Receptor alfa relacionado con el estrógeno
Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens

ESRRA
Estructuras disponibles
APBúsqueda de ortólogos: PDBe RCSB
Identificadores
AliasESRRA , ERR1, ERRa, ERRalpha, ESRL1, NR3B1, receptor alfa relacionado con estrógenos
Identificaciones externasOMIM : 601998; MGI : 1346831; HomoloGene : 136738; Tarjetas genéticas : ESRRA; OMA :ESRRA - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

2101

26379

Conjunto

ENSG00000173153

ENSMUSG00000024955

Protección unificada

P11474

O08580

RefSeq (ARNm)

NM_001282450
NM_001282451
NM_004451

Número de modelo NM_007953

RefSeq (proteína)

NP_001269379
NP_001269380
NP_004442

NP_031979

Ubicación (UCSC)Crónicas 11:64.31 – 64.32 MbCrónica 19: 6.89 – 6.9 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
Wikidatos
Ver/Editar humanoVer/Editar ratón

El receptor alfa relacionado con estrógenos ( ERRα ), también conocido como NR3B1 (subfamilia 3 de receptores nucleares, grupo B, miembro 1), es un receptor nuclear que en los humanos está codificado por el gen ESRRA (Estrogen Related Receptor Alpha) . [5] [6] El ERRα se clonó originalmente por homología de secuencia de ADN con el receptor alfa de estrógenos (ERα, NR3A1 ), [6] pero experimentos posteriores de unión de ligando y transfección de genes reporteros demostraron que los estrógenos no regulaban el ERRα. [7] Actualmente, el ERRα se considera un receptor nuclear huérfano. [6] [7]

Distribución de tejidos

La ERRα tiene una amplia distribución tisular, pero se expresa más en los tejidos que utilizan preferentemente ácidos grasos como fuentes de energía, como el riñón , el corazón , el tejido adiposo pardo , el cerebelo , el intestino y el músculo esquelético . [8] Recientemente, se ha detectado ERRα en tejidos normales de la corteza suprarrenal , en los que su expresión posiblemente esté relacionada con el desarrollo suprarrenal, con un posible papel en la función suprarrenal fetal, en la producción de DHEAS en la adrenarquia y también en la producción de esteroides en la vida post-adrenárquica/adulta. [9]

Función

La proteína codificada por este gen es un receptor nuclear que está estrechamente relacionado con el receptor de estrógeno . Los resultados de estudios in vitro e in vivo sugieren que ERRα es necesario para la activación de genes mitocondriales, así como para el aumento de la biogénesis mitocondrial. [10] [11] Esta proteína actúa como un regulador de transcripción específico del sitio (consenso TNAAGGTCA) y también se ha demostrado que interactúa con el estrógeno y el factor de transcripción TFIIB por contacto proteína-proteína directo. Las actividades de unión y regulación de esta proteína se han demostrado en la regulación de una variedad de genes, incluidos la lactoferrina , la osteopontina , la acil coenzima A deshidrogenasa de cadena media ( MCAD ) y los genes del receptor de la hormona tiroidea . Se informó que ERRα puede activar reporteros que contienen elementos de respuesta del factor 1 de esteroidogénesis (SF-1) como resultado de ensayos de transfección transitoria, [12] y posteriormente se demostró un posible papel de ERRα en la esteroidogénesis con relación a SF-1 en células adrenocorticales . [13] La activación transcripcional de CYP17A1 y SULT2A1 en la glándula suprarrenal se ha propuesto como el mecanismo de acción que posiblemente explique el incremento en los niveles séricos de DHEAS por ERRα. [13] Se ha sugerido que ERRα actúa como un activador transcripcional de CYP11B1 y CYP11B2 , lo que indica que este receptor nuclear puede ser necesario para la producción de cortisol y aldosterona en la glándula suprarrenal . [14]

Metabolismo

ERRα regula genes involucrados en la biogénesis mitocondrial , [15] gluconeogénesis , [16] fosforilación oxidativa , [17] y metabolismo de ácidos grasos , [18] y termogénesis del tejido adiposo marrón . [19] [20] Recientemente fue identificado como un importante regulador del reloj circadiano de los mamíferos , y sus vías de salida tanto a nivel transcripcional como fisiológico regulan la expresión de factores de transcripción involucrados en la homeostasis metabólica . [21] Se ha demostrado que ERRα es necesario para el mantenimiento de los niveles diurnos de colesterol , glucosa , insulina , ácidos biliares y triglicéridos, así como los ritmos locomotores en ratones. [21] ERRα está relacionado con la función mitocondrial, pero estudios que involucraron ratones knock out de ERRα sugirieron que este receptor, si bien prescindible para la función celular basal, es definitivamente necesario para proporcionar los niveles de energía necesarios para responder a los insultos fisiológicos y patológicos en diversos tejidos, [7] la falta de ese receptor nuclear conduce a un deterioro del metabolismo y la absorción de grasas. [22]

Señalización de estrógenos

Se ha descubierto que el receptor de estrógeno alfa (ERα) y el receptor alfa relacionado con el estrógeno (ERRα) regulan muchos de los mismos genes. [23] [24] Además, el ERRα parece modular la actividad del ERα en varios tejidos, incluidos los de la mama, el útero y los huesos. [25]

Ligandos

Hasta la fecha no se han identificado ligandos endógenos de ERRα, por lo que se clasifica a ERRα como un receptor huérfano . Además, tanto los estudios bioquímicos como los estructurales indican que ERRα es constitutivamente activo en ausencia de ligando. [26] Sin embargo, ERRα interactúa con el coactivador inducible metabólico PGC1-α en su región AF2, que a veces se denomina "ligando proteico" de ERRα.

Los fitoestrógenos isoflavonas genisteína y daidzeína son agonistas no selectivos de ERR, [27] mientras que XCT790 ha sido identificado como un agonista inverso potente y selectivo de ERRα. [28] SLU-PP-332 es un potente agonista de ERRα. [29]

Recientemente se ha descubierto que el colesterol se une al ERRα y lo activa, y puede ser el ligando endógeno del receptor . [30] Además, los efectos del colesterol, las estatinas y los bifosfonatos sobre la osteoclastogénesis en el tejido óseo requieren ERRα; de acuerdo con ello, la pérdida ósea inducida por colesterol o la osteoprotección por bifosfonatos están ausentes en ratones knock out de ERRα . [30] Además, la miopatía asociada a estatinas y la supresión de la secreción de citocinas inducida por colesterol por los macrófagos se reducen por la ausencia o inhibición de ERRα. [30] Como tal, la modulación de la señalización de ERRα es un mediador clave en las acciones de las estatinas (por cambios en los niveles de colesterol) y los bifosfonatos. [30]

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000173153 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000024955 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ "Entrez Gene: receptor alfa relacionado con estrógenos ESRRA".
  6. ^ abc Giguère V, Yang N, Segui P, Evans RM (enero de 1988). "Identificación de una nueva clase de receptores de hormonas esteroides". Nature . 331 (6151): 91–4. Bibcode :1988Natur.331...91G. doi :10.1038/331091a0. PMID  3267207. S2CID  4275394.
  7. ^ abc Deblois G, Giguère V (agosto de 2011). "Genómica funcional y fisiológica de los receptores relacionados con el estrógeno (ERR) en la salud y la enfermedad". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Bases moleculares de la enfermedad . 1812 (8): 1032–40. doi : 10.1016/j.bbadis.2010.12.009 . PMID  21172432.
  8. ^ Bookout AL, Jeong Y, Downes M, Yu RT, Evans RM, Mangelsdorf DJ (agosto de 2006). "El perfil anatómico de la expresión del receptor nuclear revela una red transcripcional jerárquica". Cell . 126 (4): 789–99. doi :10.1016/j.cell.2006.06.049. PMC 6211849 . PMID  16923397. 
  9. ^ Felizola SJ, Nakamura Y, Hui XG, Satoh F, Morimoto R, M McNamara K, et al. (enero de 2013). "Receptor α relacionado con el estrógeno en la corteza suprarrenal normal y tumores adrenocorticales: participación en el desarrollo y la oncogénesis". Endocrinología molecular y celular . 365 (2): 207–11. doi :10.1016/j.mce.2012.10.020. PMC 4097865 . PMID  23123734. 
  10. ^ Schreiber SN, Emter R, Hock MB, Knutti D, Cardenas J, Podvinec M, et al. (abril de 2004). "El receptor alfa relacionado con el estrógeno (ERRalpha) funciona en la biogénesis mitocondrial inducida por el coactivador 1alfa de PPARgamma (PGC-1alpha)". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 101 (17): 6472–7. Bibcode :2004PNAS..101.6472S. doi : 10.1073/pnas.0308686101 . PMC 404069 . PMID  15087503. 
  11. ^ Villena JA, Hock MB, Chang WY, Barcas JE, Giguère V, Kralli A (enero de 2007). "El receptor nuclear huérfano alfa relacionado con el estrógeno es esencial para la termogénesis adaptativa". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 104 (4): 1418–23. Bibcode :2007PNAS..104.1418V. doi : 10.1073/pnas.0607696104 . PMC 1783094 . PMID  17229846. 
  12. ^ Bonnelye E, Vanacker JM, Dittmar T, Begue A, Desbiens X, Denhardt DT, et al. (junio de 1997). "El receptor huérfano ERR-1 es un activador transcripcional expresado durante el desarrollo óseo". Endocrinología molecular . 11 (7): 905–16. doi : 10.1210/mend.11.7.9948 . PMID  9178750.
  13. ^ ab Seely J, Amigh KS, Suzuki T, Mayhew B, Sasano H, Giguere V, et al. (agosto de 2005). "Regulación transcripcional de la dehidroepiandrosterona sulfotransferasa (SULT2A1) por el receptor alfa relacionado con el estrógeno". Endocrinología . 146 (8): 3605–13. doi : 10.1210/en.2004-1619 . PMID  15878968.
  14. ^ Cheng LC, Pai TW, Li LA (enero de 2012). "Regulación de los promotores humanos CYP11B1 y CYP11B2 por elementos transponibles y elementos cis conservados". Esteroides . 77 (1–2): 100–9. doi :10.1016/j.steroids.2011.10.010. PMID  22079243. S2CID  140208125.
  15. ^ Wu Z, Puigserver P, Andersson U, Zhang C, Adelmant G, Mootha V, et al. (julio de 1999). "Mecanismos que controlan la biogénesis y la respiración mitocondrial a través del coactivador termogénico PGC-1". Cell . 98 (1): 115–24. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80611-X . PMID  10412986. S2CID  16143809.
  16. ^ Yoon JC, Puigserver P, Chen G, Donovan J, Wu Z, Rhee J, et al. (septiembre de 2001). "Control de la gluconeogénesis hepática a través del coactivador transcripcional PGC-1". Nature . 413 (6852): 131–8. Bibcode :2001Natur.413..131Y. doi :10.1038/35093050. PMID  11557972. S2CID  11184579.
  17. ^ Mootha VK, Handschin C, Arlow D, Xie X, St Pierre J, Sihag S, et al. (abril de 2004). "Erralpha y Gabpa/b especifican la expresión génica de fosforilación oxidativa dependiente de PGC-1alfa que se altera en el músculo diabético". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 101 (17): 6570–5. Bibcode :2004PNAS..101.6570M. doi : 10.1073/pnas.0401401101 . PMC 404086 . PMID  15100410. 
  18. ^ Huss JM, Torra IP, Staels B, Giguère V, Kelly DP (octubre de 2004). "El receptor alfa relacionado con el estrógeno dirige la señalización del receptor alfa activado por el proliferador de peroxisomas en el control transcripcional del metabolismo energético en el músculo cardíaco y esquelético". Biología molecular y celular . 24 (20): 9079–91. doi :10.1128/MCB.24.20.9079-9091.2004. PMC 517878 . PMID  15456881. 
  19. ^ Villena JA, Hock MB, Chang WY, Barcas JE, Giguère V, Kralli A (enero de 2007). "El receptor nuclear huérfano alfa relacionado con el estrógeno es esencial para la termogénesis adaptativa". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 104 (4): 1418–23. Bibcode :2007PNAS..104.1418V. doi : 10.1073/pnas.0607696104 . PMC 1783094 . PMID  17229846. 
  20. ^ Emmett MJ, Lim HW, Jager J, Richter HJ, Adlanmerini M, Peed LC, et al. (junio de 2017). "La histona desacetilasa 3 prepara el tejido adiposo pardo para el desafío termogénico agudo". Nature . 546 (7659): 544–548. Bibcode :2017Natur.546..544E. doi :10.1038/nature22819. PMC 5826652 . PMID  28614293. 
  21. ^ ab Dufour CR, Levasseur MP, Pham NH, Eichner LJ, Wilson BJ, Charest-Marcotte A, et al. (junio de 2011). Mangelsdorf DJ (ed.). "Convergencia genómica entre ERRα, PROX1 y BMAL1 en el control de los resultados del reloj metabólico". PLOS Genetics . 7 (6): e1002143. doi : 10.1371/journal.pgen.1002143 . PMC 3121748 . PMID  21731503. 
  22. ^ Luo J, Sladek R, Carrier J, Bader JA, Richard D, Giguère V (noviembre de 2003). "Reducción de la masa grasa en ratones que carecen del receptor nuclear huérfano alfa relacionado con el estrógeno". Biología molecular y celular . 23 (22): 7947–56. doi :10.1128/MCB.23.22.7947-7956.2003. PMC 262360 . PMID  14585956. 
  23. ^ Vanacker JM, Bonnelye E, Chopin-Delannoy S, Delmarre C, Cavaillès V, Laudet V (mayo de 1999). "Actividades transcripcionales del receptor nuclear huérfano ERR alfa (receptor alfa relacionado con el receptor de estrógeno)". Endocrinología molecular . 13 (5): 764–73. CiteSeerX 10.1.1.321.1698 . doi :10.1210/mend.13.5.0281. PMID  10319326. 
  24. ^ Vanacker JM, Pettersson K, Gustafsson JA, Laudet V (agosto de 1999). "Objetivos transcripcionales compartidos por los receptores relacionados con el receptor de estrógeno (ERR) y el receptor de estrógeno (ER) alfa, pero no por el ERbeta". The EMBO Journal . 18 (15): 4270–9. doi :10.1093/emboj/18.15.4270. PMC 1171503 . PMID  10428965. 
  25. ^ Stein RA, McDonnell DP (diciembre de 2006). "El receptor alfa relacionado con el estrógeno como diana terapéutica en el cáncer". Cáncer relacionado con el sistema endocrino . 13 (Supl. 1): S25–32. doi : 10.1677/erc.1.01292 . PMID:  17259555.
  26. ^ Kallen J, Schlaeppi JM, Bitsch F, Filipuzzi I, Schilb A, Riou V, et al. (noviembre de 2004). "Evidencia de activación transcripcional independiente del ligando del receptor alfa relacionado con el estrógeno humano (ERRalpha): estructura cristalina del dominio de unión al ligando de ERRalpha en complejo con el coactivador-1alfa del receptor activado por el proliferador de peroxisomas". The Journal of Biological Chemistry . 279 (47): 49330–7. doi : 10.1074/jbc.M407999200 . PMID  15337744.
  27. ^ Suetsugi M, Su L, Karlsberg K, Yuan YC, Chen S (noviembre de 2003). "Los fitoestrógenos de flavona e isoflavona son agonistas de los receptores relacionados con el estrógeno". Investigación sobre el cáncer molecular . 1 (13): 981–91. PMID  14638870.
  28. ^ Busch BB, Stevens WC, Martin R, Ordentlich P, Zhou S, Sapp DW, et al. (noviembre de 2004). "Identificación de un agonista inverso selectivo para el receptor nuclear huérfano alfa relacionado con el estrógeno". Journal of Medicinal Chemistry . 47 (23): 5593–6. doi :10.1021/jm049334f. PMID  15509154.
  29. ^ Billon C, Schoepke E, Avdagic A, Chatterjee A, Butler AA, Elgendy B, et al. (septiembre de 2023). "Un agonista sintético de ERR alivia el síndrome metabólico". Revista de farmacología y terapéutica experimental . 388 (2): 232–240. doi : 10.1124/jpet.123.001733 . PMC  10801787. PMID  37739806.
  30. ^ abcd Wei W, Schwaid AG, Wang X, Wang X, Chen S, Chu Q, et al. (marzo de 2016). "La activación del ligando de ERRα por el colesterol media los efectos de las estatinas y los bifosfonatos". Metabolismo celular . 23 (3): 479–91. doi :10.1016/j.cmet.2015.12.010. PMC 4785078 . PMID  26777690. 
  • FactorBook ERRA
  • Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P11474 (Receptor de hormona esteroide ERR1) en el PDBe-KB .

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .

Obtenido de "https://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Receptor_alfa_relacionado_con_estrógenos&oldid=1216233642"