Agonista del receptor de melatonina

Agonista del receptor de melatonina
Clase de droga
Estructura 2d de la melatonina
Melatonina, el agonista prototípico del receptor de melatonina
Identificadores de clase
UsarTrastornos del sueño, depresión, TDAH, etc.
Código ATCNúmero 5 CH
Objetivo biológicoReceptor de melatonina
Datos clínicos
WebMDLista de Rx
Enlaces externos
MallaD008550
Estatus legal
En Wikidata

Los agonistas del receptor de melatonina son análogos de la melatonina que se unen al receptor de melatonina y lo activan . [1] Los agonistas del receptor de melatonina tienen varias aplicaciones terapéuticas, incluido el tratamiento de los trastornos del sueño y la depresión. El descubrimiento y desarrollo de los agonistas del receptor de melatonina estuvo motivado por la necesidad de análogos más potentes que la melatonina , con mejor farmacocinética y vidas medias más largas . Los agonistas del receptor de melatonina se desarrollaron con la estructura de la melatonina como modelo. [1]

Los receptores de melatonina son receptores acoplados a la proteína G y se expresan en varios tejidos del cuerpo. Hay dos subtipos del receptor en humanos, el receptor de melatonina 1 (MT 1 ) y el receptor de melatonina 2 (MT 2 ). [2] La melatonina y los agonistas del receptor de melatonina , en el mercado o en ensayos clínicos , se unen y activan ambos tipos de receptores. [1] La unión de los agonistas a los receptores se ha investigado desde 1986, pero aún no se comprende por completo. [1] [3] [4] Cuando los agonistas del receptor de melatonina se unen a sus receptores y los activan, provocan numerosos procesos fisiológicos. [2] [4] [5] [6]

Historia

Cronología de la melatonina hasta aproximadamente el año 2010

En 1917, McCord y Allen descubrieron la propia melatonina. [7] En 1958, Aaron B. Lerner y sus colegas aislaron la sustancia N-acetil-5-metoxitriptamina y la llamaron melatonina. [1] [7] Los sitios de unión de alta afinidad de la melatonina se caracterizaron farmacológicamente en el cerebro bovino en 1979. El primer receptor melatonérgico se clonó a partir de melanóforos de Xenopus laevis en 1994. [7] En 1994-1995, Reppert y sus colegas caracterizaron y clonaron los receptores de melatonina en el ser humano. [8]

El TIK-301 (PD-6735, LY-156735) ha estado en ensayos clínicos de fase II en los Estados Unidos (EE. UU.) desde 2002. [1] La FDA otorgó a TIK-301 la designación de medicamento huérfano en mayo de 2004, para su uso como tratamiento para el trastorno del ritmo circadiano del sueño en personas ciegas sin percepción de la luz e individuos con discinesia tardía . [1] En 2005, el ramelteon (Rozerem) fue aprobado en los EE. UU. indicado para el tratamiento del insomnio , caracterizado como dificultad para conciliar el sueño, en adultos. [ cita requerida ] La melatonina en forma de liberación prolongada (nombre comercial Circadin ) fue aprobada en 2007 en Europa (UE) para su uso como tratamiento a corto plazo, en pacientes de 55 años o más, para el insomnio primario (mala calidad del sueño). [ cita requerida ] Los productos que contienen melatonina están disponibles como suplemento dietético en los Estados Unidos [ cita requerida ] y Canadá. En 2009, la agomelatina (Valdoxan, Melitor, Thymanax) también fue [ aclaración necesaria ] aprobada en Europa y está indicada para el tratamiento del trastorno depresivo mayor en adultos. [ cita requerida ] Tasimelteon completó el ensayo clínico de fase III en los Estados Unidos para el insomnio primario en 2010. [ 9 ] La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) otorgó a tasimelteon el estado de designación de medicamento huérfano para personas ciegas sin percepción de la luz con trastorno del sueño-vigilia no de 24 horas en enero del mismo año, [ cita requerida ] y la aprobación final de la FDA para el mismo propósito se logró en enero de 2014 bajo el nombre comercial Hetlioz. [ 10 ]

Receptores de melatonina

Señalización del receptor de melatonina MT1
Señalización del receptor de melatonina MT2

En los seres humanos existen dos subtipos de receptores de melatonina a los que se dirigen los agonistas de la melatonina, MT 1 y MT 2. Son receptores acoplados a la proteína G y se expresan en varios tejidos del cuerpo, juntos o individualmente. [2] Los receptores MT 1 se expresan en muchas regiones del sistema nervioso central (SNC): núcleo supraquiasmático (SCN) del hipotálamo, hipocampo , sustancia negra , cerebelo , vías dopaminérgicas centrales , área tegmental ventral y núcleo accumbens . [2] [5] El MT 1 también se expresa en la retina , ovario , testículo , glándula mamaria , circulación coronaria y aorta , vesícula biliar , hígado, riñón, piel y el sistema inmunológico . Los receptores MT 2 se expresan principalmente en el SNC, también en el pulmón, tejido cardíaco, coronario y aórtico, células del miometrio y de la granulosa , células inmunes , duodeno y adipocitos . [2]

Mecanismo de acción

La unión de la melatonina a los receptores de melatonina activa algunas vías de señalización. [1] La activación del receptor MT 1 inhibe la adenilil ciclasa y su inhibición provoca un efecto dominó de no activación; comenzando con la disminución de la formación de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP), y luego progresando a una menor actividad de la proteína quinasa A (PKA), que a su vez obstaculiza la fosforilación de la proteína de unión al elemento sensible al cAMP ( proteína de unión a CREB ) en P-CREB. [4] Los receptores MT 1 también activan la fosfolipasa C (PLC), afectan los canales iónicos y regulan el flujo de iones dentro de la célula. [1] [2] [4] La unión de la melatonina a los receptores MT 2 inhibe la adenilil ciclasa, lo que disminuye la formación de cAMP. [4] También obstaculiza la guanilil ciclasa y, por lo tanto, la formación de monofosfato de guanosina cíclico (cGMP). La unión a los receptores MT2 probablemente afecta a la PLC, lo que aumenta la actividad de la proteína quinasa C (PKC). La activación del receptor puede provocar un flujo de iones dentro de la célula. [1] [4]

Cuando los agonistas del receptor de melatonina activan sus receptores, provocan numerosos procesos fisiológicos. [2] [4] [5] Los receptores MT 1 y MT 2 pueden ser un objetivo para el tratamiento de los trastornos del sueño circadianos y no circadianos debido a sus diferencias en farmacología y función dentro del SCN. El SCN es responsable de mantener el ciclo de 24 horas que regula muchas funciones corporales diferentes que van desde el sueño hasta las funciones inmunológicas. [11] Se han identificado receptores de melatonina en el sistema cardiovascular. La evidencia de estudios en animales apunta a un papel dual de la melatonina en la vasculatura. [2] La activación de los receptores MT 1 media la vasoconstricción y la activación de los receptores MT 2 media la vasodilatación. La melatonina está involucrada en la regulación de las respuestas inmunológicas tanto en humanos como en animales a través de la activación de los receptores MT 1 y MT 2. [2] [4] Los receptores MT 1 y MT 2 están ampliamente distribuidos en el ojo y están involucrados en la regulación de la secreción del humor acuoso, que es importante para el glaucoma , y ​​en la fototransducción . Esta no es una lista completa ya que muchos de los posibles procesos necesitan mayor confirmación. [2]

Diseño y desarrollo de fármacos

Se conocen los receptores y la estructura de la melatonina. Por lo tanto, los investigadores comenzaron a investigar las modulaciones de la estructura central para desarrollar mejores agonistas que la melatonina; más potentes, con mejor farmacocinética y una vida media más larga. TIK-301 (Figura 1) es un agonista de las primeras clases. Es muy similar a la melatonina y ha llegado a los ensayos clínicos. [1] Esto condujo a una mayor investigación sobre la molécula, principalmente la sustitución del anillo aromático. Varias modulaciones mostraron una actividad prometedora, especialmente el anillo de naftaleno que está presente en la agomelatina (Figura 1). [1] [7] Otros sistemas de anillos también han mostrado actividad agonista de la melatonina. Entre ellos se encuentran el indano que está presente en el ramelteón (Figura 1) y el sistema de anillos del tasimelteón (Figura 1). [1] [3]

Relación estructura-actividad

La estructura general de la melatonina es el anillo indol con un grupo metoxi en la posición 5 (grupo 5-metoxi) y una cadena lateral acilaminoetilo en la posición 3. [1] Las dos cadenas laterales son importantes para la unión y activación de los receptores. [3] El anillo indol ha sido evaluado en todas las posiciones por el efecto de las sustituciones como se ve en la Figura 1. [1] Cada posición se explica con más detalle a continuación: [1]

PosiciónAbreviaturaAcción
1R1​Es posible sustituirlos por grupos pequeños como el metilo sin que se produzcan cambios menores en la afinidad de unión. Los grupos voluminosos reducen la afinidad de unión y la actividad intrínseca .
2R2​La adición de grupos funcionales de yodo, bromo y fenilo produce agonistas con una afinidad de unión aproximadamente diez veces mayor.
3R3​La cadena lateral acilaminoetilo es importante, como se mencionó anteriormente. En esta posición es posible controlar la actividad agonista y antagonista.
4R4​A menudo interviene en el cierre del anillo en los agonistas de la melatonina, aunque esta posición ha sido poco investigada.
5R5​El grupo metoxi es importante, como se mencionó anteriormente. La sustitución con halógenos, como el cloro (Cl) y el bromo (Br), ha demostrado una menor afinidad de unión. El movimiento del grupo metoxi a otras posiciones en el anillo indólico, por ejemplo, 4, 6 o 7, conduce a una menor afinidad de unión.
6R6​La sustitución conduce a una menor afinidad de unión, pero esta posición es importante para la farmacocinética. El principal metabolito in vivo es la 6-hidroximelatonina.
7R7​La introducción de grupos en esta posición generalmente conduce a una menor afinidad de unión.
βRβ​Es posible sustituirlos por grupos pequeños como el metilo sin que se produzcan cambios menores en la afinidad de unión. Los grupos más voluminosos reducen la afinidad de unión.
Figura 1 : Agonistas del receptor de melatonina. Los colores aplicados indican las propiedades mutuas con el farmacóforo general de los agonistas del receptor de melatonina.

Unión y farmacóforo

La 2-yodomelatonina se sintetizó en 1986 y su radioligando, 2-[ 125 I]-melatonina, ha sido útil para encontrar dianas celulares de la melatonina. Aunque el receptor de melatonina no se caracterizó ni clonó en el ser humano hasta 1994, fue posible comenzar a realizar estudios de unión en varios tejidos antes de esa fecha. [1] Como se mencionó en el capítulo de relación estructura-actividad anterior, ciertos grupos son importantes para la actividad. Los grupos más importantes son el grupo 5-metoxi y la cadena lateral acilaminoetilo, porque se unen a los receptores y los activan. [3] [4] El grupo –NH del anillo indólico no es importante para la unión y activación. De hecho, es posible reemplazar el indólico con otros sistemas de anillos aromáticos ( naftaleno , benzofurano , benzotiazol , indano , tetralina , tetrahidroquinolinas ). [12] [13] Un ejemplo de fármaco aprobado con anillo de naftaleno es la agomelatina . El anillo aromático y la cadena lateral de etilo mantienen la distancia correcta entre esos dos grupos, ya que la distancia correcta es la clave para una buena unión y más importante que el tipo de sistema de anillo aromático que contiene el análogo. Por lo tanto, es posible utilizar diferentes sistemas de anillo en análogos del receptor de melatonina, si la distancia es correcta. [1] [3] [4] Además, el anillo aromático se puede sustituir con diferentes andamiajes flexibles, como fenil-propilamidas, O -fenoxi-etilamidas o N -anilino-etilamidas. [12] Se ha pensado que la cadena de etilamida de estos ligandos tiene una conformación bioactiva con dicha cadena proyectando fuera del plano indólico y se demostró probando análogos rigidizados. [14] Los sustituyentes en las posiciones 1 o 2 del armazón de indol que se proyectan fuera del plano del ciclo aromático aumentan la selectividad hacia el receptor MT 2 , lo que da como resultado los ligandos del receptor de melatonina más selectivos y reduce simultáneamente la activación del receptor. [15] [16]

Los receptores de melatonina consisten en proteínas de alrededor de 40 kDa cada una. El receptor MT 1 codifica 350 aminoácidos y el MT 2 codifica 362 aminoácidos. La unión de la melatonina y sus análogos ahora se entiende a través de estructuras cristalinas de rayos X publicadas en 2019. [17] El espacio de unión para la melatonina y análogos en el receptor MT 1 es más pequeño que en el MT 2. [4] [17] Las investigaciones generalmente se centran en dos bolsillos de unión, para las dos cadenas laterales. El bolsillo de unión del grupo 5-metoxi es más investigado que el otro bolsillo. [4] [5] Los investigadores coinciden en que el oxígeno en el grupo se une a los residuos de histidina (His) en el dominio transmembrana 5 (TM5) del receptor con un enlace de hidrógeno; His195 5.46 en MT 1 y His208 5.46 en MT 2 . [3] [4] Otro aminoácido, Val192, también participa en la unión del grupo 5-metoxi al unirse a la porción metilo del grupo. [4] También se ha propuesto que His195 5.46 es importante para la activación del receptor.

La unión del grupo N-acetilo es más compleja y menos conocida. Los aminoácidos importantes en el bolsillo de unión para este grupo difieren entre los dos receptores. Las serinas , Ser110 y Ser114, en el dominio TM3 parecen ser importantes para la unión al receptor MT 1. Sin embargo, es probable que la asparagina 175 (Asn) en el dominio TM4 sea importante para el receptor MT 2. [4] El sistema de anillo aromático en la melatonina y análogos probablemente contribuya con cierta afinidad de unión al unirse a los anillos aromáticos de los aminoácidos fenilalanina (Phe) y triptófano (Trp) en el receptor. Los enlaces que se forman son interacciones de van der Waals . [3] La unión de N-acetilo y el bolsillo de unión, la unión del sistema de anillo y los dominios importantes son algo conocidos y necesitan más investigación. [1] [3] [4]

En años anteriores, la mutagénesis de residuos involucrados en el sitio de unión no fue completamente exitosa en la determinación de los contactos polares clave [13] establecidos por el grupo metoxi y la cadena lateral etil-amida. Asn162/175 4.60 y Gln181/194, pertenecientes a la ECL2, se unen a los grupos metoxi y etil-amida, respectivamente. La importancia de His195/208 5.46 podría estar relacionada con la activación del receptor, ya que las estructuras de microscopía crioelectrónica de los complejos ternarios del receptor muestran que el residuo ingresa al sitio de unión, cerca del residuo "toogle-switch" Trp6.48. [6]

Los insecticidas carbamatos se dirigen a los receptores de melatonina humanos. [18] A pesar de sus similitudes estructurales con la melatonina, la serotonina no puede unirse al receptor de melatonina debido al primer grupo amina polar y a la falta de un aspartato en la posición 3,32 dentro del sitio ortostérico del receptor de melatonina.

Estado actual

Actualmente (febrero de 2014) se comercializan tres agonistas de la melatonina: ramelteón (Rozerem), agomelatina (Valdoxan, Melitor, Thymanax) y tasimelteón (Hetlioz). El ramelteón fue desarrollado por Takeda Pharmaceutical Company y aprobado en los Estados Unidos en 2005. La agomelatina fue desarrollada por la compañía farmacéutica Servier y aprobada en Europa en 2009. El tasimelteón fue desarrollado por Vanda Pharmaceuticals y completó el ensayo de fase III en 2010. Fue aprobado por la FDA el 31 de enero de 2014 para el tratamiento del trastorno del sueño-vigilia no 24 horas en personas totalmente ciegas. [10]

Un agonista de la melatonina ha recibido la designación de medicamento huérfano y está pasando por ensayos clínicos en los Estados Unidos: TIK-301. Originalmente, TIK-301 fue desarrollado por Eli Lilly and Company y llamado LY-156,735, pero no fue hasta julio de 2007 que Tikvah Pharmaceuticals se hizo cargo del desarrollo y lo denominó TIK-301. Ahora se encuentra en ensayos de fase II y así ha sido desde 2002. [1] [19] [ ¿ fuente poco fiable? ] En julio de 2010, en Europa, se aprobó el uso de melatonina de liberación prolongada (Circadin, Neurim Pharmaceuticals) durante 13 semanas para pacientes con insomnio mayores de 55 años. [20] Además, Neurim Pharmaceuticals informó los resultados positivos de un ensayo de fase II de su compuesto en investigación piromelatina (Neu-P11) en febrero de 2013. [21]

Actualmente no se informan antagonistas o ligandos selectivos en estudios clínicos.

Varias características de los agonistas de receptores aprobados y de los agonistas de fármacos huérfanos [1] [8] [22] [23]
CircadinRamelteónAgomelatinaTasimelteónTIK-301
Afinidad de enlace—MT1 : Ki = 0,014 nM MT2 : Ki = 0,045 nM
MT1 : Ki = 0,062 nM MT2 : Ki = 0,268 nM 5 -HT2C : IC50 = 270 nM*

MT1 : Ki = 0,35 nM MT2 :
Ki = 0,17 nM		MT 1 : Ki = 0,081 nM
MT 2 : Ki = 0,042 nM
Biodisponibilidad15%< 2%< 5%No determinado en humanos—
Vida media40–50 min
3,5–4 h (terminal)		1–2 horas1–2 horas0,9–1,7 h
0,8–5,9 h (terminal)		—
Unión de proteínas60%82%95%89–90%—
Volumen de distribución—73,6 litros35 litros56–126 litros—
CompañíaProductos farmacéuticos NeurimCompañía farmacéutica TakedaServirProductos farmacéuticos VandaProductos farmacéuticos Tikvah
*Antagonista de la serotonina.

Referencias

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