Sirtuina 3
Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens
SIRT3
Estructuras disponibles
APBúsqueda de ortólogos: PDBe RCSB
Identificadores
AliasSIRT3 , SIR2L3, sirtuina 3
Identificaciones externasOMIM : 604481; MGI : 1927665; HomoloGene : 81827; Tarjetas genéticas : SIRT3; OMA :SIRT3 - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

23410

64384

Conjunto

ENSG00000142082

ENSMUSG00000025486

Protección unificada

Q9NTG7

Q8R104

RefSeq (ARNm)

Número de serie 001017524 Número de
serie 012239

NM_001127351
NM_001177804
NM_022433

RefSeq (proteína)

NP_001120823
NP_001171275
NP_071878

Ubicación (UCSC)Cro. 11: 0,22 – 0,24 MbCrónica 7: 140.44 – 140.46 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
Wikidatos
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La sirtuina-3 desacetilasa dependiente de NAD, mitocondrial también conocida como SIRT3 es una proteína que en los humanos está codificada por el gen SIRT3 [sirtuina (homólogo de regulación de información de tipo de apareamiento silencioso 2) 3 (S. cerevisiae)]. [5] [6] SIRT3 es miembro de la familia de proteínas sirtuinas de mamíferos, que son homólogas de la proteína Sir2 de levadura. SIRT3 exhibe actividad de desacetilasa dependiente de NAD+ .

Los miembros de la familia de las sirtuinas se caracterizan por un dominio central de sirtuina y se agrupan en cuatro clases, y la proteína codificada por este gen se incluye en la clase I de la familia de las sirtuinas. [5] Las sirtuinas humanas tienen una variedad de funciones moleculares y han surgido como proteínas importantes en el envejecimiento, la resistencia al estrés y la regulación metabólica. Se sabe que las proteínas sirtuinas de levadura regulan el silenciamiento de genes epigenéticos y suprimen la recombinación de ADNr . [7] Además de la desacetilación de proteínas, los estudios han demostrado que las sirtuinas humanas también pueden funcionar como proteínas reguladoras intracelulares con actividad mono ADP ribosiltransferasa .

Estructura

SIRT3 es una proteína soluble ubicada en la matriz mitocondrial , y contiene un péptido de procesamiento mitocondrial en el extremo N. Se han resuelto un conjunto de estructuras cristalinas de SIRT3 humana, incluyendo una apoestructura sin sustrato , una estructura con un péptido que contiene acetil lisina de su sustrato natural acetil-CoA sintetasa 2 , una estructura intermedia de reacción atrapada por un péptido tioacetilado, y una estructura con el enlace peptídico destioacetilado. [8] Estas estructuras muestran los cambios conformacionales inducidos por los dos sustratos requeridos para la reacción, el péptido sustrato acetilado y NAD + . Además, un estudio de unión por calorimetría de titulación isotérmica sugiere que el péptido acetilado es el primer sustrato en unirse a SIRT3, antes que NAD + .

Función

Mitocondrial

Tres sirtuinas, SIRT3, SIRT4 y SIRT5 , se encuentran en las mitocondrias y se las ha implicado en la regulación de los procesos metabólicos. La SIRT3 endógena es una proteína soluble ubicada en la matriz mitocondrial. [9] La sobreexpresión de SIRT3 en células cultivadas aumenta la respiración y disminuye la producción de especies reactivas de oxígeno. El ayuno aumenta la expresión de SIRT3 en el tejido adiposo blanco y marrón (WAT y BAT, respectivamente) y la sobreexpresión de SIRT3 en los adipocitos marrones HIB1B aumenta la expresión de PGC-1α y UCP1 , lo que sugiere un papel para SIRT3 en la termogénesis adaptativa BAT. BAT es diferente del WAT porque alberga un gran número de mitocondrias y es importante para la termogénesis en roedores. La termogénesis en BAT está mediada por la proteína desacopladora 1 (UCP1), que induce la fuga de protones y, por lo tanto, genera calor en lugar de ATP. Se carece de conocimientos mecanicistas sobre cómo SIRT3 afecta la termogénesis en BAT y no se sabe si SIRT3 afecta directamente la actividad de UCP1.

Además de controlar el metabolismo a nivel transcripcional, las sirtuinas también controlan directamente la actividad de las enzimas metabólicas. En Salmonella enterica , la sirtuina bacteriana CobB regula la actividad de la enzima acetil-coenzima A ( acetil-CoA ) sintetasa . Como se mencionó anteriormente, existen ortólogos de la acetil-CoA sintetasa en el citoplasma (AceCS1) y en las mitocondrias (AceCS2) en mamíferos. La presencia de la sirtuina desacetilasa SIRT3 en la matriz mitocondrial sugiere la existencia de proteínas mitocondriales acetiladas con lisina. De hecho, SIRT3 desacetila y activa la acetil-coA sintetasa mitocondrial de mamíferos (AceCS2). Además, SIRT3 y AceCS2 se encuentran formando complejos entre sí, lo que sugiere un papel crítico para el control de la actividad de AceCS2 por SIRT3.

La activación de la enzima NMNAT2 , que cataliza un paso esencial en la vía biosintética del dinucleótido de nicotinamida y adenina (NAD+) por SIRT3, puede ser un medio para inhibir la degeneración y disfunción axonal. [10]

Nuclear

Además de su función mitocondrial, algunos investigadores han propuesto que existe una reserva muy pequeña de SIRT3 nuclear activo. Se informa que esta reserva consiste en la forma larga de SIRT3 y se ha sugerido que tiene actividad de histona desacetilasa . [11] La observación de que SIRT3 tiene actividad nuclear surgió de un informe que indicaba que SIRT3 protegía a los cardiomiocitos de la muerte celular mediada por estrés y que este efecto se debía a la desacetilación de un factor nuclear, Ku-70 . [12]

Importancia clínica

Envejecimiento

Existe una fuerte asociación entre los alelos SIRT3 y la longevidad en los machos. [13]

La activación de SIRT3 inhibe la apoptosis que conduce a la degeneración macular relacionada con la edad . [10] SIRT3 induce mitofagia , inhibiendo la muerte celular, y por lo tanto podría usarse para tratar enfermedades neurodegenerativas . [10]

Carcinogénesis

Existe una importante cantidad de literatura publicada que sugiere un fuerte vínculo mecanicista entre la función mitocondrial , el envejecimiento y la carcinogénesis. [13] SIRT3 inhibe los cánceres que dependen de la glucólisis , pero promueve los cánceres que dependen de la fosforilación oxidativa . [10]

Sirt3 funciona como una proteína supresora de tumores mitocondriales . Aunque algunas evidencias atribuyen la actividad de SIRT3 a la evitación del arresto del crecimiento en células de carcinoma de vejiga a través de la regulación de p53 en las mitocondrias. [14] La función mitocondrial dañada y aberrante, similar a las mutaciones genéticas, puede ser un evento temprano que finalmente conduce al desarrollo de cánceres. Los ratones genéticamente alterados para eliminar Sirt3 desarrollan tumores mamarios positivos para el receptor de estrógeno y progesterona (ER/PR). En muestras de tumores de mujeres con cáncer de mama, la expresión de SIRT3 disminuyó, en comparación con los tejidos mamarios normales. Por lo tanto, el modelo de eliminación de Sirt3 se puede utilizar para investigar el desarrollo de tumores mamarios positivos para ER/PR. [15]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000142082 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000025486 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ ab "Gen Entrez: sirtuina SIRT3 (homólogo de regulación de información de tipo de apareamiento silencioso 2) 3 (S. cerevisiae)".
  6. ^ Schwer B, North BJ, Frye RA, Ott M, Verdin E (agosto de 2002). "El homólogo del regulador de información silenciosa (Sir)2 humano hSIRT3 es una desacetilasa dependiente de nicotinamida adenina dinucleótido mitocondrial". Journal of Cell Biology . 158 (4): 647–57. doi :10.1083/jcb.200205057. PMC 2174009 . PMID  12186850. 
  7. ^ Gartenberg MR, Smith JS (agosto de 2016). "Los detalles de la cromatina transcripcionalmente silenciosa en Saccharomyces cerevisiae". Genética . 203 (4): 1563–1599. doi :10.1534/genetics.112.145243. PMC 4981263 . PMID  27516616. 
  8. ^ PDB : 3GLR ​, 3GLS ​, 3GLT ​, 3GLU ​; Jin L, Wei W, Jiang Y, Peng H, Cai J, Mao C, Dai H, Choy W, Bemis JE, Jirousek MR, Milne JC, Westphal CH, Perni RB (septiembre de 2009). "Estructuras cristalinas de SIRT3 humana que muestran cambios conformacionales inducidos por sustrato". J. Biol. Chem . 284 (36): 24394–405. doi : 10.1074/jbc.M109.014928 . PMC 2782032 . PMID  19535340. 
  9. ^ Onyango P, Celic I, McCaffery JM, Boeke JD, Feinberg AP (octubre de 2002). "SIRT3, un homólogo humano de SIR2, es una desacetilasa dependiente de NAD localizada en las mitocondrias". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 99 (21): 13653–58. Bibcode :2002PNAS...9913653O. doi : 10.1073/pnas.222538099 . PMC 129731 . PMID  12374852. 
  10. ^ abcd Zhang J, Xiang H, Rong-Rong He R, Liu B (2020). "Sirtuina mitocondrial 3: nueva función biológica emergente y objetivo terapéutico". Theranostics . 10 (18): 8315–8342. doi :10.7150/thno.45922. PMC 7381741 . PMID  32724473. 
  11. ^ Scher MB, Vaquero A, Reinberg D (abril de 2007). "SirT3 es una histona desacetilasa dependiente de NAD+ nuclear que se transloca a las mitocondrias en caso de estrés celular". Genes Dev . 21 (8): 920–28. doi :10.1101/gad.1527307. PMC 1847710 . PMID  17437997. 
  12. ^ Sundaresan NR, Samant SA, Pillai VB, Rajamohan SB, Gupta MP (agosto de 2008). "SIRT3 es una desacetilasa sensible al estrés en cardiomiocitos que protege a las células de la muerte celular mediada por estrés mediante la desacetilación de Ku-70". Mol. Cell. Biol . 28 (20): 6384–401. doi :10.1128/MCB.00426-08. PMC 2577434. PMID  18710944 . 
  13. ^ ab Bellizzi D, Rose G, Cavalcante P, Covello G, Dato S, De Rango F, Greco V, Maggiolini M, Feraco E, Mari V, Franceschi C, Passarino G, De Benedictis G (febrero de 2005). "Un nuevo potenciador VNTR dentro del gen SIRT3, un homólogo humano de SIR2, se asocia con la supervivencia en edades más avanzadas". Genómica . 85 (2): 258–63. doi :10.1016/j.ygeno.2004.11.003. PMID  15676284.
  14. ^ Li S, Banck M, Mujtaba S, Zhou MM, Sugrue MM, Walsh MJ (2010). "El arresto del crecimiento inducido por p53 está regulado por la SirT3 desacetilasa mitocondrial". PLOS ONE . ​​5 (5): e10486. Bibcode :2010PLoSO...510486L. doi : 10.1371/journal.pone.0010486 . PMC 2864751 . PMID  20463968. 
  15. ^ Kim HS, Patel K, Muldoon-Jacobs K, Bisht KS, Aykin-Burns N, Pennington JD, van der Meer R, Nguyen P, Savage J, Owens KM, Vassilopoulos A, Ozden O, Park SH, Singh KK, Abdulkadir SA, Spitz DR, Deng CX, Gius D (enero de 2010). "SIRT3 es un supresor tumoral localizado en las mitocondrias necesario para el mantenimiento de la integridad mitocondrial y el metabolismo durante el estrés". Cancer Cell . 17 (1): 41–52. doi :10.1016/j.ccr.2009.11.023. PMC 3711519 . PMID  20129246. 

Lectura adicional

  • Bellizzi D, Dato S, Cavalcante P, Covello G, Di Cianni F, Passarino G, Rose G, De Benedictis G (2007). "Caracterización de un promotor bidireccional compartido entre dos genes humanos relacionados con el envejecimiento: SIRT3 y PSMD13". Genomics . 89 (1): 143–50. doi :10.1016/j.ygeno.2006.09.004. PMID  17059877.
  • Rual JF, Venkatesan K, Hao T, Hirozane-Kishikawa T, Dricot A, Li N, Berriz GF, Gibbons FD, Dreze M, Ayivi-Guedehoussou N, Klitgord N, Simon C, Boxem M, Milstein S, Rosenberg J, Goldberg DS, Zhang LV, Wong SL, Franklin G, Li S, Albala JS, Lim J, Fraughton C, Llamosas E, Cevik S, Bex C, Lamesch P, Sikorski RS, Vandenhaute J, Zoghbi HY, Smolyar A, Bosak S, Sequerra R, Doucette-Stamm L, Cusick ME, Hill DE, Roth FP, Vidal M (2005). "Hacia un mapa a escala de proteoma de la red de interacción proteína-proteína humana". Naturaleza . 437 (7062): 1173–78. Código Bibliográfico : 2005Natur.437.1173R. doi :10.1038/nature04209. PMID  16189514. S2CID  4427026.
  • Yang YH, Chen YH, Zhang CY, Nimmakayalu MA, Ward DC, Weissman S (2001). "Clonación y caracterización de dos genes de ratón con homología con el gen Sir2 de levadura". Genomics . 69 (3): 355–69. doi :10.1006/geno.2000.6360. PMID  11056054.
  • Frye RA (2000). "Clasificación filogenética de proteínas similares a Sir2 procariotas y eucariotas". Biochem. Biophys. Res. Commun . 273 (2): 793–98. doi :10.1006/bbrc.2000.3000. PMID  10873683.
  • Frye RA (1999). "Caracterización de cinco ADNc humanos con homología con el gen SIR2 de levadura: las proteínas similares a Sir2 (sirtuinas) metabolizan NAD y pueden tener actividad proteica ADP-ribosiltransferasa". Biochem. Biophys. Res. Commun . 260 (1): 273–79. doi :10.1006/bbrc.1999.0897. PMID  10381378.
  • Bonaldo MF, Lennon G, Soares MB (1997). "Normalización y sustracción: dos enfoques para facilitar el descubrimiento de genes". Genome Res . 6 (9): 791–806. doi : 10.1101/gr.6.9.791 . PMID  8889548.
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