Farmacia (genética)

Pharming , un acrónimo de farming y pharmaceutical , se refiere al uso de ingeniería genética para insertar genes que codifican productos farmacéuticos útiles en animales o plantas hospedantes que de otro modo no expresarían esos genes, creando así un organismo genéticamente modificado (OGM). ^{[1] [2]} El pharming también se conoce como agricultura molecular , pharming molecular [ ^3] o biopharming ^[4] .

Los productos del pharming son proteínas recombinantes o sus productos metabólicos. Las proteínas recombinantes se producen más comúnmente utilizando bacterias o levaduras en un biorreactor , pero el pharming ofrece la ventaja al productor de que no requiere una infraestructura costosa y la capacidad de producción se puede escalar rápidamente para satisfacer la demanda, a un costo muy reducido. ^[5]

La primera proteína recombinante derivada de plantas (PDP) fue la albúmina sérica humana , producida inicialmente en 1990 en plantas transgénicas de tabaco y patata . ^[6] Los ensayos de cultivo en campo abierto de estos cultivos comenzaron en los Estados Unidos en 1992 y se han llevado a cabo todos los años desde entonces. Si bien el Departamento de Agricultura de los Estados Unidos ha aprobado la plantación de cultivos farmacéuticos en todos los estados, la mayoría de las pruebas se han realizado en Hawái, Nebraska, Iowa y Wisconsin. ^[7]

A principios de la década de 2000, la industria farmacéutica era sólida. Se han establecido pruebas de concepto para la producción de muchas proteínas terapéuticas , incluidos anticuerpos , productos sanguíneos , citocinas , factores de crecimiento , hormonas , enzimas recombinantes y vacunas humanas y veterinarias . ^[8] En 2003 , casi 200 empresas de biotecnología estaban desarrollando varios productos de PDP para el tratamiento de enfermedades humanas , incluida la lipasa gástrica recombinante para el tratamiento de la fibrosis quística y anticuerpos para la prevención de caries dentales y el tratamiento del linfoma no Hodgkin . ^[9]

Sin embargo, a finales de 2002, justo cuando ProdiGene estaba aumentando la producción de tripsina para el lanzamiento comercial ^[10], se descubrió que las plantas voluntarias (sobrantes de la cosecha anterior) de uno de sus productos de maíz transgénico se habían cosechado con el cultivo de soja convencional que luego se plantó en ese campo. ^{[11] [ ¿ Fuente poco confiable? ]} ProdiGene fue multada con $250,000 y el USDA le ordenó pagar más de $3 millones en costos de limpieza. Esto provocó un furor e hizo retroceder drásticamente el campo de la industria farmacéutica. ^[5] Muchas empresas se declararon en quiebra debido a que las empresas enfrentaron dificultades para obtener permisos para ensayos de campo y los inversores huyeron. ^[5] En reacción, APHIS introdujo regulaciones más estrictas para los ensayos de campo de la industria farmacéutica en los EE. UU. en 2003. ^[12] En 2005, Anheuser-Busch amenazó con boicotear el arroz cultivado en Missouri debido a los planes de Ventria Bioscience de cultivar arroz de uso farmacéutico en el estado. Se llegó a un acuerdo, pero Ventria retiró su permiso para plantar en Missouri debido a circunstancias no relacionadas.

La industria se ha recuperado lentamente, centrándose en la producción de plantas simples cultivadas en biorreactores y en el cultivo de cultivos transgénicos en invernaderos. ^[13] Algunas empresas y grupos académicos han continuado con los ensayos de campo abierto de cultivos transgénicos que producen medicamentos. En 2006, Dow AgroSciences recibió la aprobación del USDA para comercializar una vacuna para aves de corral contra la enfermedad de Newcastle , producida en cultivos de células vegetales, la primera vacuna producida a partir de plantas aprobada en los EE. UU. ^{[14] [15]}

La leche es actualmente el sistema más maduro para producir proteínas recombinantes a partir de organismos transgénicos. La sangre, la clara de huevo, el plasma seminal y la orina son otros sistemas teóricamente posibles, pero todos tienen inconvenientes. La sangre, por ejemplo, a partir de 2012 no puede almacenar altos niveles de proteínas recombinantes estables, y las proteínas biológicamente activas en la sangre pueden alterar la salud de los animales. ^[16] La expresión en la leche de un mamífero, como una vaca, oveja o cabra, es una aplicación común, ya que la producción de leche es abundante y la purificación de la leche es relativamente fácil. También se han utilizado hámsters y conejos en estudios preliminares debido a su reproducción más rápida.

Un enfoque de esta tecnología es la creación de un mamífero transgénico que pueda producir el biofármaco en su leche (o sangre u orina). Una vez que se produce un animal, generalmente utilizando el método de microinyección pronuclear, se vuelve eficaz utilizar la tecnología de clonación para crear crías adicionales que lleven el genoma modificado favorable. ^[17] En febrero de 2009, la FDA de EE. UU. otorgó la aprobación de comercialización para el primer fármaco que se producirá en ganado modificado genéticamente. ^[18] El fármaco se llama ATryn , que es proteína antitrombina purificada de la leche de cabras modificadas genéticamente . El permiso de comercialización fue otorgado por la Agencia Europea de Medicamentos en agosto de 2006. ^[19]

Como se indicó anteriormente, algunos mamíferos que se utilizan habitualmente para la producción de alimentos (como cabras, ovejas, cerdos y vacas) han sido modificados para producir productos no alimentarios, una práctica a veces denominada pharming. El uso de cabras modificadas genéticamente ha sido aprobado por la FDA y la EMA para producir ATryn , es decir, antitrombina recombinante , un fármaco proteico anticoagulante . ^[20] Estos productos "producidos convirtiendo a los animales en 'máquinas' de fabricación de fármacos modificándolos genéticamente" a veces se denominan biofarmacéuticos .

La patentabilidad de dichos productos biofarmacéuticos y su proceso de fabricación es incierta. Probablemente, los propios productos biofarmacéuticos así elaborados no sean patentables, suponiendo que sean químicamente idénticos a los medicamentos preexistentes que imitan. Varias decisiones del Tribunal Supremo de los Estados Unidos del siglo XIX sostienen que un producto natural conocido previamente y fabricado por medios artificiales no puede patentarse. ^[21] Sin embargo, se puede argumentar a favor de la patentabilidad del proceso de fabricación de un producto biofarmacéutico porque la modificación genética de animales para que produzcan el medicamento es diferente a los métodos de fabricación anteriores; además, una decisión del Tribunal Supremo parece dejar abierta esa posibilidad. ^[22]

Por otra parte, se ha sugerido que la reciente decisión de la Corte Suprema en Mayo v. Prometheus ^[23] puede crear un problema en cuanto a que, de acuerdo con la sentencia en ese caso, "se puede decir que tales y tales genes fabrican esta proteína de la misma manera que siempre lo hicieron en un mamífero, producen el mismo producto, y la tecnología de modificación genética utilizada es convencional, de modo que los pasos del proceso 'no añaden nada a las leyes de la naturaleza que no esté ya presente'. ^[24] Si el argumento prevaleciera en la corte, el proceso también sería inelegible para la protección de patentes. Esta cuestión aún no ha sido decidida en los tribunales.

Los productos farmacéuticos elaborados a partir de plantas (PMP), también conocidos como pharming, son un subsector de la industria biotecnológica que implica el proceso de ingeniería genética de plantas para que puedan producir ciertos tipos de proteínas terapéuticamente importantes y moléculas asociadas, como péptidos y metabolitos secundarios. Las proteínas y moléculas pueden luego ser recolectadas y utilizadas para producir productos farmacéuticos. ^[25]

Arabidopsis se utiliza a menudo como organismo modelo para estudiar la expresión genética en plantas, mientras que la producción real puede llevarse a cabo en maíz , arroz , patatas , tabaco , lino o cártamo . ^[26] El tabaco ha sido una elección muy popular de organismo para la expresión de transgenes, ya que se transforma fácilmente, produce tejidos abundantes y sobrevive bien in vitro y en invernaderos. ^[27] La ​​ventaja del arroz y el lino es que son autopolinizadores y, por lo tanto, se evitan los problemas de flujo genético (ver más abajo). Sin embargo, el error humano aún podría dar lugar a que cultivos modificados entren en el suministro de alimentos. El uso de un cultivo menor como el cártamo o el tabaco evita las mayores presiones políticas y el riesgo para el suministro de alimentos que implica el uso de cultivos básicos como los frijoles o el arroz. La expresión de proteínas en cultivos de células vegetales o raíces peludas también minimiza el riesgo de transferencia genética, pero a un mayor costo de producción. Los híbridos estériles también pueden usarse para el bioconfinamiento de plantas transgénicas, aunque no se pueden establecer líneas estables. ^[28] En ocasiones, se eligen cultivos de cereales para la producción de productos farmacéuticos porque se ha demostrado que los productos proteínicos dirigidos al endospermo de los cereales tienen una alta estabilidad térmica. Esta característica los convierte en un objetivo atractivo para la producción de vacunas comestibles , ya que las proteínas de la cubierta viral almacenadas en los cereales no requieren almacenamiento en frío como muchas vacunas en la actualidad. Mantener una cadena de suministro de vacunas con temperatura controlada suele ser difícil cuando se envían vacunas a países en desarrollo. ^[29]

La transformación de plantas más común se lleva a cabo utilizando Agrobacterium tumefaciens . La proteína de interés a menudo se expresa bajo el control del promotor 35S del virus del mosaico de la coliflor ( CaMV35S ), un poderoso promotor constitutivo para impulsar la expresión en plantas. ^[30] Se pueden unir señales de localización a la proteína de interés para provocar que se acumule en una ubicación subcelular específica, como cloroplastos o vacuolas. Esto se hace para mejorar los rendimientos, simplificar la purificación o para que la proteína se pliegue correctamente. ^{[31] [32]} Recientemente, se ha demostrado que la inclusión de genes antisentido en casetes de expresión tiene potencial para mejorar el proceso de farmeo de plantas. Investigadores en Japón transformaron arroz con un gen SPK antisentido, que interrumpe la acumulación de almidón en las semillas de arroz, de modo que los productos se acumularían en una savia acuosa que es más fácil de purificar. ^[33]

Recientemente, varias plantas no cultivadas, como la lenteja de agua Lemna minor o el musgo Physcomitrella patens, han demostrado ser útiles para la producción de productos biofarmacéuticos. Estos organismos frugales pueden cultivarse en biorreactores (en lugar de cultivarse en campos), secretan las proteínas transformadas en el medio de crecimiento y, por lo tanto, reducen sustancialmente la carga de purificación de proteínas en la preparación de proteínas recombinantes para uso médico. ^{[34] [35] [36]} Además, ambas especies pueden modificarse para provocar la secreción de proteínas con patrones humanos de glicosilación , una mejora con respecto a los sistemas convencionales de expresión génica de plantas. ^{[37] [38]} Biolex Therapeutics desarrolló una plataforma de expresión basada en la lenteja de agua; vendió el negocio a Synthon y se declaró en quiebra en 2012. ^{[ cita requerida ]}

Además, una empresa israelí, Protalix, ha desarrollado un método para producir terapias en células transgénicas cultivadas de zanahoria o tabaco. ^[39] Protalix y su socio, Pfizer, recibieron la aprobación de la FDA para comercializar su fármaco, taliglucerasa alfa (Elelyso), como tratamiento para la enfermedad de Gaucher , en 2012. ^[40]

La regulación de la ingeniería genética se refiere a los enfoques adoptados por los gobiernos para evaluar y gestionar los riesgos asociados con el desarrollo y la distribución de cultivos modificados genéticamente . Existen diferencias en la regulación de los cultivos modificados genéticamente (incluidos los utilizados con fines farmacéuticos) entre países, y algunas de las diferencias más marcadas se dan entre los Estados Unidos y Europa. La regulación varía en un país determinado en función del uso previsto de los productos de la ingeniería genética. Por ejemplo, un cultivo que no está destinado a uso alimentario generalmente no es revisado por las autoridades responsables de la seguridad alimentaria.

Existen controversias en torno a los OGM en varios niveles, entre ellos, si su producción es ética, cuestiones relacionadas con la propiedad intelectual y la dinámica del mercado, los efectos ambientales de los cultivos OGM y, en términos más generales, el papel de los cultivos OGM en la agricultura industrial. También existen controversias específicas en torno a la industria farmacéutica.

Las plantas no son portadoras de patógenos que puedan ser peligrosos para la salud humana . Además, en el nivel de proteínas farmacológicamente activas , no existen proteínas en las plantas que sean similares a las proteínas humanas. Por otra parte, las plantas todavía están lo suficientemente relacionadas con los animales y los humanos como para ser capaces de procesar y configurar correctamente tanto las proteínas animales como las humanas. Sus semillas y frutos también proporcionan envases estériles para los valiosos productos terapéuticos y garantizan una cierta vida útil. ^[41]

La demanda mundial de productos farmacéuticos ha alcanzado niveles sin precedentes. La expansión de los sistemas microbianos existentes, aunque es factible para algunos productos terapéuticos, no es una opción satisfactoria por varios motivos. ^[8] Muchas proteínas de interés son demasiado complejas para ser producidas por sistemas microbianos o por síntesis proteica . ^{[6] [41]} Estas proteínas se están produciendo actualmente en cultivos de células animales , pero el producto resultante suele ser prohibitivamente caro para muchos pacientes. Por estas razones, la ciencia ha estado explorando otras opciones para producir proteínas de valor terapéutico. ^{[2] [8] [15]}

Estos cultivos farmacéuticos podrían resultar sumamente beneficiosos en los países en desarrollo. La Organización Mundial de la Salud estima que casi 3 millones de personas mueren cada año a causa de enfermedades que se pueden prevenir con vacunas, sobre todo en África. Enfermedades como el sarampión y la hepatitis provocan muertes en países donde la gente no puede afrontar los altos costos de las vacunas, pero los cultivos farmacéuticos podrían ayudar a resolver este problema. ^[42]

Si bien la agricultura molecular es una aplicación de la ingeniería genética , existen preocupaciones que son exclusivas de ella. En el caso de los alimentos modificados genéticamente (GM), las preocupaciones se centran en la seguridad de los alimentos para el consumo humano . En respuesta, se ha argumentado que no se cree que los genes que mejoran un cultivo de alguna manera, como la resistencia a la sequía o la resistencia a los pesticidas , afecten al alimento en sí. Se cree que otros alimentos GM en desarrollo, como las frutas diseñadas para madurar más rápido o crecer más grandes, no afectan a los humanos de manera diferente a las variedades no GM. ^{[2] [15] [41] [43]}

En cambio, la agricultura molecular no está destinada a cultivos destinados a la cadena alimentaria , sino que produce plantas que contienen compuestos fisiológicamente activos que se acumulan en los tejidos de la planta. Por lo tanto, se presta mucha atención a la moderación y la precaución necesarias para proteger tanto la salud de los consumidores como la biodiversidad ambiental . ^[2]

El hecho de que las plantas se utilicen para producir medicamentos alarma a los activistas . Les preocupa que una vez que comience la producción, las plantas modificadas puedan llegar a los suministros de alimentos o polinizarse de forma cruzada con cultivos convencionales, no modificados genéticamente. ^[43] Estas preocupaciones tienen una validación histórica a partir del incidente ProdiGene y del incidente StarLink , en el que maíz modificado genéticamente terminó accidentalmente en productos alimenticios comerciales. Los activistas también están preocupados por el poder de las empresas. Según un informe reciente de la Agencia Canadiense de Inspección de Alimentos , la demanda estadounidense de productos farmacéuticos biotecnológicos está creciendo a un ritmo del 13 por ciento anual y alcanzará un valor de mercado de 28.600 millones de dólares en 2004. ^[43] Se espera que la industria farmacéutica alcance un valor de 100.000 millones de dólares a nivel mundial en 2020. ^[44]

Tenga en cuenta que esta lista no es exhaustiva.

• Dow AgroSciences – vacuna avícola contra el virus de la enfermedad de Newcastle (primera PMP aprobada para comercialización por el Centro de Biología Veterinaria del USDA ^[45] Dow nunca tuvo la intención de comercializar la vacuna. ^[46] "'Dow Agrosciences utilizó la vacuna animal como ejemplo para ejecutar completamente el proceso. Es necesario aprobar una nueva plataforma, lo que puede ser difícil cuando las autoridades entran en contacto con ella por primera vez', explica el fisiólogo vegetal Stefan Schillberg, jefe de la División de Biología Molecular del Instituto Fraunhofer de Biología Molecular y Ecología Aplicada de Aachen." ^[47]
• El Instituto Fraunhofer de Biología Molecular y Ecología Aplicada, con sedes en Alemania, Estados Unidos y Chile ^[48], es el instituto líder del consorcio Pharma Planta, formado por 33 organizaciones asociadas de 12 países europeos y Sudáfrica, financiado por la Comisión Europea. ^[49] Pharma Planta está desarrollando sistemas para la producción vegetal de proteínas en invernaderos en el marco regulatorio europeo. ^[50] Está colaborando en biosimilares con Plantform y PharmaPraxis (véase más abajo). ^[51]
• Genzyme – antitrombina III en la leche de cabra
• GTC Biotherapeutics – ATryn (antitrombina humana recombinante) en leche de cabra ^[52]
• Icon Genetics produce productos terapéuticos en plantas de Nicotiana benthamiana (un pariente del tabaco) infectadas transitoriamente en invernaderos en Halle, Alemania ^{[53] [54]} o en campos. El primer producto es una vacuna para un cáncer, el linfoma no Hodgkin . ^[54]
• Universidad Estatal de Iowa: proteína inmunogénica de la bacteria E. coli en maíz sin polen como posible vacuna contra E. coli para animales y humanos ^{[55] [56] [57]}
• Kentucky Bioprocessing se hizo cargo de las instalaciones de Large Scale Biology en Owensboro, Kentucky, y ofrece servicios de biofabricación por contrato en plantas de tabaco, cultivadas en invernaderos o en campos abiertos. ^[58]
• Medicago Inc. – Ensayos preclínicos de la vacuna contra la influenza elaborada en plantas de Nicotiana benthamiana (un pariente del tabaco) infectadas transitoriamente en invernaderos. ^[59] Medicago cultivó partículas similares a virus en la maleza australiana Nicotiana benthamiana , para el desarrollo de una vacuna candidata contra el virus COVID-19 , ^[60] iniciando un ensayo clínico de fase I en julio de 2020. ^{[61] [62]}
• PharmaPraxis – Desarrollo de biosimilares en colaboración con PlantForm (ver más abajo) y Fraunhofer . ^[51]
• Pharming – Inhibidor de C1 , colágeno humano 1, fibrinógeno (con la Cruz Roja Americana ) y lactoferrina en la leche de vaca ^[63] La propiedad intelectual detrás del proyecto de fibrinógeno fue adquirida de PPL Therapeutics cuando PPL se declaró en quiebra en 2004. ^[64]
• Phyton Biotech utiliza sistemas de cultivo de células vegetales para fabricar ingredientes farmacéuticos activos basados ​​en taxanos , incluidos paclitaxel y docetaxel ^[65].
• Planet Biotechnology – anticuerpos contra Streptococcus mutans , anticuerpos contra doxorrubicina y el receptor ICAM 1 en el tabaco ^[66]
• PlantForm Corporation – biosimilar de trastuzumab en tabaco ^[67] – Está desarrollando biosimilares en colaboración con PharmaPraxis (ver arriba) y Fraunhofer . ^[51]
• ProdiGene – estaba desarrollando varias proteínas, incluyendo aprotinina , tripsina y una vacuna veterinaria contra la TGE en el maíz. Estaba en proceso de lanzar un producto de tripsina en 2002 ^[10] cuando más tarde ese año sus cultivos de prueba de campo contaminaron cultivos convencionales. ^[11] Incapaz de pagar el costo de $3 millones de la limpieza, fue comprada por International Oilseed Distributors en 2003 ^{[68] [69]} International Oilseed Distributors está controlada por Harry H. Stine, ^[70] quien posee una de las compañías de genética de soja más grandes de los EE. UU. ^[71] La tripsina producida a partir del maíz de ProdiGene, con la marca registrada TrypZean ^[72] actualmente es vendida por Sigma-Aldritch como reactivo de investigación. ^{[73] [74] [75]}
• Syngenta – Betacaroteno en arroz (este es el “ Arroz dorado 2”), que Syngenta ha donado al Proyecto Arroz Dorado ^[76]
• Universidad Estatal de Arizona – Vacuna contra la hepatitis C en patatas ^{[77] [78]}
• Ventria Bioscience : lactoferrina y lisozima en el arroz
• Universidad Estatal de Washington – lactoferrina y lisozima en la cebada ^{[79] [80]}
• Acción COST europea sobre agricultura molecular – La Acción COST FA0804 sobre agricultura molecular ofrece un centro de coordinación paneuropeo que conecta a instituciones académicas y gubernamentales y a empresas de 23 países. ^[81] El objetivo de la Acción es hacer avanzar este campo fomentando las interacciones científicas, aportando opiniones de expertos y fomentando el desarrollo comercial de nuevos productos. La Acción COST también ofrece becas que permiten a los científicos jóvenes visitar laboratorios participantes en toda Europa para recibir formación científica.
• En agosto de 2014, se informó que Mapp Biopharmaceutical , de San Diego (California) , estaba desarrollando ZMapp , una cura experimental para la enfermedad mortal del virus del Ébola . Se informó que dos estadounidenses que habían sido infectados en Liberia estaban mejorando con el medicamento. ZMapp se elaboró ​​utilizando anticuerpos producidos por plantas de tabaco transgénicas. ^{[82] [83]}

Proyectos que se sabe que están abandonados

• Agragen, en colaboración con la Universidad de Alberta: ácido docosahexaenoico y albúmina sérica humana en lino ^{[84] [85] [86]}
• Chlorogen, Inc. – vacunas contra el cólera , el ántrax y la peste , albúmina, interferón para enfermedades hepáticas, incluida la hepatitis C , elastina , 4HB y factor de crecimiento similar a la insulina en los cloroplastos del tabaco . Cerró sus operaciones en 2007. ^[87]
• En 2003, Dow Chemical Company llegó a un acuerdo con Sunol Molecular para desarrollar anticuerpos contra el factor tisular en plantas y en cultivos de células de mamíferos y compararlos. ^[88] En 2005, Sunol vendió todos sus antagonistas del factor tisular a Tanox , ^{[89] [90]} que a su vez fue comprada por Genentech en 2003. Genentech licenció el programa del factor tisular a Altor en 2008 ^[91] Altor es en sí misma una escisión de Sunol. ^[92] El producto en desarrollo, ALT-836, anteriormente conocido como TNX-832 y Sunol-cH36, ^[93] no es el anticuerpo producido en plantas, sino más bien es un anticuerpo de mamífero, más específicamente, un anticuerpo quimérico producido en un hibridoma. ^[94]
• Epicyte – anticuerpos espermicidas en el maíz ^[95] Epicyte fue adquirida por Biolex en 2004, momento en el que la cartera de Epicyte se describió como "centrada en el descubrimiento y desarrollo de productos de anticuerpos monoclonales humanos como tratamientos para una amplia gama de enfermedades infecciosas e inflamatorias". ^[96]
• Large Scale Biology Corporation (LSBC) ( en quiebra ) ^[97] – utilizó el virus del mosaico del tabaco para desarrollar reactivos y vacunas específicas para pacientes con linfoma no Hodgkin , vacuna contra el virus del papiloma , vacuna contra el parvovirus , alfa galactosidasa para la enfermedad de Fabry , lipasa ácida lisosomal , aprotinina , interferón alfa 2a y 2b, G-CSF y antígenos de la vacuna contra la hepatitis B en el tabaco. En 2004, LSBC anunció un acuerdo con Sigma-Aldritch según el cual LSB produciría aprotinina recombinante en plantas de la familia del tabaco y Sigma-Aldrich distribuiría comercialmente el producto recombinante de LSBC a sus clientes en los mercados de I+D, cultivo celular y fabricación. ^[98] A octubre de 2012, SIgma todavía tiene la proteína en stock. ^[99]
• Meristem Therapeutics – Lipasa , lactoferrina , proteínas plasmáticas, colágeno , anticuerpos (IgA, IgM), alérgenos e inhibidores de proteasas en el tabaco. Liquidada en 2008. ^[100]
• Novoplant GmgH – proteínas terapéuticas en tabaco y guisantes forrajeros. ^[101] Se llevaron a cabo ensayos de campo en EE. UU. con guisantes forrajeros para cerdos que produjeron anticuerpos antibacterianos. ^[102] El ex CSO ahora está en otra empresa; ^[103] Parece que Novoplant ya no opera.
• Monsanto Company abandonó el desarrollo de maíz para producción farmacéutica
• PPL Therapeutics – Alfa 1-antitripsina para la fibrosis quística y el enfisema en la leche de oveja . Esta es la empresa que creó a la oveja Dolly , el primer animal clonado. Se declaró en quiebra en 2004. Los activos fueron adquiridos por Pharming ^[64] y un grupo inversor que incluía al Centro Médico de la Universidad de Pittsburgh. ^[104]
• SemBioSys – insulina en cártamo. En mayo de 2012, SemBioSys cesó sus operaciones. ^[105]

• Biofarmacéutica
• Biorremediación
• Organismo genéticamente modificado
• Polly y Molly
• Centro Internacional de Evaluación de Tecnología

• Una empresa de biotecnología pospone la cosecha de arroz en su país, pero dice que planea sembrar el próximo año . St. Louis Post-Dispatch . 29 de abril de 2005. Pág. A3.
• La patata biotecnológica proporciona una vacuna contra la hepatitis . The Atlanta Journal-Constitution . 15 de febrero de 2005. Pág. 3A.
• Una empresa de biotecnología se enfrenta a obstáculos inesperados . The New York Times . 23 de noviembre de 2001. Pág. 5.
• Científicos canadienses producen insulina a partir de plantas: la biofarmacia podría satisfacer la enorme demanda de la diabetes a un menor costo . The Ottawa Citizen. 27 de febrero de 2005. Pág. A1.
• El maíz transgénico impedirá que el hombre esparza sus semillas . The Observer. 9 de septiembre de 2001. Pág. 1.
• Pharming planea introducir primero los transgénicos . Financial Times. 3 de mayo de 2005. Pág. 18.
• El USDA dice que las salvaguardas de los cultivos biológicos son más estrictas ProdiGene está de regreso en Nebraska con una parcela de prueba . Omaha World Herald. 2 de junio de 2004, pág. 01D
• Permisos de liberación de productos farmacéuticos, industriales, proteínas de valor agregado para consumo humano o para fitorremediación otorgados o pendientes por APHIS al 29 de marzo de 2006. [2]

• Sitio oficial de molecularfarming.com
• Agricultura molecular: biorreactores vegetales
• Los biorreactores de musgo no huelen (Entrevista a Ralf Reski )
• Farmacia molecular: productos farmacéuticos con la ayuda de plantas transgénicas
• Pharming para productos farmacéuticos
• "La bioingeniería en el campo: una mirada a los beneficios y riesgos de la bioingeniería de plantas para producir fármacos". The Pew Charitable Trusts. 18 de julio de 2002.
• Servicios de regulación de biotecnología del USDA-APHIS
• Página de biotecnología de la EPA
• Página de biotecnología de la FDA Archivado el 17 de mayo de 2009 en Wayback Machine.
• Página de inicio del Marco Coordinado para la Regulación de la Biotecnología
• Proyecto de orientación para los permisos del APHIS para pruebas de campo o movimiento de organismos con fines farmacéuticos o industriales
• Comunidad en línea de PlantPharma.org Archivado el 18 de abril de 2021 en Wayback Machine
• Fundación Nacional de la Ciencia
• Consorcio Pharma-Planta
• Organización de la industria de la biotecnología
• Sociedad de Molecultura, organización sin fines de lucro para fábricas de plantas, Québec, Canadá