Descubrimiento de fármacos
Procedimiento farmacéutico

En los campos de la medicina, la biotecnología y la farmacología , el descubrimiento de fármacos es el proceso mediante el cual se descubren nuevos medicamentos candidatos . [1]

Históricamente, los medicamentos se descubrieron identificando el ingrediente activo de los remedios tradicionales o por descubrimiento fortuito , como en el caso de la penicilina . Más recientemente, se examinaron bibliotecas químicas de pequeñas moléculas sintéticas , productos naturales o extractos en células intactas u organismos completos para identificar sustancias que tuvieran un efecto terapéutico deseable en un proceso conocido como farmacología clásica . Después de que la secuenciación del genoma humano permitió la clonación y síntesis rápidas de grandes cantidades de proteínas purificadas, se ha vuelto una práctica común utilizar el cribado de alto rendimiento de grandes bibliotecas de compuestos contra objetivos biológicos aislados que se supone que modifican la enfermedad en un proceso conocido como farmacología inversa . Los resultados de estos cribado se prueban luego en células y luego en animales para comprobar su eficacia . [2]

El descubrimiento de fármacos modernos implica la identificación de los compuestos de cribado, [3] la química medicinal , [4] y la optimización de esos compuestos para aumentar la afinidad , la selectividad (para reducir el potencial de efectos secundarios), la eficacia/ potencia , la estabilidad metabólica (para aumentar la vida media ) y la biodisponibilidad oral . Una vez que se ha identificado un compuesto que cumple con todos estos requisitos, el proceso de desarrollo de fármacos puede continuar. Si tiene éxito, se desarrollan los ensayos clínicos . [5]

El descubrimiento de fármacos modernos es, por lo tanto, un proceso que requiere mucho capital y que implica grandes inversiones por parte de las corporaciones de la industria farmacéutica y de los gobiernos nacionales (que proporcionan subvenciones y garantías de préstamos ). A pesar de los avances en la tecnología y la comprensión de los sistemas biológicos, el descubrimiento de fármacos sigue siendo un proceso largo, "costoso, difícil e ineficiente" con una baja tasa de descubrimientos terapéuticos nuevos. [6] En 2010, el coste de investigación y desarrollo de cada nueva entidad molecular fue de unos 1.800 millones de dólares. [7] En el siglo XXI, la investigación básica de descubrimientos está financiada principalmente por los gobiernos y las organizaciones filantrópicas, mientras que el desarrollo en fase avanzada está financiado principalmente por las empresas farmacéuticas o los capitalistas de riesgo. [8] Para poder llegar al mercado, los fármacos deben pasar por varias fases exitosas de ensayos clínicos y pasar por un nuevo proceso de aprobación de fármacos, llamado Solicitud de Nuevo Fármaco en los Estados Unidos.

El descubrimiento de medicamentos que puedan ser un éxito comercial o de salud pública implica una interacción compleja entre inversores, industria, academia, leyes de patentes , exclusividad regulatoria, marketing y la necesidad de equilibrar el secreto con la comunicación. [9] Mientras tanto, para los trastornos cuya rareza significa que no se puede esperar un gran éxito comercial o un efecto de salud pública, el proceso de financiación de medicamentos huérfanos garantiza que las personas que padecen esos trastornos puedan tener alguna esperanza de avances farmacoterapéuticos .

Historia

La idea de que el efecto de un fármaco en el cuerpo humano está mediado por interacciones específicas de la molécula del fármaco con macromoléculas biológicas ( proteínas o ácidos nucleicos en la mayoría de los casos) llevó a los científicos a la conclusión de que se requieren sustancias químicas individuales para la actividad biológica del fármaco. Esto dio lugar al comienzo de la era moderna en farmacología , ya que los productos químicos puros, en lugar de extractos crudos de plantas medicinales , se convirtieron en los medicamentos estándar. Ejemplos de compuestos farmacológicos aislados de preparaciones crudas son la morfina , el agente activo del opio, y la digoxina , un estimulante cardíaco que se origina a partir de Digitalis lanata . La química orgánica también condujo a la síntesis de muchos de los productos naturales aislados de fuentes biológicas.

Históricamente, las sustancias, ya sean extractos crudos o productos químicos purificados, se examinaban para determinar su actividad biológica sin conocer el objetivo biológico . Solo después de identificar una sustancia activa se hacía un esfuerzo para identificar el objetivo. Este enfoque se conoce como farmacología clásica , farmacología avanzada [10] o descubrimiento fenotípico de fármacos. [11]

Más tarde, se sintetizaron pequeñas moléculas para dirigirse específicamente a una vía fisiológica/patológica conocida, evitando el cribado masivo de bancos de compuestos almacenados. Esto condujo a grandes éxitos, como el trabajo de Gertrude Elion y George H. Hitchings sobre el metabolismo de las purinas , [12] [13] el trabajo de James Black [14] sobre los betabloqueantes y la cimetidina , y el descubrimiento de las estatinas por Akira Endo . [15] Otro defensor del enfoque de desarrollo de análogos químicos de sustancias activas conocidas fue Sir David Jack en Allen and Hanbury's, más tarde Glaxo , quien fue pionero en el primer agonista beta2-adrenérgico selectivo inhalado para el asma, el primer esteroide inhalado para el asma, la ranitidina como sucesora de la cimetidina, y apoyó el desarrollo de los triptanos. [16]

Gertrude Elion, trabajando principalmente con un grupo de menos de 50 personas en análogos de purina, contribuyó al descubrimiento del primer antiviral; el primer inmunosupresor ( azatioprina ) que permitió el trasplante de órganos humanos; el primer fármaco para inducir la remisión de la leucemia infantil; tratamientos fundamentales contra el cáncer; un antipalúdico; un antibacteriano; y un tratamiento para la gota.

La clonación de proteínas humanas ha hecho posible la selección de grandes bibliotecas de compuestos contra dianas específicas que se cree que están vinculadas a enfermedades específicas. Este enfoque se conoce como farmacología inversa y es el más utilizado en la actualidad. [17]

En la década de 2020, los qubits y la computación cuántica comenzaron a utilizarse para reducir el tiempo necesario para el descubrimiento de fármacos. [18]

Objetivos

Un "objetivo" se produce dentro de la industria farmacéutica. [8] Generalmente, el "objetivo" es la estructura celular o molecular existente de forma natural involucrada en la patología de interés donde se supone que debe actuar el fármaco en desarrollo. [8] Sin embargo, la distinción entre un objetivo "nuevo" y uno "establecido" se puede hacer sin comprender completamente qué es exactamente un "objetivo". Esta distinción la hacen normalmente las compañías farmacéuticas dedicadas al descubrimiento y desarrollo de terapias. [8] En una estimación de 2011, se identificaron 435 productos del genoma humano como objetivos terapéuticos de fármacos aprobados por la FDA. [19]

Los "objetivos establecidos" son aquellos para los que existe un buen conocimiento científico, respaldado por un largo historial de publicaciones, tanto de cómo funciona el objetivo en la fisiología normal como de cómo está involucrado en la patología humana. [2] Esto no implica que se comprenda completamente el mecanismo de acción de los fármacos que se cree que actúan a través de un objetivo establecido en particular. [2] Más bien, "establecido" se relaciona directamente con la cantidad de información de fondo disponible sobre un objetivo, en particular información funcional. En general, los "nuevos objetivos" son todos aquellos objetivos que no son "objetivos establecidos" pero que han sido o son objeto de esfuerzos de descubrimiento de fármacos. La mayoría de los objetivos seleccionados para los esfuerzos de descubrimiento de fármacos son proteínas, como los receptores acoplados a proteína G (GPCR) y las proteínas quinasas . [20]

Proyección y diseño

El proceso de búsqueda de un nuevo fármaco contra un objetivo elegido para una enfermedad en particular suele implicar un cribado de alto rendimiento (HTS), en el que se prueban grandes bibliotecas de sustancias químicas para comprobar su capacidad de modificar el objetivo. Por ejemplo, si el objetivo es un nuevo receptor GPCR , se examinarán los compuestos para comprobar su capacidad de inhibir o estimular ese receptor (véase antagonista y agonista ): si el objetivo es una proteína quinasa , se examinarán las sustancias químicas para comprobar su capacidad de inhibir esa quinasa. [21]

Otra función del HTS es mostrar cuán selectivos son los compuestos para el objetivo elegido, ya que se desea encontrar una molécula que interfiera solo con el objetivo elegido, pero no con otros objetivos relacionados. [21] Con este fin, se realizarán otras pruebas de detección para ver si los "efectos" contra el objetivo elegido interferirán con otros objetivos relacionados; este es el proceso de detección cruzada. [21] La detección cruzada es útil porque cuanto más objetivos no relacionados impacta un compuesto, más probable es que se produzca toxicidad fuera del objetivo con ese compuesto una vez que llega a la clínica. [21]

Es poco probable que de estas primeras pruebas de selección surja un candidato a fármaco perfecto. Uno de los primeros pasos es seleccionar compuestos que es poco probable que se conviertan en fármacos; por ejemplo, los compuestos que son un éxito en casi todos los ensayos, clasificados por los químicos medicinales como " compuestos de interferencia de panensayo ", se eliminan en esta etapa, si no se eliminaron ya de la biblioteca química. [22] [23] [24] A menudo se observa que se descubre que varios compuestos tienen algún grado de actividad , y si estos compuestos comparten características químicas comunes, se pueden desarrollar uno o más farmacóforos . En este punto, los químicos medicinales intentarán utilizar las relaciones estructura-actividad (SAR) para mejorar ciertas características del compuesto principal :

  • aumentar la actividad contra el objetivo elegido
  • reducir la actividad contra objetivos no relacionados
  • mejorar la similitud farmacológica o las propiedades ADME de la molécula.

Este proceso requerirá varias ejecuciones de selección iterativas, durante las cuales, se espera, las propiedades de las nuevas entidades moleculares mejoren y permitan que los compuestos favorecidos pasen a pruebas in vitro e in vivo para determinar su actividad en el modelo de enfermedad elegido.

Entre las propiedades fisicoquímicas asociadas con la absorción de fármacos se incluyen la ionización (pKa) y la solubilidad; la permeabilidad puede determinarse mediante PAMPA y Caco-2 . PAMPA es atractiva como prueba de detección temprana debido al bajo consumo de fármaco y al bajo costo en comparación con pruebas como Caco-2, tracto gastrointestinal (TGI) y barrera hematoencefálica (BHE) con las que existe una alta correlación.

Se puede utilizar una variedad de parámetros para evaluar la calidad de un compuesto, o una serie de compuestos, como se propone en la Regla de cinco de Lipinski . Dichos parámetros incluyen propiedades calculadas como cLogP para estimar la lipofilicidad, el peso molecular , el área de superficie polar y propiedades medidas, como la potencia, la medición in vitro del aclaramiento enzimático , etc. Algunos descriptores como la eficiencia del ligando [25] (LE) y la eficiencia lipofílica [26] [27] (LiPE) combinan dichos parámetros para evaluar la similitud con el fármaco .

Aunque el HTS es un método de uso común para el descubrimiento de nuevos fármacos, no es el único método. A menudo es posible partir de una molécula que ya tiene algunas de las propiedades deseadas. Dicha molécula podría extraerse de un producto natural o incluso ser un fármaco en el mercado que podría mejorarse (los llamados fármacos "yo también"). También se utilizan a menudo otros métodos, como el cribado virtual de alto rendimiento , en el que el cribado se realiza utilizando modelos generados por ordenador e intentando "acoplar" bibliotecas virtuales a un objetivo. [21]

Otro método para el descubrimiento de fármacos es el diseño de fármacos de novo , en el que se hace una predicción de los tipos de sustancias químicas que podrían (por ejemplo) encajar en un sitio activo de la enzima diana. Por ejemplo, la selección virtual y el diseño de fármacos asistido por ordenador se utilizan a menudo para identificar nuevas fracciones químicas que pueden interactuar con una proteína diana. [28] [29] El modelado molecular [30] y las simulaciones de dinámica molecular se pueden utilizar como guía para mejorar la potencia y las propiedades de nuevos fármacos. [31] [32] [33]

También hay un cambio de paradigma en la comunidad de descubrimiento de fármacos para alejarse del HTS, que es costoso y solo puede cubrir un espacio químico limitado , hacia el cribado de bibliotecas más pequeñas (máximo unos pocos miles de compuestos). Estos incluyen el descubrimiento de líderes basado en fragmentos (FBDD) [34] [35] [36] [37] y la química combinatoria dinámica dirigida a proteínas . [38] [39] [40] [41] [42] Los ligandos en estos enfoques suelen ser mucho más pequeños y se unen a la proteína objetivo con una afinidad de unión más débil que los hits que se identifican a partir del HTS. A menudo se requieren modificaciones adicionales a través de la síntesis orgánica en compuestos líderes. Dichas modificaciones a menudo están guiadas por la cristalografía de rayos X de proteínas del complejo proteína-fragmento. [43] [44] [45] Las ventajas de estos enfoques son que permiten un cribado más eficiente y la biblioteca de compuestos, aunque pequeña, normalmente cubre un gran espacio químico en comparación con el HTS.

Los análisis fenotípicos también han proporcionado nuevos puntos de partida químicos en el descubrimiento de fármacos. [46] [47]   Se han utilizado diversos modelos, entre ellos levaduras, peces cebra, gusanos, líneas celulares inmortalizadas, líneas celulares primarias, líneas celulares derivadas de pacientes y modelos animales completos. Estos análisis están diseñados para encontrar compuestos que reviertan el fenotipo de una enfermedad, como la muerte, la agregación de proteínas, la expresión de proteínas mutantes o la proliferación celular, como ejemplos en un modelo celular u organismo más holístico. A menudo se utilizan conjuntos de análisis más pequeños para estos análisis, especialmente cuando los modelos son costosos o requieren mucho tiempo para ejecutarse. [48]   En muchos casos, se desconoce el mecanismo de acción exacto de los resultados de estos análisis y puede requerir experimentos extensos de deconvolución del objetivo para determinarlo. El crecimiento del campo de la quimioproteómica ha proporcionado numerosas estrategias para identificar objetivos farmacológicos en estos casos. [49]

Una vez que se ha establecido una serie de compuestos líderes con suficiente potencia y selectividad y propiedades favorables similares a las de los fármacos, se propondrán uno o dos compuestos para el desarrollo de fármacos . El mejor de ellos se denomina generalmente compuesto líder , mientras que el otro se designará como "de respaldo". Estas decisiones suelen estar respaldadas por innovaciones en modelado computacional. [50] [51] [52]

Algunas de las principales técnicas computacionales utilizadas en el desarrollo de fármacos. Las técnicas computacionales desempeñan un papel importante en el desarrollo de fármacos, ya que ayudan a identificar posibles fármacos candidatos, predecir sus propiedades y optimizar su diseño. [53]

La naturaleza como fuente

Tradicionalmente, muchos medicamentos y otras sustancias químicas con actividad biológica se han descubierto mediante el estudio de sustancias químicas que los organismos crean para afectar la actividad de otros organismos para su supervivencia. [54]

A pesar del auge de la química combinatoria como parte integral del proceso de descubrimiento de nuevos fármacos, los productos naturales aún desempeñan un papel importante como material de partida para el descubrimiento de fármacos. [55] Un informe de 2007 [56] descubrió que de las 974 nuevas entidades químicas de moléculas pequeñas desarrolladas entre 1981 y 2006, el 63% eran derivados naturales o semisintéticos de productos naturales . En el caso de ciertas áreas terapéuticas, como los antimicrobianos, los antineoplásicos, los antihipertensivos y los antiinflamatorios, las cifras eran más altas. [ cita requerida ]

Los productos naturales pueden ser útiles como fuente de nuevas estructuras químicas para las técnicas modernas de desarrollo de terapias antibacterianas. [57]

De origen vegetal

Muchos metabolitos secundarios producidos por las plantas tienen propiedades medicinales terapéuticas potenciales. Estos metabolitos secundarios contienen proteínas (receptores, enzimas, etc.), se unen a ellas y modifican su función. Por ello, los productos naturales derivados de las plantas se han utilizado a menudo como punto de partida para el descubrimiento de fármacos. [58] [59] [60] [61] [3]

Historia

Hasta el Renacimiento , la gran mayoría de los medicamentos en la medicina occidental eran extractos derivados de plantas. [62] Esto ha resultado en un conjunto de información sobre el potencial de las especies vegetales como fuentes importantes de materiales de partida para el descubrimiento de fármacos. [63] El conocimiento botánico sobre los diferentes metabolitos y hormonas que se producen en diferentes partes anatómicas de la planta (por ejemplo, raíces, hojas y flores) es crucial para identificar correctamente las propiedades bioactivas y farmacológicas de las plantas. [63] [64] Identificar nuevos medicamentos y obtener su aprobación para el mercado ha demostrado ser un proceso estricto debido a las regulaciones establecidas por las agencias reguladoras nacionales de medicamentos . [65]

Jasmonatos

Estructura química del metil jasmonato (JA).

Los jasmonatos son importantes en las respuestas a las lesiones y las señales intracelulares. Inducen la apoptosis [66] [67] y la cascada de proteínas a través del inhibidor de la proteinasa [66] , tienen funciones de defensa [68] y regulan las respuestas de las plantas a diferentes tipos de estrés biótico y abiótico [68] [69] Los jasmonatos también tienen la capacidad de actuar directamente sobre las membranas mitocondriales al inducir la despolarización de la membrana a través de la liberación de metabolitos [70] .

Los derivados del jasmonato (JAD) también son importantes en la respuesta a las heridas y la regeneración tisular en las células vegetales. También se ha identificado que tienen efectos antienvejecimiento en la capa epidérmica humana . [71] Se sospecha que interactúan con los polisacáridos proteoglicanos (PG) y glicosaminoglicanos (GAG) , que son componentes esenciales de la matriz extracelular (ECM) para ayudar a remodelar la ECM. [72] El descubrimiento de los JAD en la reparación de la piel ha generado un nuevo interés en los efectos de estas hormonas vegetales en aplicaciones medicinales terapéuticas. [71]

Salicilatos

Estructura química del ácido acetilsalicílico, más comúnmente conocido como Aspirina.

El ácido salicílico (SA), una fitohormona , se derivó inicialmente de la corteza del sauce y desde entonces se ha identificado en muchas especies. Es un actor importante en la inmunidad de las plantas , aunque los científicos aún no comprenden completamente su papel. [73] Están involucrados en las respuestas inmunitarias y de enfermedades en los tejidos vegetales y animales. Tienen proteínas de unión al ácido salicílico (SABP) que han demostrado afectar a múltiples tejidos animales. [73] Las primeras propiedades medicinales descubiertas del compuesto aislado estaban involucradas en el manejo del dolor y la fiebre. También juegan un papel activo en la supresión de la proliferación celular. [66] Tienen la capacidad de inducir la muerte en la leucemia linfoblástica y otras células cancerosas humanas. [66] Uno de los medicamentos más comunes derivados de los salicilatos es la aspirina , también conocida como ácido acetilsalicílico, con propiedades antiinflamatorias y antipiréticas . [73] [74]

De origen animal

Algunos fármacos utilizados en la medicina moderna han sido descubiertos en animales o se basan en compuestos que se encuentran en animales. Por ejemplo, los fármacos anticoagulantes , hirudina y su congénere sintético , bivalirudina , se basan en la química de la saliva de la sanguijuela , Hirudo medicinalis . [75] Utilizada para tratar la diabetes tipo 2 , la exenatida se desarrolló a partir de compuestos de la saliva del monstruo de Gila , un lagarto venenoso . [76]

Metabolitos microbianos

Los microbios compiten por el espacio vital y los nutrientes. Para sobrevivir en estas condiciones, muchos microbios han desarrollado capacidades para evitar que las especies competidoras proliferen. Los microbios son la principal fuente de medicamentos antimicrobianos. Los aislados de Streptomyces han sido una fuente tan valiosa de antibióticos que se los ha denominado mohos medicinales. El ejemplo clásico de un antibiótico descubierto como mecanismo de defensa contra otro microbio es la penicilina en cultivos bacterianos contaminados por hongos Penicillium en 1928. [ cita requerida ]

Invertebrados marinos

Los ambientes marinos son fuentes potenciales para nuevos agentes bioactivos. [77] Los nucleósidos de arabinosa descubiertos a partir de invertebrados marinos en la década de 1950 demostraron por primera vez que las fracciones de azúcar distintas de la ribosa y la desoxirribosa pueden producir estructuras de nucleósidos bioactivos. No fue hasta 2004 cuando se aprobó el primer fármaco de origen marino. [ cita requerida ] [ dudoso – discutir ] Por ejemplo, la toxina del caracol cónico ziconotida , también conocida como Prialt, trata el dolor neuropático severo. Varios otros agentes de origen marino se encuentran ahora en ensayos clínicos para indicaciones como el cáncer, el uso antiinflamatorio y el dolor. Una clase de estos agentes son compuestos similares a la briostatina , que se están investigando como terapia contra el cáncer. [ cita requerida ]

Diversidad química

Como se mencionó anteriormente, la química combinatoria fue una tecnología clave que permitió la generación eficiente de grandes bibliotecas de cribado para las necesidades de cribado de alto rendimiento. Sin embargo, ahora, después de dos décadas de química combinatoria, se ha señalado que a pesar de la mayor eficiencia en la síntesis química, no se ha alcanzado un aumento en los candidatos principales o fármacos. [56] Esto ha llevado al análisis de las características químicas de los productos de la química combinatoria, en comparación con los fármacos existentes o los productos naturales. El concepto de quimioinformática de diversidad química, representado como la distribución de compuestos en el espacio químico en función de sus características fisicoquímicas, se utiliza a menudo para describir la diferencia entre las bibliotecas de química combinatoria y los productos naturales. Los compuestos de la biblioteca combinatoria sintética parecen cubrir solo un espacio químico limitado y bastante uniforme, mientras que los fármacos existentes y, en particular, los productos naturales, exhiben una diversidad química mucho mayor, distribuyéndose de manera más uniforme en el espacio químico. [55] Las diferencias más destacadas entre los productos naturales y los compuestos en las bibliotecas de química combinatoria son el número de centros quirales (mucho mayor en los compuestos naturales), la rigidez estructural (mayor en los compuestos naturales) y el número de fracciones aromáticas (mayor en las bibliotecas de química combinatoria). Otras diferencias químicas entre estos dos grupos incluyen la naturaleza de los heteroátomos (O y N enriquecidos en productos naturales, y átomos de S y halógenos más presentes en compuestos sintéticos), así como el nivel de insaturación no aromática (mayor en productos naturales). Como tanto la rigidez estructural como la quiralidad son factores bien establecidos en la química medicinal que se sabe que mejoran la especificidad y la eficacia de los compuestos como fármaco, se ha sugerido que los productos naturales se comparan favorablemente con las bibliotecas de química combinatoria actuales como posibles moléculas líderes.

Cribado

Existen dos enfoques principales para el descubrimiento de nuevas entidades químicas bioactivas a partir de fuentes naturales.

El primero se denomina a veces recolección y selección aleatoria de material, pero la recolección dista mucho de ser aleatoria. El conocimiento biológico (a menudo botánico) se utiliza a menudo para identificar familias que parecen prometedoras. Este enfoque es eficaz porque sólo una pequeña parte de la biodiversidad de la Tierra ha sido sometida a pruebas de actividad farmacéutica. Además, los organismos que viven en un entorno rico en especies necesitan desarrollar mecanismos de defensa y competencia para sobrevivir. Esos mecanismos podrían aprovecharse en el desarrollo de fármacos beneficiosos.

Una colección de muestras de plantas, animales y microbios de ecosistemas ricos puede dar lugar potencialmente a nuevas actividades biológicas que vale la pena explotar en el proceso de desarrollo de fármacos. Un ejemplo del uso exitoso de esta estrategia es la detección de agentes antitumorales por parte del Instituto Nacional del Cáncer , que comenzó en la década de 1960. El paclitaxel se identificó en el árbol de tejo del Pacífico Taxus brevifolia . El paclitaxel mostró actividad antitumoral mediante un mecanismo no descrito previamente (estabilización de microtúbulos) y ahora está aprobado para uso clínico para el tratamiento del cáncer de pulmón, mama y ovario, así como para el sarcoma de Kaposi . A principios del siglo XXI, el cabazitaxel (fabricado por Sanofi , una empresa francesa), otro pariente del taxol , ha demostrado ser eficaz contra el cáncer de próstata , también porque funciona al prevenir la formación de microtúbulos, que separan los cromosomas en las células en división (como las células cancerosas). Otros ejemplos son: 1. Camptotheca ( Camptothecin · Topotecan · Irinotecan · Rubitecan · Belotecan ); 2. Podophyllum ( Etopósido · Tenipósido ); 3a. Antraciclinas ( Aclarubicina · Daunorrubicina · Doxorrubicina · Epirrubicina · Idarubicina · Amrubicina · Pirarubicina · Valrubicina · Zorrubicina ); 3b. Antracenodionas ( Mitoxantrona · Pixantrona ).

El segundo enfoque principal involucra la etnobotánica , el estudio del uso general de las plantas en la sociedad, y la etnofarmacología , un área dentro de la etnobotánica, que se centra específicamente en los usos medicinales.

La artemisinina , un agente antipalúdico del árbol del gusano dulce Artemisia annua , utilizado en la medicina china desde el año 200 a. C., es un fármaco utilizado como parte de la terapia combinada para el Plasmodium falciparum multirresistente .

Además, dado que el aprendizaje automático se ha vuelto más avanzado, el cribado virtual es ahora una opción para los desarrolladores de fármacos. Los algoritmos de IA se están utilizando para realizar un cribado virtual de compuestos químicos, lo que implica predecir la actividad de un compuesto contra un objetivo específico. Al utilizar algoritmos de aprendizaje automático para analizar grandes cantidades de datos químicos, los investigadores pueden identificar posibles nuevos candidatos a fármacos que tengan más probabilidades de ser eficaces contra una enfermedad específica. Los algoritmos, como los clasificadores de vecinos más cercanos, RF, máquinas de aprendizaje extremo, SVM y redes neuronales profundas (DNN), se utilizan para VS basados ​​en la viabilidad de la síntesis y también pueden predecir la actividad y la toxicidad in vivo. [78]

Elucidación estructural

La elucidación de la estructura química es fundamental para evitar el redescubrimiento de un agente químico que ya se conoce por su estructura y actividad química. La espectrometría de masas es un método en el que se identifican compuestos individuales en función de su relación masa/carga, después de la ionización. Los compuestos químicos existen en la naturaleza como mezclas, por lo que la combinación de cromatografía líquida y espectrometría de masas (LC-MS) se utiliza a menudo para separar las sustancias químicas individuales. Existen bases de datos de espectros de masas de compuestos conocidos que se pueden utilizar para asignar una estructura a un espectro de masas desconocido. La espectroscopia de resonancia magnética nuclear es la técnica principal para determinar las estructuras químicas de los productos naturales. La RMN proporciona información sobre los átomos de hidrógeno y carbono individuales en la estructura, lo que permite la reconstrucción detallada de la arquitectura de la molécula.

Solicitud de nuevo fármaco

Cuando se desarrolla un fármaco con evidencia a lo largo de su historia de investigación que demuestra que es seguro y eficaz para el uso previsto en los Estados Unidos, la empresa puede presentar una solicitud (la Solicitud de Nuevo Fármaco o NDA) para que el fármaco se comercialice y esté disponible para su aplicación clínica. [79] El estado de NDA permite a la FDA examinar todos los datos presentados sobre el fármaco para llegar a una decisión sobre si aprobar o no el fármaco candidato en función de su seguridad, especificidad del efecto y eficacia de las dosis. [79]

Véase también

Referencias

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