Química combinatoria dinámica
La terminología utilizada en el campo de la química combinatoria dinámica (DCC) y la química dinámica constitucional (CDC). [1] [2]

Química combinatoria dinámica ( DCC ); también conocida como química dinámica constitucional ( CDC ) es un método para la generación de nuevas moléculas formadas por reacción reversible de bloques de construcción simples bajo control termodinámico . [3] [4] La biblioteca [ se necesita más explicación ] de estos bloques de construcción que se interconvierten de manera reversible se llama biblioteca combinatoria dinámica ( DCL ). [5] [6] Todos los constituyentes en una DCL están en equilibrio , y su distribución está determinada por su estabilidad termodinámica dentro de la DCL. La interconversión de estos bloques de construcción puede involucrar interacciones covalentes o no covalentes . Cuando una DCL se expone a una influencia externa (como proteínas o ácidos nucleicos ), el equilibrio cambia y aquellos componentes que interactúan con la influencia externa se estabilizan y amplifican , lo que permite que se forme más compuesto activo.

Historia

Un ejemplo temprano de química combinatoria dinámica en síntesis orgánica. Sanders et al. emplearon DCC para generar macrociclos derivados de esteroides, capaces de interconvertirse mediante transesterificación.

Según la definición moderna, la química combinatoria dinámica se considera generalmente un método para facilitar la generación de nuevas especies químicas mediante el enlace reversible de bloques de construcción simples, bajo control termodinámico. [4] Se sabe que este principio selecciona el producto termodinámicamente más estable de una mezcla equilibrante de varios componentes, un concepto comúnmente utilizado en química sintética para dirigir el control de la selectividad de la reacción. [7] Aunque este enfoque se utilizó posiblemente en el trabajo de Fischer [8] y Werner [9] ya en el siglo XIX, sus respectivos estudios de la química de carbohidratos y de coordinación se limitaron a una especulación rudimentaria, que requirió el fundamento de la termodinámica moderna. [10] [11] No fue hasta que la química supramolecular reveló los primeros conceptos de reconocimiento molecular, complementariedad y autoorganización que los químicos pudieron comenzar a emplear estrategias para el diseño y la síntesis racionales de objetivos macromoleculares. [12] El concepto de síntesis de plantillas se desarrolló y racionalizó aún más a través del trabajo pionero de Busch en la década de 1960, que definió claramente el papel de una plantilla de iones metálicos en la estabilización del producto "termodinámico" deseado, lo que permitió su aislamiento de la compleja mezcla de equilibrio. [13] [14] Aunque el trabajo de Busch ayudó a establecer el método de plantillas como una poderosa ruta sintética para estructuras macrocíclicas estables, este enfoque permaneció exclusivamente dentro del dominio de la química inorgánica hasta principios de la década de 1990, cuando Sanders et al. propusieron por primera vez el concepto de química combinatoria dinámica. [4] Su trabajo combinó la plantilla termodinámica junto con la química combinatoria, para generar un conjunto complejo de macrociclos de porfirina e imina utilizando una modesta selección de bloques de construcción simples.

Sanders desarrolló esta manifestación temprana de la química combinatoria dinámica como una estrategia para la síntesis orgánica; el primer ejemplo es la macrolactonización controlada termodinámicamente de oligocolatos para ensamblar macrociclos derivados de esteroides cíclicos capaces de interconversión a través del intercambio de componentes. [15] Los primeros trabajos de Sanders et al. emplearon la transesterificación para generar bibliotecas combinatorias dinámicas. En retrospectiva, fue desafortunado que se seleccionaran ésteres para mediar el intercambio de componentes, ya que los procesos de transesterificación son inherentemente lentos y requieren condiciones anhidras vigorosas. [4] Sin embargo, sus investigaciones posteriores identificaron que tanto los enlaces covalentes disulfuro como hidrazona exhiben procesos efectivos de intercambio de componentes y, por lo tanto, presentan un medio confiable para generar bibliotecas combinatorias dinámicas capaces de templación termodinámica. Esta química ahora forma la base de mucha investigación en el campo en desarrollo de la química covalente dinámica, y en los últimos años ha surgido como una herramienta poderosa para el descubrimiento de receptores moleculares.

Dirigido a proteínas

Uno de los desarrollos clave dentro del campo de DCC es el uso de proteínas (u otras macromoléculas biológicas , como los ácidos nucleicos ) para influir en la evolución y generación de componentes dentro de un DCL. [16] [17] [18] [19] [20] [21] El DCC dirigido por proteínas proporciona una forma de generar, identificar y clasificar nuevos ligandos proteicos y, por lo tanto, tiene un enorme potencial en las áreas de inhibición enzimática y descubrimiento de fármacos . [22]

Esquema que ilustra la teoría de la química combinatoria dinámica dirigida a proteínas (DCC). [23]

Reacciones covalentes reversibles

Tipos de reacciones covalentes reversibles que se han aplicado en la química combinatoria dinámica dirigida a proteínas (DCC).

El desarrollo del DCC dirigido a proteínas no ha sido sencillo porque las reacciones reversibles empleadas deben ocurrir en solución acuosa a pH y temperatura biológicos , y los componentes del DCL deben ser compatibles con las proteínas . [16] [22]

Se han propuesto y/o aplicado varias reacciones reversibles en la DCC dirigida por proteínas. Estas incluyen la formación de ésteres de boronato, [23] [24] [25] intercambio de diseluros-disulfuros, [26] formación de disulfuro, [27] [28] [29] formación de hemitiolacetal, [30] [31] formación de hidrazona, [32] [33] formación de imina [34] [35] [36] e intercambio de tiol-enona. [37]

DCL preequilibrado

Para las reacciones reversibles que no ocurren en soluciones acuosas , se puede utilizar el método de DCC preequilibrado. El DCL se generó inicialmente (o se preequilibró) en un disolvente orgánico y luego se diluyó en un tampón acuoso que contenía la proteína objetivo para la selección. Se han propuesto o aplicado reacciones reversibles basadas en compuestos orgánicos , incluidas las reacciones de metátesis cruzada de alquenos y Diels-Alder [38] , [39] a la DCC dirigida a proteínas utilizando este método.

Reacciones no covalentes reversibles

Las reacciones no covalentes reversibles , como la coordinación metal - ligando , [40] [41] también se han aplicado en la DCC dirigida a proteínas. Esta estrategia es útil para la investigación de la estereoquímica óptima del ligando para el sitio de unión de la proteína objetivo . [42]

Reacciones reversibles catalizadas por enzimas

Las reacciones reversibles catalizadas por enzimas, como las reacciones de formación de enlaces amida/hidrólisis catalizadas por proteasas [43] y las reacciones aldólicas catalizadas por aldolasas [44] [45] , también se han aplicado al DCC dirigido por proteínas.

Métodos analíticos

El sistema DCC dirigido por proteínas debe ser susceptible de un cribado eficiente. [16] [22] Se han aplicado varias técnicas analíticas al análisis de DCL dirigido por proteínas. Estas incluyen HPLC , [27] [31] [32] [35] espectrometría de masas , [24] [28] [29] [33] espectroscopia de RMN , [23] [25] [30] y cristalografía de rayos X. [46 ]

Enfoque multiproteico

Aunque la mayoría de las aplicaciones de DCC dirigidas a proteínas hasta la fecha implicaban el uso de una sola proteína en el DCL, es posible identificar ligandos de proteínas utilizando múltiples proteínas simultáneamente, siempre que se disponga de una técnica analítica adecuada para detectar las especies de proteínas que interactúan con los componentes del DCL. [47] Este enfoque se puede utilizar para identificar inhibidores específicos o inhibidores enzimáticos de amplio espectro.

Otras aplicaciones

El DCC es útil para identificar moléculas con propiedades de unión inusuales y proporciona rutas sintéticas para moléculas complejas que no son fácilmente accesibles por otros medios. Estos incluyen materiales inteligentes , foldámeros , moléculas autoensamblables con arquitecturas entrelazadas y nuevos materiales blandos . [4] La aplicación del DCC para detectar compuestos bioactivos volátiles , es decir, la amplificación y detección de olores , se propuso en un documento conceptual. [48] Recientemente, el DCC también se utilizó para estudiar los orígenes abióticos de la vida . [49]

Véase también

Referencias

  1. ^ Lehn, Jean-Marie (2007). "De la química supramolecular hacia la química dinámica constitucional y la química adaptativa". Chem. Soc. Rev. 36 ( 2): 151–160. doi :10.1039/B616752G. ISSN  0306-0012. PMID  17264919.
  2. ^ Lehn, Jean-Marie (2011). "Química dinámica constitucional: puente entre la química supramolecular y la química adaptativa". En Barboiu, Mihail (ed.). Química dinámica constitucional . Temas de la química actual. Vol. 322. Springer Berlin Heidelberg. págs. 1–32. doi :10.1007/128_2011_256. ISBN. 978-3-642-28343-7. Número de identificación personal  22169958.
  3. ^ Schaufelberger, F.; Timmer, BJJ; Ramström, O. Principios de la química covalente dinámica. En Química covalente dinámica: principios, reacciones y aplicaciones ; Zhang, W.; Jin, Y., Eds.; John Wiley & Sons: Chichester, 2018; Capítulo 1, págs. 1–30.
  4. ^ abcde Corbett, PT; Leclaire, J.; Vial, L.; West, KR; Wietor, J.-L.; Sanders, JKM; Otto, S. (septiembre de 2006). "Química combinatoria dinámica". Chem . Rev. 106 (9): 3652–3711. doi :10.1021/cr020452p. PMID  16967917.
  5. ^ Komáromy, D.; Nowak, P.; Otto, S. Bibliotecas combinatorias dinámicas. En Química covalente dinámica: principios, reacciones y aplicaciones ; Zhang, W.; Jin, Y., Eds.; John Wiley & Sons: Chichester, 2018; Capítulo 2, págs. 31–119.
  6. ^ Lehn, J.-M.; Ramström, O. Generación y selección de una biblioteca combinatoria dinámica. PCT. Int. Appl. WO 20010164605, 2001 .
  7. ^ Rowan, Stuart J. ; Cantrill, Stuart J.; Cousins, Graham RL; Sanders, Jeremy KM; Stoddart, J. Fraser (15 de marzo de 2002). "Química covalente dinámica". Angewandte Chemie International Edition . 41 (6): 898–952. doi :10.1002/1521-3773(20020315)41:6<898::AID-ANIE898>3.0.CO;2-E. ISSN  1521-3773. PMID  12491278.
  8. ^ Kunz, Horst (2002-12-02). "Emil Fischer: clasicista sin igual, maestro de la investigación en química orgánica y pionero inspirador de la química biológica". Angewandte Chemie International Edition . 41 (23): 4439–4451. doi :10.1002/1521-3773(20021202)41:23<4439::AID-ANIE4439>3.0.CO;2-6. ISSN  1521-3773. PMID  12458504.
  9. ^ Constable, Edwin C.; Housecroft, Catherine E. (28 de enero de 2013). "Química de coordinación: el legado científico de Alfred Werner". Chem. Soc. Rev. 42 ( 4): 1429–1439. doi :10.1039/c2cs35428d. PMID  23223794.
  10. ^ Anderson, Sally; Anderson, Harry L.; Sanders, Jeremy KM (1993-09-01). "Expansión de los roles de las plantillas en la síntesis". Accounts of Chemical Research . 26 (9): 469–475. doi :10.1021/ar00033a003. ISSN  0001-4842.
  11. ^ Hoss, Ralf; Vögtle, Fritz (3 de marzo de 1994). "Síntesis de plantillas". Angewandte Chemie Edición Internacional en Inglés . 33 (4): 375–384. doi :10.1002/anie.199403751. ISSN  1521-3773.
  12. ^ Lehn, Jean-Marie (30 de enero de 2007). "De la química supramolecular hacia la química dinámica constitucional y la química adaptativa". Chem. Soc. Rev. 36 ( 2): 151–160. doi :10.1039/b616752g. PMID  17264919.
  13. ^ Thompson, Major C.; Busch, Daryle H. (1 de enero de 1964). "Reacciones de ligandos coordinados. VI. Control de iones metálicos en la síntesis de complejos de níquel(II) planares de α-diceto-bis-mercaptoiminas". Revista de la Sociedad Química Americana . 86 (2): 213–217. doi :10.1021/ja01056a021. ISSN  0002-7863.
  14. ^ Thompson, Major C.; Busch, Daryle H. (1 de mayo de 1962). "Reacciones de ligandos coordinados. II. Complejos de níquel (II) de algunos ligandos tetradentados novedosos". Revista de la Sociedad Química Americana . 84 (9): 1762–1763. doi :10.1021/ja00868a073. ISSN  0002-7863.
  15. ^ Brady, Paul A.; Bonar-Law, Richard P.; Rowan, Stuart J.; Suckling, Christopher J.; Sanders, Jeremy KM (enero de 1996). "Macrolactonización ?viva?: ciclización e interconversión de oligocolatos controlada termodinámicamente". Chemical Communications (3): 319–320. doi :10.1039/cc9960000319.
  16. ^ abc Greaney, MF; Bhat, VT Química combinatoria dinámica dirigida a proteínas. En Química combinatoria dinámica: en el descubrimiento de fármacos, la química bioinorgánica y las ciencias de los materiales ; Miller, BL, Ed.; John Wiley & Sons: Nueva Jersey, 2010; Capítulo 2, págs. 43–82.
  17. ^ Huang, R.; Leung, IKH (julio de 2016). "Química combinatoria dinámica dirigida a proteínas: una guía para el descubrimiento de ligandos e inhibidores de proteínas". Moléculas . 21 (7): 910. doi : 10.3390/molecules21070910 . PMC 6273345 . PMID  27438816. 
  18. ^ Frei, P.; Hevey, R.; Ernst, B. (septiembre de 2018). "Química combinatoria dinámica: una nueva metodología llega a la madurez". Chem. Eur. J. 25 ( 1): 60–73. doi :10.1002/chem.201803365. PMID  30204930. S2CID  52188992.
  19. ^ Jaegle, M.; Wong, EL; Tauber, C.; Nawrotzky, E.; Arkona, C.; Rademann, J. (enero de 2017). "Ligaciones de fragmentos con plantilla de proteína: del reconocimiento molecular al descubrimiento de fármacos". Angew. Chem. Int. Ed . 56 (26): 7358–7378. doi :10.1002/anie.201610372. PMC 7159684. PMID  28117936 . 
  20. ^ Mondal, M.; Hirsch, AK (abril de 2015). "Química combinatoria dinámica: una herramienta para facilitar la identificación de inhibidores para dianas proteicas". Chem. Soc. Rev. 44 ( 8): 2455–2488. doi : 10.1039/c4cs00493k . PMID  25706945.
  21. ^ Herrmann, A. (marzo de 2014). "Química combinatoria/covalente dinámica: una herramienta para leer, generar y modular la bioactividad de compuestos y mezclas de compuestos". Chem. Soc. Rev. 43 ( 6): 1899–1933. doi :10.1039/c3cs60336a. PMID  24296754.
  22. ^ abc Hochgürtel, M.; Lehn, J.-M. Diversidad combinatoria dinámica en el descubrimiento de fármacos. En Fragment-based approachs in drug discovery ; Jahnke, W., Erlanson, DA, Ed.; Wiley-VCH: Weinheim, 2006; Capítulo 16, págs. 341–364.
  23. ^ abc Leung, IKH; Demetriades, M.; Hardy, AP; Lejeune, C.; Smart, TJ; Szöllössi, A.; Kawamura, A.; Schofield, CJ ; Claridge, TDW (enero de 2013). "Cribado de ligando reportero de RMN para inhibidores de oxigenasas 2OG". J. Med. Chem . 56 (2): 547–555. doi :10.1021/jm301583m. PMC 4673903 . PMID  23234607. 
  24. ^ ab Demetriades, M.; Leung, IKH; Chowdhury, R.; Chan, MC; Yeoh, KK; Tian, ​​Y.-M.; Claridge, TDW; Ratcliffe, PJ; Woon, ECY; Schofield, CJ (julio de 2012). "La química combinatoria dinámica que emplea ácidos borónicos/ésteres de boronato conduce a potentes inhibidores de la oxigenasa". Angew. Chem. Int. Ed . 51 (27): 6672–6675. doi :10.1002/anie.201202000. PMID  22639232.
  25. ^ ab Leung, IKH; Brown Jr, T.; Schofield, CJ; Claridge, TDW (mayo de 2011). "Un enfoque para la inhibición enzimática empleando la formación reversible de ésteres de boronato". Med. Chem. Commun . 2 (5): 390–395. doi :10.1039/C1MD00011J.
  26. ^ Rasmussen, B.; Sørensen, A.; Gotfredsen, H.; Pittelkow, M. (febrero de 2014). "Química combinatoria dinámica con diseleniuros y disulfuros en agua". Chem. Commun . 50 (28): 3716–3718. doi :10.1039/C4CC00523F. PMID  24577496. S2CID  8774608.
  27. ^ ab Ramström, O.; Lehn, J.-M. (julio de 2000). "Generación y selección in situ de una biblioteca dinámica combinatoria de carbohidratos contra la concanavalina A". ChemBioChem . 1 (1): 41–48. doi :10.1002/1439-7633(20000703)1:1<41::AID-CBIC41>3.0.CO;2-L. PMID  11828397. S2CID  24024198.
  28. ^ ab Liénard, BMR; Selevsek, N.; Oldham, NJ; Schofield, CJ (febrero de 2007). "Estrategia combinada de espectrometría de masas y química dinámica para identificar inhibidores de metaloenzimas". ChemMedChem . 2 (2): 175–179. doi :10.1002/cmdc.200600250. PMID  17206734. S2CID  36592352.
  29. ^ ab Liénard, BMR; Hüting, R.; Lassaux, P.; Galleni, M.; Frére, J.-M.; Schofield, CJ (febrero de 2008). "La espectrometría de masas combinatoria dinámica conduce a inhibidores de metalo-β-lactamasa". J. Med. Chem . 51 (3): 684–688. doi :10.1021/jm070866g. PMID  18205296.
  30. ^ ab Caraballo, R.; Dong, H.; Ribeiro, JP; Jiménez-Barbero, J.; Ramström, O. (enero de 2010). "Identificación directa por RMN STD de inhibidores de β-galactosidasa a partir de un sistema hemitioacetal dinámico virtual". Angew. Chem. Int. Ed . 49 (3): 589–593. doi :10.1002/anie.200903920. PMID  20013972.
  31. ^ ab Clipson, AJ; Bhat, VT; McNae, I.; Caniard, AM; Campopiano, DJ; Greaney, MF (agosto de 2012). "Inhibidores enzimáticos bivalentes descubiertos mediante química covalente dinámica" (PDF) . Chem. Eur. J . 18 (34): 10562–10570. doi :10.1002/chem.201201507. hdl : 20.500.11820/a3e3e607-6152-44b2-b74c-c9c6bd90946e . PMID  22782854. S2CID  28796078.
  32. ^ ab Hochgürtel, M.; Niesinger, R.; Kroth, H.; Piecha, D.; Hofmann, MW; Krause, S.; Schaaf, O.; Nicolau, C.; Eliseev, AV (enero de 2003). "Cetonas como bloques de construcción para bibliotecas combinatorias dinámicas: inhibidores de la neuraminidasa altamente activos generados a través de la presión selectiva del objetivo biológico". J. Med. Chem . 46 (3): 356–358. doi :10.1021/jm025589m. PMID  12540234.
  33. ^ ab Sindelar, M.; Lutz, TA; Petrera, M.; Wanner, KT (febrero de 2013). "Bibliotecas de hidrazona pseudoestáticas enfocadas examinadas mediante un ensayo de unión por espectrometría de masas: optimización de las afinidades hacia el transportador de ácido γ-aminobutírico 1". J. Med. Chem . 56 (3): 1323–1340. doi :10.1021/jm301800j. PMID  23336362.
  34. ^ Yang, Z.; Fang, Z.; He, W.; Wang, Z.; Gang, H.; Tian, ​​Q.; Guo, K. (abril de 2016). "Identificación de inhibidores del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular mediante química combinatoria dinámica". Bioorg. Med. Chem. Lett . 26 (7): 1671–1674. doi :10.1016/j.bmcl.2016.02.063. PMID  26920800.
  35. ^ ab Zameo, S.; Vauzeilles, B.; Beau, J.-M. (diciembre de 2006). "Análisis de composición directa de una biblioteca dinámica de iminas en un medio acuoso". Eur. J. Org. Chem . 2006 (24): 5441–5444. doi :10.1002/ejoc.200600859.
  36. ^ Herrmann, A. (agosto de 2009). "Mezclas dinámicas y bibliotecas combinatorias: iminas como sondas para la evolución molecular en la interfaz entre la química y la biología". Org. Biomol. Chem . 7 (16): 3195–3204. doi :10.1039/B908098H. PMID  19641772.
  37. ^ Shi, B.; Stevenson, R.; Campopiano, DJ; Greaney, MF (julio de 2006). "Descubrimiento de inhibidores de la glutatión S-transferasa mediante química combinatoria dinámica". J. Am. Chem. Soc . 128 (26): 8459–8467. doi :10.1021/ja058049y. PMID  16802811.
  38. ^ Boul, PJ; Reutenauer, P.; Lehn, J.-M. (enero de 2005). "Reacciones reversibles de Diels-Alder para la generación de bibliotecas combinatorias dinámicas". Org. Lett . 7 (1): 15–18. doi :10.1021/ol048065k. PMID  15624966.
  39. ^ Poulsen, S.-A. ; Bornaghi, LF (mayo de 2006). "Descubrimiento de fármacos basado en fragmentos de inhibidores de la anhidrasa carbónica II mediante química combinatoria dinámica utilizando metátesis cruzada de alquenos". Bioorg. Med. Chem . 14 (10): 3275–3284. doi :10.1016/j.bmc.2005.12.054. hdl : 10072/14469 . PMID  16431113.
  40. ^ Sakai, S.; Shigemasa, Y.; Sasaki, T. (noviembre de 1997). "Un ligando de carbohidratos autoajustable para lectinas específicas de GalNAc". Tetraedro Lett . 38 (47): 8145–8148. doi :10.1016/S0040-4039(97)10187-3.
  41. ^ Sakai, S.; Shigemasa, Y.; Sasaki, T. (1999). "Ensamblaje asistido por hierro (II) de grupos de GalNAc trivalentes y sus interacciones con lectinas específicas de GalNAc". Bull. Chem. Soc. Jpn . 72 (6): 1313–1319. doi :10.1246/bcsj.72.1313.
  42. ^ Kilpin, KJ; Dyson, PJ (febrero de 2013). "Inhibición enzimática por complejos metálicos: conceptos, estrategias y aplicaciones". Chem. Sci . 4 (4): 1410–1419. doi : 10.1039/C3SC22349C .
  43. ^ Swann, PG; Casanova, RA; Desai, A.; Frauenhoff, MM; Urbancic, M.; Slomczynska, U.; Hopfinger, AJ; Le Breton, GC; Venton, DL (1996). "Hidrolisis/síntesis catalizada por proteasas no específicas de una mezcla de péptidos: diversidad de productos y amplificación de ligandos mediante una trampa molecular". Biopolímeros . 40 (6): 617–625. doi :10.1002/(sici)1097-0282(1996)40:6<617::aid-bip3>3.0.co;2-z. PMID  9140201. S2CID  24603197.
  44. ^ Lins, RJ; Flitsch, SL; Turner, NJ; Irving, E.; Brown, SA (septiembre de 2002). "Generación enzimática y selección in situ de una biblioteca combinatoria dinámica de análogos del ácido siálico". Angew. Chem. Int. Ed . 41 (18): 3405–3407. doi :10.1002/1521-3773(20020916)41:18<3405::AID-ANIE3405>3.0.CO;2-P. PMID  12298046.
  45. ^ Lins, RJ; Flitsch, SL; Turner, NJ; Irving, E.; Brown, SA (enero de 2004). "Generación de una biblioteca combinatoria dinámica utilizando ácido siálico aldolasa y detección in situ contra aglutinina de germen de trigo". Tetrahedron . 60 (3): 771–780. doi :10.1016/j.tet.2003.11.062.
  46. ^ Valade, A.; Urban, D.; Beau, J.-M. (enero-febrero de 2007). "Selección de dos galatosiltransferasas de diferentes aglutinantes de la misma biblioteca combinatoria dinámica basada en uridina". J. Comb. Chem . 9 (1): 1–4. doi :10.1021/cc060033w. PMID  17206823.
  47. ^ Das, M.; Tianming, Y.; Jinghua, D.; Prasetya, F.; Yiming, X.; Wong, K.; Cheong, A.; Woon, ECY (junio de 2018). "Química combinatoria dinámica de múltiples proteínas: una nueva estrategia que conduce al descubrimiento simultáneo de inhibidores selectivos de subfamilias para las desmetilasas de ácidos nucleicos FTO y ALKBH3". Chem. Asian J. 13 ( 19): 2854–2867. doi :10.1002/asia.201800729. PMID  29917331. S2CID  49291870.
  48. ^ Herrmann, A. (julio de 2012). "Mezclas dinámicas: desafíos y oportunidades para la amplificación y detección de aromas". Chem. Eur. J. 18 ( 28): 8568–8577. doi :10.1002/chem.201200668. PMID  22588709.
  49. ^ Chandru, Kuhan; Guttenberg, Nicholas; Giri, Chaitanya; Hongo, Yayoi; Butch, Christopher; Mamajanov, Irena; Cleaves, H. James (31 de mayo de 2018). "Síntesis prebiótica simple de bibliotecas combinatorias dinámicas de poliéster de alta diversidad". Química de las comunicaciones . 1 (1). doi : 10.1038/s42004-018-0031-1 . ISSN  2399-3669.
  • Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill: Centro de química combinatoria dinámica [ cita requerida ]
  • Universidad de Cambridge: Química combinatoria dinámica
Obtenido de "https://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Química_combinatoria_dinámica&oldid=1215971216"