucrada en el control de la presión arterial , la regulación de la homeostasis del colesterol celular y el desarrollo de la obesidad . [15]

Regulación

Se cree que PGC-1α es un integrador maestro de señales externas. Se sabe que se activa por una serie de factores, entre ellos:

  1. Especies reactivas de oxígeno y especies reactivas de nitrógeno , ambas formadas endógenamente en la célula como subproductos del metabolismo, pero que se regulan positivamente durante períodos de estrés celular.
  2. El ayuno también puede aumentar la expresión de genes gluconeogénicos, incluido el PGC-1α hepático. [16] [17]
  3. Está fuertemente inducida por la exposición al frío, vinculando este estímulo ambiental a la termogénesis adaptativa . [18]
  4. Es inducida por el ejercicio de resistencia [11] y recientes investigaciones han demostrado que PGC-1α determina el metabolismo del lactato , previniendo así niveles elevados de lactato en atletas de resistencia y haciendo que el lactato como fuente de energía sea más eficiente. [19]
  5. Proteínas de unión al elemento de respuesta al AMPc ( CREB ), activadas por un aumento de AMPc tras señales celulares externas.
  6. Se cree que la proteína quinasa B ( Akt ) regula negativamente la PGC-1α, pero regula positivamente sus efectores posteriores, NRF1 y NRF2 . La propia Akt es activada por PIP 3 , a menudo regulada positivamente por PI3K después de las señales de la proteína G. También se sabe que la familia Akt activa señales pro-supervivencia, así como la activación metabólica.
  7. SIRT1 se une y activa PGC-1α a través de la desacetilación, induciendo la gluconeogénesis sin afectar la biogénesis mitocondrial. [20]

Se ha demostrado que PGC-1α ejerce circuitos de retroalimentación positiva en algunos de sus reguladores ascendentes:

  1. PGC-1α aumenta los niveles de Akt (PKB) y Phospho-Akt (Ser 473 y Thr 308) en el músculo. [21]
  2. La PGC-1α conduce a la activación de la calcineurina . [22]

Akt y calcineurina son activadores de NF-kappa-B (p65). [23] [24] A través de su activación, PGC-1α parece activar NF-kappa-B. Recientemente se ha demostrado un aumento de la actividad de NF-kappa-B en el músculo tras la inducción de PGC-1α. [25] El hallazgo parece ser controvertido. Otros grupos encontraron que los PGC-1 inhiben la actividad de NF-kappa-B. [26] El efecto se demostró para PGC-1 alfa y beta.

También se ha demostrado que PGC-1α impulsa la biosíntesis de NAD y desempeña un papel importante en la protección renal en la lesión renal aguda . [27]

Importancia clínica

Se ha implicado a PPARGC1A como una posible terapia para la enfermedad de Parkinson, confiriendo efectos protectores sobre el metabolismo mitocondrial. [28]

Además, recientemente se han identificado isoformas específicas del cerebro de PGC-1alfa que probablemente desempeñen un papel en otros trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Huntington y la esclerosis lateral amiotrófica . [29] [30]

La terapia de masaje parece aumentar la cantidad de PGC-1α, lo que conduce a la producción de nuevas mitocondrias. [31] [32] [33]

Además, se ha implicado a PGC-1α y beta en la polarización de los macrófagos M2 antiinflamatorios mediante la interacción con PPAR-γ [34] con la activación ascendente de STAT6 . [35] Un estudio independiente confirmó el efecto de PGC-1 en la polarización de los macrófagos hacia M2 a través de STAT6/PPAR gamma y además demostró que PGC-1 inhibe la producción de citocinas proinflamatorias . [36]

Recientemente se ha propuesto que el PGC-1α es responsable de la secreción de ácido β-aminoisobutírico por los músculos en ejercicio. [37] El efecto del ácido β-aminoisobutírico en la grasa blanca incluye la activación de genes termogénicos que provocan el oscurecimiento del tejido adiposo blanco y el consiguiente aumento del metabolismo de fondo. Por lo tanto, el ácido β-aminoisobutírico podría actuar como una molécula mensajera del PGC-1α y explicar los efectos del aumento del PGC-1α en otros tejidos como la grasa blanca.

PGC-1α aumenta la expresión de BNP mediante la coactivación de ERRα y/o AP1. Posteriormente, BNP induce un cóctel de quimiocinas en las fibras musculares y activa los macrófagos de manera paracrina local, lo que puede contribuir a mejorar el potencial de reparación y regeneración de los músculos entrenados.

La mayoría de los estudios que informan sobre los efectos de PGC-1α en las funciones fisiológicas han utilizado modelos de ratón en los que el gen PGC-1α está inactivado o sobreexpresado desde la concepción. Sin embargo, algunos de los efectos propuestos de PGC-1α han sido cuestionados por estudios que utilizan tecnología de inactivación inducible para eliminar el gen PGC-1α solo en ratones adultos. Por ejemplo, dos estudios independientes han demostrado que la expresión adulta de PGC-1α no es necesaria para mejorar la función mitocondrial después del entrenamiento físico. [38] [39] Esto sugiere que es probable que algunos de los efectos informados de PGC-1α ocurran solo en la etapa de desarrollo.

En el trastorno metabólico de la aciduria combinada malónica y metilmalónica (CMAMMA) debido a la deficiencia de ACSF3 , hay un aumento masivo de la expresión de PGC-1α, lo que es consistente con una oxidación beta regulada positivamente . [40]

Interacciones

Se ha demostrado que PPARGC1A interactúa con:

ERRα y PGC-1α son coactivadores tanto de la glucoquinasa (GK) como de SIRT3 , y se unen a un elemento ERRE en los promotores de GK y SIRT3. [ cita requerida ]

Véase también

Referencias

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Lectura adicional

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Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .

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