Proteína SUMO
Familia de proteínas que se unen a otras proteínas para modificarlas.

En biología molecular , las proteínas SUMO ( Small U biquitin -like Modifier ) ​​son una familia de proteínas pequeñas que se unen y separan covalentemente de otras proteínas en las células para modificar su función. Este proceso se llama SUMOilación (a veces escrito sumoilación ). La SUMOilación es una modificación postraduccional involucrada en varios procesos celulares, como el transporte nuclear - citosólico , la regulación transcripcional , la apoptosis , la estabilidad de las proteínas, la respuesta al estrés y la progresión a través del ciclo celular . [1]

Las proteínas SUMO son similares a la ubiquitina y se consideran miembros de la familia de proteínas similares a la ubiquitina . La sumoilación está dirigida por una cascada enzimática análoga a la involucrada en la ubiquitinación. A diferencia de la ubiquitina, la SUMO no se utiliza para marcar proteínas para su degradación . La SUMO madura se produce cuando los últimos cuatro aminoácidos del extremo C se han escindido para permitir la formación de un enlace isopeptídico entre el residuo de glicina del extremo C de la SUMO y una lisina aceptora en la proteína diana.

Los miembros de la familia SUMO suelen tener nombres diferentes; el homólogo de SUMO en la levadura , por ejemplo, se llama SMT3 (supresor de mif dos 3). Se han descrito varios pseudogenes para los genes SUMO en el genoma humano .

Esquema de la estructura de la proteína SUMO1 humana elaborado con iMol y basado en el archivo PDB 1A5R, una estructura de RMN; la cadena principal de la proteína está representada como una cinta, que resalta la estructura secundaria; el extremo N en azul, el extremo C en rojo
La misma estructura, que representa los átomos como esferas, muestra la forma de la proteína; SUMO1 humano, archivo PDB 1A5R

Función

La modificación de proteínas por SUMO tiene muchas funciones. Entre las más frecuentes y mejor estudiadas se encuentran la estabilidad de las proteínas, el transporte nuclear - citosólico y la regulación transcripcional . Normalmente, solo una pequeña fracción de una proteína dada está SUMOilada y esta modificación se revierte rápidamente por la acción de las enzimas desSUMOilantes. Se ha demostrado que la SUMOilación de proteínas diana causa una serie de resultados diferentes, incluida la localización alterada y los socios de unión. La modificación SUMO-1 de RanGAP1 (el primer sustrato SUMO identificado) conduce a su tráfico desde el citosol al complejo de poro nuclear. [2] [3] La modificación SUMO de nineína conduce a su movimiento desde el centrosoma al núcleo . [4] En muchos casos, la modificación SUMO de los reguladores transcripcionales se correlaciona con la inhibición de la transcripción. [5] Se puede hacer referencia a los GeneRIF de las proteínas SUMO, por ejemplo, SUMO-1 humano, [6] para obtener más información.

Hay 4 isoformas de SUMO confirmadas en humanos: SUMO-1 , SUMO-2 , SUMO-3 y SUMO-4 . A nivel de aminoácidos, SUMO1 es aproximadamente un 50% idéntico a SUMO2. [ cita requerida ] SUMO-2/3 muestran un alto grado de similitud entre sí y son distintos de SUMO-1. SUMO-4 muestra similitud con SUMO-2/3 pero difiere en tener una prolina en lugar de glutamina en la posición 90. Como resultado, SUMO-4 no se procesa ni conjuga en condiciones normales, pero se usa para la modificación de proteínas en condiciones de estrés como la inanición. [7] Durante la mitosis, SUMO-2/3 se localiza en centrómeros y cromosomas condensados, mientras que SUMO-1 se localiza en el huso mitótico y la zona media del huso, lo que indica que los parálogos de SUMO regulan procesos mitóticos distintos en células de mamíferos. [8] Uno de los principales productos de conjugación de SUMO asociados con los cromosomas mitóticos surgió de la conjugación de SUMO-2/3 de la topoisomerasa II, que es modificada exclusivamente por SUMO-2/3 durante la mitosis. [9] Las modificaciones de SUMO-2/3 parecen estar involucradas específicamente en la respuesta al estrés. [10] SUMO-1 y SUMO-2/3 pueden formar cadenas mixtas, sin embargo, debido a que SUMO-1 no contiene los sitios de consenso internos de SUMO que se encuentran en SUMO-2/3, se cree que termina estas cadenas poli-SUMO. [11] La serina 2 de SUMO-1 está fosforilada, lo que plantea el concepto de un "modificador modificado". [12]

Respuesta al daño del ADN

El ADN celular se expone regularmente a agentes que lo dañan. Por lo general, se emplea una respuesta al daño del ADN (DDR) bien regulada e intrincada para lidiar con los posibles efectos nocivos del daño. Cuando se produce un daño en el ADN, se ha demostrado que la proteína SUMO actúa como un pegamento molecular para facilitar el ensamblaje de grandes complejos proteicos en focos de reparación. [13] Además, la SUMOilación puede alterar las actividades e interacciones bioquímicas de una proteína. La SUMOilación desempeña un papel en las principales vías de reparación del ADN : reparación por escisión de bases , reparación por escisión de nucleótidos , unión de extremos no homólogos y reparación por recombinación homóloga . [13] La SUMOilación también facilita la síntesis de traducción propensa a errores.

Estructura

Las proteínas SUMO son pequeñas; la mayoría tienen alrededor de 100 aminoácidos de longitud y 12 kDa de masa . La longitud y masa exactas varían entre los miembros de la familia SUMO y dependen de qué organismo proviene la proteína. Aunque SUMO tiene muy poca identidad de secuencia con la ubiquitina (menos del 20%) a nivel de aminoácidos, tiene un pliegue estructural casi idéntico. La proteína SUMO tiene una extensión N-terminal única de 10-25 aminoácidos que otras proteínas similares a la ubiquitina no tienen. Esta N-terminal se encuentra relacionada con la formación de cadenas SUMO. [14]

La estructura de la SUMO1 humana se muestra a la derecha. Se muestra a la SUMO1 como una proteína globular con ambos extremos de la cadena de aminoácidos (mostrados en rojo y azul) que sobresalen del centro de la proteína. El núcleo esférico consta de una hélice alfa y una lámina beta . Los diagramas que se muestran se basan en un análisis de RMN de la proteína en solución.

Predicción de la adhesión de SUMO

La mayoría de las proteínas modificadas con SUMO contienen el motivo de consenso tetrapeptídico Ψ-KxD/E, donde Ψ es un residuo hidrofóbico , K es la lisina conjugada con SUMO, x es cualquier aminoácido (aa), D o E es un residuo ácido. La especificidad del sustrato parece derivar directamente de Ubc9 y el motivo del sustrato respectivo. Los programas de predicción disponibles actualmente son:

  • SUMOplot: software de acceso gratuito en línea desarrollado para predecir la probabilidad de que la secuencia de consenso SUMO (SUMO-CS) participe en la unión de SUMO. [15] El sistema de puntuación SUMOplot se basa en dos criterios: 1) coincidencia directa de aminoácidos con la SUMO-CS observada y demostrada que se une a Ubc9, y 2) sustitución de los residuos de aminoácidos de consenso con residuos de aminoácidos que exhiben una hidrofobicidad similar . SUMOplot se ha utilizado en el pasado para predecir sitios dependientes de Ubc9.
  • seeSUMO - utiliza bosques aleatorios y máquinas de vectores de soporte entrenadas con datos recopilados de la literatura [16]
  • SUMOsp: utiliza PSSM para puntuar posibles sitios de sumoilación de péptidos. Puede predecir sitios que siguen el motivo ψKXE y sitios de sumoilación inusuales que contienen otros motivos no canónicos. [17]
  • JASSA - predictor de acceso libre en línea de sitios de SUMOilación (consenso clásico e invertido) y SIMs (motivo de interacción SUMO). JASSA utiliza un sistema de puntuación basado en una Matriz de Frecuencia de Posición derivada de la alineación de sitios de SUMOilación experimentales o SIMs. Se implementaron características novedosas para una mejor evaluación de la predicción, incluida la identificación de coincidencias en la base de datos que coincidan con la secuencia de consulta y la representación de sitios candidatos dentro de los elementos estructurales secundarios y/o el pliegue 3D de la proteína de interés, recuperable de archivos PDB depositados. [18]

Fijación SUMO (SUMOilación)

La unión de SUMO a su objetivo es similar a la de la ubiquitina (como lo es para las otras proteínas similares a la ubiquitina como NEDD 8). El precursor de SUMO tiene algunos aminoácidos adicionales que necesitan ser eliminados, por lo tanto, un péptido C-terminal es escindido del precursor de SUMO por una proteasa (en humanos estas son las proteasas SENP o Ulp1 en levadura) para revelar un motivo de di-glicina. El SUMO obtenido luego se une a una enzima E1 (Enzima Activadora de SUMO (SAE)) que es un heterodímero (subunidades SAE1 y SAE2 ). Luego se pasa a una E2, que es una enzima conjugadora (Ubc9). Finalmente, una de un pequeño número de proteínas ligadoras de E3 lo une a la proteína. En levadura, hay cuatro proteínas SUMO E3, Cst9, [19] Mms21, Siz1 y Siz2 . Aunque en la ubiquitinación es esencial un E3 para añadir ubiquitina a su objetivo, la evidencia sugiere que el E2 es suficiente en la SUMOilación siempre que esté presente la secuencia de consenso. Se cree que la ligasa E3 promueve la eficiencia de la SUMOilación y en algunos casos se ha demostrado que dirige la conjugación de SUMO sobre motivos no consenso. Las enzimas E3 se pueden clasificar en gran medida en proteínas PIAS, como Mms21 (un miembro del complejo Smc5/6) y las proteínas Pias-gamma y HECT . En el cromosoma 17 del genoma humano, SUMO2 está cerca de SUMO1+E1/E2 y SUMO2+E1/E2, entre varias otras. Sin embargo, algunas E3, como RanBP2, no son ni una ni otra. [20] Evidencias recientes han demostrado que PIAS-gamma es necesaria para la SUMOilación del factor de transcripción yy1, pero es independiente del dedo zinc-RING (identificado como el dominio funcional de las ligasas E3). La sumoilación es reversible y se elimina de los objetivos mediante proteasas SUMO específicas. En la levadura en ciernes, la proteasa SUMO Ulp1 se encuentra unida al poro nuclear, mientras que la Ulp2 es nucleoplásmica. La localización subnuclear distintiva de las enzimas desSUMOilantes se conserva en eucariotas superiores. [21]

Dessumoilación

El SUMO puede eliminarse de su sustrato, lo que se denomina deSUMOilación. Proteasas específicas median este procedimiento (SENP en humanos o Ulp1 y Ulp2 en levaduras). [14]

Papel en la purificación de proteínas

Las proteínas recombinantes expresadas en E. coli pueden no plegarse correctamente, formando en su lugar agregados y precipitando como cuerpos de inclusión . [22] Esta insolubilidad puede deberse a la presencia de codones leídos de manera ineficiente por E. coli , diferencias en los ribosomas eucariotas y procariotas o falta de chaperonas moleculares apropiadas para el plegamiento adecuado de las proteínas. [23] Para purificar dichas proteínas, puede ser necesario fusionar la proteína de interés con una etiqueta de solubilidad como SUMO o MBP ( proteína de unión a maltosa ) para aumentar la solubilidad de la proteína. [23] SUMO puede escindirse posteriormente de la proteína de interés utilizando una proteasa específica de SUMO como la peptidasa Ulp1 . [23]

Proteínas SUMO humanas

Véase también

Referencias

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Lectura adicional

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  • Grupo de homología SUMO1 de HomoloGene
  • Proteínas SUMO humanas en ExPASy: SUMO1 SUMO2 SUMO3 SUMO4

Programas para predicción SUMOylation:

  • Programa de análisis SUMOplot: predice y puntúa los sitios de SUMOilación en su proteína (por Abgent)
  • seeSUMO - predicción de sitios de SUMOilación
  • SUMOsp - predicción de sitios de SUMOilación
  • JASSA: predice y puntúa los sitios de SUMOilación y SIM (motivo de interacción SUMO)

Laboratorios de investigación

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