Feniletanolamina N-metiltransferasa

Clase de enzimas
feniletanolamina N-metiltransferasa
Monómero de feniletanolamina N -metiltransferasa, humano
Identificadores
SímboloPNMT
Símbolos alternativosENCERRADO
Gen NCBI5409
HGNC9160
OMI171190
Secuencia de referenciaNúmero de modelo NM_002686
Protección unificadaP11086
Otros datos
Número CE2.1.1.28
LugarCrónica 17 q21-q22
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EstructurasModelo suizo
DominiosInterprofesional

La feniletanolamina N -metiltransferasa ( PNMT ) es una enzima que se encuentra principalmente en la médula suprarrenal y que convierte la noradrenalina en epinefrina . [1] También se expresa en pequeños grupos de neuronas en el cerebro humano [2] y en poblaciones seleccionadas de cardiomiocitos . [3]

Estructura

La PNMT es una proteína cuyo gen codificante se encuentra en el cromosoma 17 en los humanos. Consta de 4 exones y es una proteína de 30 kDa. Comparte muchas propiedades encontradas entre las otras metiltransferasas . Es la más cercana en secuencia a la glicina- N -metil transferasa ( GNMT ). También comparte muchas propiedades estructurales como la forma del labio plegable con la catecol-O-metil transferasa (COMT), aunque comparte menos identidad de secuencia. Varias características de la estructura como este labio plegable sugieren que la PNMT es una adaptación reciente a la familia de enzimas sintetizadoras de catecolaminas, evolucionando más tarde que la COMT, pero antes que otras metiltransferasas como la GNMT. [5]

La S -adenosil- L -metionina (SAM) es un cofactor necesario. [6] La región de unión del sitio activo para el cofactor SAM contiene una gran cantidad de enlaces pi de residuos de fenilalanina y tirosina en el sitio activo que ayudan a mantenerlo en su bolsillo de unión a través del apilamiento de pi . Entre todas las variantes de PNMT conocidas en la naturaleza, hay 7 residuos aromáticos cruciales conservados en el sitio activo. [5]

El residuo glutamina 185 es necesario para la unión del sustrato catecolamina. La sustitución de este residuo por otro reduce la eficiencia catalítica de la PNMT de diez a trescientas veces. [7]

En ausencia de un inhibidor o ligando, un grupo fosfato se une al sitio activo para estabilizar esta región. [8]

La PNMT humana forma dímeros en solución. Cuando los cristales de PNMT se cultivan en soluciones no reductoras, se forman dos enlaces disulfuro entre las cisteínas 48 y 139 en cadenas opuestas. Esta dimerización no tiene efecto sobre la actividad catalítica de la enzima. [9]

Mecanismo

La PNMT cataliza la transferencia de un grupo metilo de SAM a norepinefrina, convirtiéndola en epinefrina. Funciona al acercar el cofactor SAM y el sustrato, de modo que el grupo metilo reactivo pueda ser atacado por la amina primaria de la molécula de norepinefrina u otro sustrato de catecolamina . El grupo metilo de SAM es muy reactivo, por lo que la estructura y la ubicación tanto de la norepinefrina como de SAM son cruciales para un patrón de metilación correcto en el producto.

Mientras que la PNMT metila la noradrenalina en el compuesto activo epinefrina , la noradrenalina también puede ser metilada por la catecol-O-metil transferasa (COMT), otra metiltransferasa que agrega un grupo metilo en una ubicación diferente, produciendo a su vez el compuesto inactivo metanefrina . Las metiltransferasas son muy comunes en las vías de síntesis y desactivación de catecolaminas. [10]

La PNMT también participa en la biosíntesis de aminas traza N -metiladas : metaboliza la fenetilamina en N -metilfenetilamina (un isómero posicional de la anfetamina ), la p - octopamina en sinefrina y la p - tiramina en N -metiltiramina . [11] [12]

Regulación

La expresión elevada de PNMT es una de las formas en que la respuesta al estrés se retroalimenta positivamente. Un aumento de las hormonas del estrés o de los impulsos nerviosos debido al estrés puede hacer que la PNMT convierta más noradrenalina en epinefrina. Esto aumenta la potencia del sistema de respuesta de las catecolaminas, lo que aumenta la producción simpática y hace que la respuesta al estrés sea más profunda. [14]

Se sabe que la PNMT está regulada por glucocorticoides producidos en la glándula suprarrenal . Una forma en que puede regular la expresión de PNMT es mediante la influencia positiva de la corticosterona en el mantenimiento del ARNm de PNMT. [15] También se ha demostrado que los glucocorticoides aumentan la vida media biológica de la enzima in vitro. [16] En animales a los que se les ha extirpado la glándula pituitaria, la adición de glucocorticoides alarga significativamente la vida media de las enzimas PNMT. [16]

Los niveles elevados de PNMT también pueden ser desencadenados por impulsos nerviosos esplácnicos . Los impulsos nerviosos aumentan la síntesis de ARNm de PNMT al afectar ciertas secuencias promotoras. [16]

También se ha demostrado que la inmovilización bajo estrés durante unas horas aumenta la actividad de la PNMT en ratas. Este tratamiento tarda aproximadamente una semana en manifestar una diferencia en los niveles de PNMT. [17]

El SAM no sólo actúa como cofactor de la PNMT, sino que también ayuda a estabilizar la enzima y a aumentar su vida media haciéndola más resistente al corte por la proteasa tripsina . [16]

Localización

Se ha descubierto que la síntesis de epinefrina y, por lo tanto, la localización de la PNMT se encuentran en gran medida en la médula suprarrenal o la glándula suprarrenal de la mayoría de las especies. La PNMT se ha localizado en la mayoría de los mamíferos adultos en el citoplasma de estas células medulares. [1]

Estudios más recientes también muestran que el ARNm y la proteína PNMT se expresan en otras regiones del cuerpo. Ahora se están dilucidando ciertos tractos neuronales, la retina [18] y tanto las aurículas como los ventrículos en los corazones como sitios de expresión de PNMT. [ 19 ] La epinefrina se produce en pequeños grupos de neuronas en el cerebro humano que expresan PNMT; [2] estas neuronas se proyectan desde un núcleo adyacente (ventrolateral) al área postrema y desde un núcleo en la región dorsal del tracto solitario . [2]

Enfermedad

La función normal y los defectos del PNMT están asociados con múltiples enfermedades y trastornos.

Vitíligo

En la piel de pacientes con vitíligo se observan niveles disminuidos de actividad de PNMT medidos por epinefrina y norepinefrina en los queratinocitos , que normalmente tienen una actividad de PNMT más alta. [20]

Intoxicación por etanol

Dos potentes inhibidores de la PNMT (LY134046 y LY78335) fueron antagonistas duraderos tanto de la intoxicación por etanol como de la sedación. Esto sugiere un papel central que la PNMT y la epinefrina desempeñan en la síntesis de etanol y la sedación e intoxicación inducidas por pentobarbital . [21]

Enfermedad de Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer también se ha asociado con una actividad reducida de la PNMT humana en las regiones del cerebro más asociadas con la degeneración en la enfermedad. También se han observado asociaciones significativas entre los polimorfismos de la PNMT y la aparición temprana de la enfermedad de Alzheimer. [22]

Inhibición

Los inhibidores clásicos de la PNMT incluyen benzimidazoles , quinolonas y purinas . [8] La inhibición también se puede producir mediante la adición de S-desoxiadenosil L-homocisteína, un reemplazo para el cofactor SAM, que se le parece, pero le falta el grupo metilo, por lo que no es posible la transferencia de metilo. [23] Otro ejemplo es CGS19281A. [24]

Referencias

  1. ^ ab Goldstein M, Fuxe K, Hökfelt T (junio de 1972). "Caracterización y localización tisular de enzimas sintetizadoras de catecolaminas". Pharmacological Reviews . 24 (2): 293–309. PMID  4564603.
  2. ^ abc Kitahama K, Pearson J, Denoroy L, Kopp N, Ulrich J, Maeda T, Jouvet M (febrero de 1985). "Neuronas adrenérgicas en el cerebro humano demostradas mediante inmunohistoquímica con anticuerpos contra la feniletanolamina-N-metiltransferasa (PNMT): descubrimiento de un nuevo grupo en el núcleo del tracto solitario". Neuroscience Letters . 53 (3): 303–8. doi :10.1016/0304-3940(85)90555-5. PMID  3885079. S2CID  2578817.
  3. ^ Wang Y, Lin WK, Crawford W, Ni H, Bolton EL, Khan H, et al. (enero de 2017). "+ Células en el corazón murino". Scientific Reports . 7 (1): 40687. doi :10.1038/srep40687. PMC 5234027 . PMID  28084430. 
  4. ^ ab PDB : 4MQ4 ​; Bart AG, Scott EE. Estructura cristalina de hPNMT en complejo con inhibidor bisustrato N-(3-((((2S,3S,4R,5R)-5-(6-amino-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metil)tio)propil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3-carboxamida (Informe). Banco de datos de proteínas RCSB.
  5. ^ ab Martin JL, Begun J, McLeish MJ, Caine JM, Grunewald GL (octubre de 2001). "Cómo hacer que fluya la adrenalina: estructura cristalina de la enzima sintetizadora de adrenalina PNMT". Structure . 9 (10): 977–85. doi : 10.1016/s0969-2126(01)00662-1 . PMID  11591352.
  6. ^ Wong DL, Lesage A, Siddall B, Funder JW (noviembre de 1992). "Regulación de la feniletanolamina N-metiltransferasa por glucocorticoides in vivo". FASEB Journal . 6 (14): 3310–5. doi : 10.1096/fasebj.6.14.1426768 . PMID  1426768. S2CID  23761885.
  7. ^ Drinkwater N, Gee CL, Puri M, Criscione KR, McLeish MJ, Grunewald GL, Martin JL (agosto de 2009). "Reconocimiento molecular del sustrato fisiológico noradrenalina por la enzima sintetizadora de adrenalina PNMT y factores que influyen en su actividad metiltransferasa". The Biochemical Journal . 422 (3): 463–71. doi :10.1042/bj20090702. hdl :1808/26489. PMC 5940352 . PMID  19570037. 
  8. ^ ab Drinkwater N, Vu H, Lovell KM, Criscione KR, Collins BM, Prisinzano TE, et al. (octubre de 2010). "Cribado basado en fragmentos mediante cristalografía de rayos X, espectrometría de masas y calorimetría de titulación isotérmica para identificar inhibidores de la PNMT (feniletanolamina N-metiltransferasa)". The Biochemical Journal . 431 (1): 51–61. doi :10.1042/bj20100651. PMID  20642456.
  9. ^ Gee CL, Nourse A, Hsin AY, Wu Q, Tyndall JD, Grunewald GL, et al. (junio de 2005). "Los dímeros unidos por disulfuro de la enzima sintetizadora de adrenalina humana PNMT son catalíticamente activos". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Proteínas y proteómica . 1750 (1): 82–92. doi :10.1016/j.bbapap.2005.03.006. PMID  15893506.
  10. ^ Brandt. "La médula suprarrenal" (PDF) .
  11. ^ ab Broadley KJ (marzo de 2010). "Los efectos vasculares de las trazas de aminas y anfetaminas". Farmacología y terapéutica . 125 (3): 363–375. doi :10.1016/j.pharmthera.2009.11.005. PMID  19948186.
  12. ^ ab Lindemann L, Hoener MC (mayo de 2005). "Un renacimiento de las aminas traza inspirado en una nueva familia de GPCR". Tendencias en ciencias farmacológicas . 26 (5): 274–281. doi :10.1016/j.tips.2005.03.007. PMID  15860375.
  13. ^ Wang X, Li J, Dong G, Yue J (febrero de 2014). "Los sustratos endógenos del CYP2D cerebral". Revista Europea de Farmacología . 724 : 211–218. doi :10.1016/j.ejphar.2013.12.025. PMID  24374199.
  14. ^ Wurtman RJ (junio de 2002). "El estrés y el control adrenocortical de la síntesis de epinefrina". Metabolism . 51 (6 Suppl 1): 11–4. doi :10.1053/meta.2002.33185. PMID  12040535.
  15. ^ Jiang W, Uht R, Bohn MC (1989). "Regulación del ARNm de la feniletanolamina N-metiltransferasa (PNMT) en la médula suprarrenal de la rata por la corticosterona". Revista internacional de neurociencia del desarrollo . 7 (5): 513–20. doi :10.1016/0736-5748(89)90010-5. PMID  2816488. S2CID  24803398.
  16. ^ abcd Ciaranello RD (1978). "Regulación de la feniletanolamina N-metiltransferasa". Farmacología bioquímica . 27 (15): 1895–7. doi :10.1016/0006-2952(78)90002-3. PMID  708473.
  17. ^ Cahill AL, Eertmoed AL, Mangoura D, Perlman RL (septiembre de 1996). "Regulación diferencial de la expresión de la N-metiltransferasa de feniletanolamina en dos subpoblaciones distintas de células cromafines bovinas". Journal of Neurochemistry . 67 (3): 1217–24. doi :10.1046/j.1471-4159.1996.67031217.x. PMID  8752129. S2CID  26602827.
  18. ^ Park DH, Teitelman G, Evinger MJ, Woo JI, Ruggiero DA, Albert VR, et al. (abril de 1986). "Neuronas que contienen feniletanolamina N-metiltransferasa en la retina de la rata: inmunohistoquímica, inmunoquímica y biología molecular". The Journal of Neuroscience . 6 (4): 1108–13. doi :10.1523/JNEUROSCI.06-04-01108.1986. PMC 6568425 . PMID  2871139. 
  19. ^ Krizanová O, Micutková L, Jeloková J, Filipenko M, Sabban E, Kvetnanský R (septiembre de 2001). "Existencia de ARNm de PNMT cardíaco en ratas adultas: elevación por estrés de una manera dependiente de glucocorticoides". American Journal of Physiology. Fisiología cardíaca y circulatoria . 281 (3): H1372-9. doi :10.1152/ajpheart.2001.281.3.H1372. PMID  11514309.
  20. ^ Schallreuter KU , Wood JM, Pittelkow MR, Buttner G, Swanson N, Korner C, Ehrke C (1996). "Aumento de la actividad de la monoaminooxidasa A en la epidermis de pacientes con vitíligo". Archivos de investigación dermatológica . 288 (1): 14–8. doi :10.1007/bf02505037. PMID  8750929. S2CID  31646987.
  21. ^ Mefford IN, Lister RG, Ota M, Linnoila M (febrero de 1990). "Antagonismo de la intoxicación por etanol en ratas por inhibidores de la feniletanolamina N-metiltransferasa". Alcoholismo: investigación clínica y experimental . 14 (1): 53–7. doi :10.1111/j.1530-0277.1990.tb00446.x. PMID  2178473.
  22. ^ Mann MB, Wu S, Rostamkhani M, Tourtellotte W, MacMurray J, Comings DE (mayo de 2001). "El gen de la feniletanolamina N-metiltransferasa (PNMT) y la enfermedad de Alzheimer de aparición temprana". American Journal of Medical Genetics . 105 (4): 312–6. doi :10.1002/ajmg.1363. PMID  11378842.
  23. ^ Borchardt RT, Wu YS (marzo de 1975). "Inhibidores potenciales de las metiltransferasas dependientes de S-adenosilmetionina. 3. Modificaciones de la porción de azúcar de la S-adenosilhomocisteína". Journal of Medicinal Chemistry . 18 (3): 300–4. doi :10.1021/jm00237a018. PMID  1133821.
  24. ^ Atobe M, Kubota M, Nakagawara M, Kariya T (1996). "Efecto del inhibidor de la N-metiltransferasa de feniletanolamina, CGS19281A, sobre la función del receptor alfa-2-adrenérgico en el hipotálamo de ratas en comparación con SKF29661, SKF64139 y yohimbina". Neuropsicobiología . 34 (2): 82–89. doi :10.1159/000119297. PMID  8904737.
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