Deficiencia de semialdehído succínico deshidrogenasa
Trastorno poco frecuente que implica deficiencia en la degradación de GABA
Condición médica
Deficiencia de semialdehído succínico deshidrogenasa
Otros nombresAciduria 4-hidroxibutírica o aciduria gamma-hidroxibutírica ,
Ácido gamma-hidroxibutírico

La deficiencia de succínico semialdehído deshidrogenasa ( SSADHD ) es un trastorno autosómico recesivo poco frecuente [1] de la vía de degradación del neurotransmisor inhibidor ácido γ-aminobutírico o GABA . El trastorno se ha identificado en aproximadamente 350 familias, y una proporción significativa son familias consanguíneas . [2] El primer caso se identificó en 1981 y se publicó en una revista de química clínica holandesa que destacó una serie de afecciones neurológicas como retraso intelectual, motor , del habla y del lenguaje como las manifestaciones más comunes. Los casos posteriores informados a principios de la década de 1990 comenzaron a mostrar que la hipotonía , la hiporreflexia , las convulsiones y una ataxia no progresiva también eran características clínicas frecuentes. [3]

La deficiencia de SSADH es causada por una deficiencia enzimática en la degradación de GABA. En condiciones normales, la SSADH trabaja con la enzima GABA transaminasa para convertir GABA en ácido succínico . El ácido succínico puede entonces utilizarse para la producción de energía a través del ciclo de Krebs . Sin embargo, debido a la deficiencia, el intermediario final de la vía de degradación de GABA, el semialdehído succínico, se acumula y no puede oxidarse a ácido succínico y, por lo tanto, se reduce a ácido gamma-hidroxibutírico (GHB) por la gamma-hidroxibutírica deshidrogenasa. Esto causa elevaciones de GHB y se cree que es la marca registrada de este trastorno y la causa de las manifestaciones neurológicas observadas. [2]

Signos y síntomas

Los síntomas de la deficiencia de SSADH se dividen en tres categorías principales: neurológicos, psiquiátricos y oculares . Las características más constantes observadas son retraso del desarrollo, hipotonía y discapacidad intelectual. Casi la mitad de los pacientes observados manifiestan ataxia , problemas de conducta, convulsiones e hiporreflexia. [2]

La edad de aparición varía desde el período neonatal hasta los 25 años. Los problemas exclusivos de los neonatos pueden incluir prematuridad, letargo , disminución de la succión, dificultad respiratoria e hipoglucemia . Los síntomas gastrointestinales se han observado principalmente en esta población y generalmente están relacionados con el aumento de la alimentación. [ cita requerida ]

Los problemas oculares relacionados con el trastorno incluyen estrabismo , nistagmo , retinitis , palidez del disco y apraxia oculomotora. [4]

Más de la mitad de los pacientes con deficiencia de SSADH tienen convulsiones, que incluyen estados epilépticos de ausencia, tónico-clónicos y convulsivos . No está claro si los niveles reducidos de GABA o los niveles elevados de GHB son responsables de estas convulsiones, pero se plantea la hipótesis de que las alteraciones en estos neurotransmisores y su unión a receptores o el transporte de neurotransmisores desempeñan un papel en la patogénesis de las convulsiones en esta población. [5]

Los síntomas asociados con el SSADHD pueden ser leves, moderados o graves y a menudo varían mucho de un caso a otro. [ cita requerida ] Los síntomas del SSADH son causados ​​por la acumulación de GHB en el cerebro e incluyen las siguientes manifestaciones (definidas como: común, > 70% de los pacientes; frecuente 30-70% de los pacientes; inusual, < 30% de los pacientes):

Las manifestaciones comunes incluyen: [ cita requerida ]

  • Retraso en el desarrollo motor grueso
  • Retraso en el desarrollo mental
  • Retraso en el desarrollo de la motricidad fina
  • Retraso en el desarrollo del habla y del lenguaje
  • Hipotonía

Las manifestaciones frecuentes incluyen: [ cita requerida ]

Las manifestaciones inusuales incluyen: [ cita requerida ]

Genética

La deficiencia de semialdehído succínico deshidrogenasa tiene un patrón de herencia autosómico recesivo.

La deficiencia de SSADH se hereda de forma autosómica recesiva. Estas enfermedades son causadas por un error en un solo gen del ADN. Debido a que la enfermedad es autosómica, el gen defectuoso se encuentra en un autosoma ( cromosoma 6 ), en lugar de en el cromosoma 23 ligado al sexo . Al ser un trastorno recesivo , la enfermedad solo se puede heredar de ambos padres, ya que el trastorno solo puede ocurrir cuando una persona tiene dos copias del gen. [ cita requerida ]

Se cree que la base genética de la deficiencia de SSADH reside en el gen humano ALDH5A1 , que se encuentra en el cromosoma 6p22. Se han identificado más de 47 mutaciones causantes de enfermedades para el trastorno, todas las cuales conducen a la ausencia de proteínas funcionales a través de errores de sentido erróneo, sin sentido o de empalme ; no se han identificado puntos críticos . La consanguinidad es frecuente; esto sugiere la rara aparición de alelos causantes de enfermedades en la población general. [6]

Mecanismo

El GABA es un importante neurotransmisor inhibidor del sistema nervioso central . Modula la actividad de varios neurotransmisores, entre ellos la dopamina , la serotonina y la noradrenalina . El GABA se sintetiza en un solo paso a partir de su precursor , el glutamato, por la descarboxilasa del ácido glutámico . El GABA se metaboliza por transaminación y oxidación sucesivas para producir semialdehído succínico y ácido succínico respectivamente a través de los efectos catalizadores de la transaminasa GABA . El semialdehído succínico se puede convertir en ácido succínico por la SSADH o en GHB por la enzima semialdehído succínico reductasa. [7] La ​​ausencia de SSADH conduce a un aumento de 30 veces de GHB y un aumento de 2 a 4 veces de GABA en los cerebros de pacientes con deficiencia de SSADH en comparación con las concentraciones cerebrales normales de los compuestos. Se ha demostrado que las elevaciones de GHB inducen una actividad de picos y ondas similar a la observada en la epilepsia de ausencia generalizada también en modelos animales, lo que ha motivado a los investigadores a aumentar su conocimiento sobre la relación entre el GHB y las manifestaciones neurológicas observadas en la deficiencia de SSADH. [8]

El GABA actúa uniéndose a sus receptores, que incluyen los canales iónicos regulados por ligando , GABA A y GABA C , y los receptores acoplados a la proteína G GABA B. Se ha descubierto que el receptor GABA B es el más importante de los tres receptores para este trastorno, ya que es vital para la liberación tanto de GABA como de GHB. Este receptor media la liberación a través de efectos presinápticos mediante una inhibición dependiente del voltaje de la activación de alto voltaje de los canales de calcio . Muchos experimentos han podido demostrar que son los niveles aumentados tanto de GABA como de GHB los que parecen alterar la función del receptor GABA B , que puede desempeñar además un papel en las convulsiones tónico-clónicas que a menudo se observan en pacientes con el trastorno. [9]

En términos de señalización intracelular , el GHB inhibe la acción de la proteína quinasa activada por mitógeno (MAP) a través del mecanismo del receptor GABA B. La MAP quinasa es imperativa para numerosos cambios fisiológicos, incluida la regulación de la división y diferenciación celular , por lo tanto, la regulación negativa de esta vía puede ocurrir durante la presencia de demasiado GHB como se encuentra en la deficiencia de SSADH. [9] En 2003, Ren y Mody et al. demostraron que la exposición repetida de GHB a la MAP quinasa afectaba la expresión de mielina . Este es un hallazgo crítico ya que la mielina es la capa de fosfolípidos eléctrica y aislante que rodea los axones de muchas neuronas en el cerebro. La mielinización adecuada es fundamental para transportar señales eléctricas, o datos, de una célula nerviosa a la siguiente. Cuando la mielina se daña, puede causar numerosos problemas neurológicos, muchos de los cuales se observan en pacientes con deficiencia de SSADH. Por lo tanto, el trabajo de Ren y Mody sobre la relación entre el aumento de los niveles de GHB y la expresión de mielina puede mostrar aún más la importancia de esta vía en términos de los déficits neurológicos observados en la deficiencia de SSADH. [10]

El metabolismo de la glutamina también puede desempeñar un papel en la fisiopatología de la deficiencia de SSADH. Los principales receptores ionotrópicos de glutamato incluyen el N-metil-D-aspartato (NMDA) y el receptor de ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-propiónico (AMPA)/kainita. Se ha demostrado que los niveles elevados de GHB deprimen las funciones mediadas tanto por el receptor NMDA como por el receptor AMPA/kainita y también pueden alterar la transmisión sináptica excitatoria glutamatérgica. [11] La disminución de la glutamina, junto con el aumento del GABA, también ha sugerido la interrupción de la lanzadera glutamina-glutamato que, en última instancia, proporciona la glutamina astrocítica como precursora del glutamato neuronal y del GABA. Esta alteración tiene el potencial de perjudicar la homeostasis del glutamato y puede conducir a la disociación del equilibrio normal entre la actividad excitatoria glutamatérgica y la inhibición GABAérgica, y puede ser responsable de las convulsiones que se observan en este trastorno. [12]

Finalmente, la deficiencia de SSADH también puede afectar a otros procesos mitocondriales. El succinato semialdehído se considera un carbonilo reactivo y puede provocar un aumento del estrés oxidativo . [13] Se cree que este estrés contribuye a la formación de radicales libres en el tejido cerebral de modelos animales inducidos con deficiencia de SSADH, lo que a su vez provoca daño celular secundario y muerte. Además, el estrés oxidativo puede ser responsable de la pérdida de dopamina estriatal , lo que puede contribuir a la fisiopatología de la enfermedad. [9]

Diagnóstico

Neuroimagen

La topografía computarizada craneal, la resonancia magnética y la topografía por emisión de positrones con fluorodesoxiglucosa son solo algunas de las modalidades de neuroimagen que se han utilizado para diagnosticar a los pacientes con deficiencia de SSADH. Sobre la base de 29 casos publicados previamente que tenían resultados de imágenes disponibles, se encontraron algunas anomalías comunes. Estas incluyeron anomalías aumentadas de la señal ponderada en T2 que involucraban al globo pálido de manera bilateral y simétrica, así como la presencia de sustancia blanca subcortical . Se han identificado anomalías similares en el tronco encefálico y el núcleo dentado cerebeloso . [2]

La intensidad de la señal en una imagen T2 puede ser el resultado de un edema o una respuesta inflamatoria. Debido a que este tipo de imágenes es una secuencia de detección de agua, cualquier forma de calcificación o mineralización también aparecería oscura, lo que explicaría por qué la acumulación de sangre o líquido adicional aparecería brillante en una imagen T2. ​​[14] Otra explicación para la intensidad de la señal puede ser la desmielinización , ya que el globo pálido está atravesado por varios axones mielinizados , lo que confirma el trabajo de Ren y Mody de 2003 que demuestra que la exposición repetida de GHB a la MAP quinasa afectó la expresión de mielina , causando así las numerosas disfunciones neurológicas observadas en pacientes con deficiencia de SSADH. En última instancia, debido a que el globo pálido está íntimamente vinculado con los ganglios basales y el tálamo , se esperaría que algunas de las disfunciones motoras observadas en pacientes con SSADH, como la ataxia y la hiporreflexia, fueran comunes. [15]

Laboratorio

La detección del trastorno es posible con un análisis de ácidos orgánicos de la orina. Los pacientes con deficiencia de SSADH excretarán altos niveles de GHB, pero esto puede ser difícil de medir ya que el GHB tiene una alta volatilidad y puede ser oscurecido en los estudios de cromatografía de gases o espectrometría de masas por un pico alto de urea. También se pueden identificar otros metabolitos de GABA en la orina, como la glicina . Finalmente, los niveles de succínico semialdehído deshidrogenasa se pueden medir en leucocitos cultivados del paciente. Esto ocurre debido a la acumulación de ácido 4,5-dihidroxihexanoico que normalmente es indetectable en los tejidos de los mamíferos, pero es característico de la deficiencia de SSADH. Este agente puede eventualmente comprometer las vías del metabolismo de los ácidos grasos , la glicina y el piruvato , y luego volverse detectable en los leucocitos de los pacientes . Dichos niveles de enzimas también se pueden comparar con los de padres y hermanos no afectados. [2]

Tratos

Se han sugerido o probado varios tratamientos farmacológicos para determinar su eficacia en ratones y/o seres humanos con Aldh5a1-/-. A continuación se presenta una pequeña muestra de los tratamientos más comunes que se consideran terapéuticos para pacientes con deficiencia de SSADH. Lamentablemente, hay muy pocos datos que respalden el beneficio de los siguientes tratamientos, ya que se han realizado pocos estudios controlados en pacientes. [16]

Dos características distintivas del trastorno SSADH son los niveles elevados de GHB y GABA. Las posibles modalidades de tratamiento para la corrección bioquímica y neurológica deberían apuntar a reducir uno o ambos sin exacerbar el otro. [17]

Vigabatrina

El agente terapéutico más común disponible para la deficiencia de SSADH es uno que reduce los niveles de GHB a través de la inhibición de la transaminasa GABA . La vigabatrina es un inhibidor irreversible de las transaminasas GABA que conduce a una disminución de los niveles de GHB y una elevación de GABA . Los resultados clínicos después del uso son diversos, desde una mejoría de la ataxia y el habla en algunos pacientes hasta un empeoramiento de los síntomas en otros. Las dosis más bajas (30–50 mg/kg por día) se asocian con menos efectos secundarios y una mayor mejoría de las características clínicas en dosis altas del terapéutico. Aunque la vigabatrina no ha tenido un éxito constante en pacientes con deficiencia de SSADH, ha demostrado una mayor supervivencia de los ratones Aldh5a1-/- en dosis muy altas. [9]

Valproato de sodio

El valproato de sodio se ha utilizado para el tratamiento de convulsiones generalizadas y parciales en humanos, tanto en casos de epilepsia como de trastorno bipolar . El valproato mejora la síntesis y liberación de GABA , lo que conduce a un aumento de las funciones GABAérgicas en algunas áreas del cerebro. Se han observado intervenciones exitosas con valproato, pero hasta el momento no se han realizado ensayos clínicos . [9]

Sin embargo, el valproato suele estar contraindicado ya que puede inhibir la actividad residual de la enzima SSADH. [18]

GABABAntagonista del receptor: CGP-35348

El antagonista del GABA B CGP-35348 (ácido 3-amino-propil-(dietoximetil)fosfínico) se ha utilizado en ratones Aldh5a1-/- con buenos resultados. Se ha demostrado que reduce la frecuencia de las crisis de ausencia, aunque ha habido algunos casos en los que ha empeorado las crisis convulsivas. [9]

GABABagonista: baclofeno

El baclofeno (β-p-clorofenil-GABA) tiene algunas propiedades analgésicas y se ha utilizado tradicionalmente para la espasticidad. Sus efectos farmacológicos se producen principalmente a través de los receptores GABA B presinápticos en la médula espinal , liberando simultáneamente neurotransmisores excitatorios en las neuronas motoras . Dado que se ha demostrado que el número y la función de los receptores GABA B disminuyen progresivamente en ratones Aldh5a1-/-, dicha terapia puede resultar útil. Sin embargo, no se han publicado datos sobre la eficacia del baclofeno en ratones Aldh5a1-/- o pacientes humanos. [9]

Taurina

La taurina es un aminoácido azufrado no proteico que se encuentra en altas concentraciones en la leche materna. Se ha demostrado que tiene propiedades neuroprotectoras y neuromoduladoras. Si bien es un neurotransmisor inhibidor , su capacidad para atravesar la barrera hematoencefálica es limitada. Existe mucha literatura que indica que la taurina actúa como antagonista de los receptores GABA A y GABA B , lo que puede mejorar aún más su capacidad para tratar a pacientes con deficiencia de SSADH, pero aún se deben realizar más estudios farmacológicos para ver si la taurina podría tener un propósito terapéutico. [9]

La taurina se ha utilizado con éxito en un estudio abierto de un solo caso en un niño con deficiencia de SSADH; con resolución de lesiones cerebrales y mejora en la coordinación y la marcha. [19]

Dieta cetogénica

Durante períodos prolongados de ayuno, los cuerpos cetónicos sirven como fuente principal de energía para el cerebro. En 2006, Henderson et al. demostraron que existe un efecto terapéutico al mantener una dieta cetogénica (una dieta que consiste en comidas ricas en grasas y bajas en carbohidratos ) en niños con epilepsia. También se ha demostrado que las dietas cetogénicas tienen algunos efectos neuroprotectores en modelos de enfermedad de Parkinson e hipoxia . [20] En un estudio de 2007 realizado en el Hospital for Sick Children en Canadá, los investigadores descubrieron que una dieta cetogénica prolongaba la esperanza de vida de los ratones Aldh5a1-/- en más del 300%, junto con la normalización de la ataxia y cierta mejora en varios tipos de convulsiones observadas en modelos murinos deficientes en SSADH. [21] Estos efectos se produjeron en conjunción con "...una restauración significativa de la actividad sináptica GABAérgica y una restauración específica de la región de la unión del canal de cloruro asociado al receptor GABA A ". [21] En definitiva, los datos del estudio indican que una dieta cetogénica puede funcionar en su capacidad de restaurar la inhibición GABAérgica. Pero es necesario realizar más estudios en modelos murinos, lo que en última instancia conducirá a la posibilidad de realizar un estudio controlado en humanos afectados por el trastorno. [ cita requerida ]

Se especula que una dieta cetogénica puede ser perjudicial para los humanos con deficiencia de SSADH, ya que puede causar niveles elevados de GHB en el torrente sanguíneo. [ cita requerida ]

Otras intervenciones

Otras intervenciones terapéuticas [9] incluyen:

El antagonista del receptor GABA(B), SGS-742, se está probando actualmente como posible terapia en un ensayo clínico de fase II del NIH (NCT02019667). [23]

Investigación

Aunque la deficiencia de SSADH se ha estudiado durante casi 30 años, el conocimiento del trastorno y su fisiopatología sigue siendo poco claro. Sin embargo, el progreso que se ha logrado con los modelos murinos y humanos del trastorno ha proporcionado mucha información sobre cómo se manifiesta la enfermedad y qué más se puede hacer en términos de intervenciones terapéuticas. Gran parte de la investigación actual sobre SSADH ha sido dirigida por un equipo dedicado de médicos y científicos, entre ellos Phillip L. Pearl , MD del Boston Children's Hospital de la Facultad de Medicina de Harvard y K. Michael Gibson, PhD de la Facultad de Farmacia de la Universidad Estatal de Washington . Ambos han contribuido con esfuerzos significativos para encontrar terapias apropiadas para la deficiencia de SSADH y han dedicado específicamente la mayor parte de sus esfuerzos recientes a comprender la eficacia de la dieta cetogénica para pacientes con deficiencia de SSADH. Además, gran parte de la investigación que se publicó en 2007 examinó la patogénesis del trastorno al examinar el papel del estrés oxidativo en los tejidos en varias estructuras cerebrales de ratones Aldh5a1-/-. [ cita requerida ]

En definitiva, se conoce la vía metabólica de la deficiencia de SSADH, pero no se sabe cómo la deficiencia enzimática y la acumulación de GABA y GHB contribuyen al fenotipo clínico . Sin embargo, en el futuro, las estrategias de tratamiento deberían centrarse tanto en la disminución de la producción total de GHB como en el aumento de la concentración total de GABA y en evaluar si los efectos de estos cambios influyen en las manifestaciones neurológicas observadas en los pacientes afectados por deficiencia de SSADH. [ cita requerida ]

La respuesta al tratamiento es variable y se desconocen los resultados a largo plazo y funcionales. Para proporcionar una base para mejorar la comprensión de la epidemiología, la correlación genotipo/fenotipo y los resultados de estas enfermedades, su impacto en la calidad de vida de los pacientes, y para evaluar las estrategias diagnósticas y terapéuticas, el Grupo de Trabajo Internacional sobre Trastornos Relacionados con los Neurotransmisores (iNTD), una organización no comercial, estableció un registro de pacientes. [24]

Modelos animales

Varios científicos han desarrollado modelos murinos de SSADH (Aldh5a1-/-) mediante la metodología de genes típicos para crear una ausencia uniforme de la actividad enzimática de SSADH, así como acumulaciones de GHB y GABA en tejidos y fluidos fisiológicos. Los ratones nacen con las frecuencias mendelianas esperadas para un trastorno autosómico recesivo. La mayoría de los modelos incluyen fenotipos neurológicos distintivos y presentan hipotonía , ataxia troncal y convulsiones tónico-clónicas generalizadas asociadas con una mortalidad del 100%. Los ratones mueren uniformemente a las 3-4 semanas posnatales . Si bien este modelo se considera más grave que los fenotipos observados en humanos, actualmente es el modelo metabólico más respetado y válido para estudiar posibles intervenciones terapéuticas para el trastorno. [25]

Los estudios han demostrado que las alteraciones tanto del receptor GABA A como del receptor GABA B en las primeras etapas de la vida de los ratones Aldh5a1-/- pueden aumentar los niveles de GHB y mejorar la liberación de GABA . Además de estos efectos, también se ha demostrado que "...una regulación negativa durante el desarrollo de la neurotransmisión mediada por el receptor GABA A en ratones Aldh5a1-/- probablemente contribuye a la progresión de las convulsiones generalizadas observadas en animales mutantes". [9] Otros estudios han confirmado que la relación entre los niveles elevados de GHB y la quinasa MAP en animales mutantes contribuye a profundas anomalías de la mielina . [ cita requerida ]

Véase también

Referencias

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  25. ^ Gropman, A. (2003). "Vigabatrina y nuevas intervenciones en la deficiencia de succínico semialdehído deshidrogenasa". Anales de Neurología . 54 : S66–S72. doi :10.1002/ana.10626. PMID  12891656. S2CID  22632304.

Lectura adicional

  • Entrada en GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre la deficiencia de succínico semialdehído deshidrogenasa
  • Ricci L, Frosini M, Gaggelli N, Valensin G, Machetti F, Sgaragli G, Valoti M (2006). "Inhibición de la 4-aminobutirato transaminasa cerebral de conejo por algunos análogos de taurina: un análisis cinético". Farmacología bioquímica . 71 (10): 1510–1519. doi :10.1016/j.bcp.2006.02.007. PMID  16540097.
  • NINDS - Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares Archivado el 16 de diciembre de 2016 en Wayback Machine.
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