ARN
Familia de grandes moléculas biológicas

Un bucle de horquilla de un pre-ARNm. Se destacan las nucleobases (verde) y la estructura de ribosa-fosfato (azul). Se trata de una cadena simple de ARN que se pliega sobre sí misma.
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El ácido ribonucleico ( ARN ) es una molécula polimérica que es esencial para la mayoría de las funciones biológicas, ya sea realizando la función por sí mismo ( ARN no codificante ) o formando una plantilla para la producción de proteínas ( ARN mensajero ). El ARN y el ácido desoxirribonucleico (ADN) son ácidos nucleicos . Los ácidos nucleicos constituyen una de las cuatro macromoléculas principales esenciales para todas las formas de vida conocidas . El ARN se ensambla como una cadena de nucleótidos . Los organismos celulares utilizan el ARN mensajero ( ARNm ) para transmitir información genética (utilizando las bases nitrogenadas de guanina , uracilo , adenina y citosina , denotadas por las letras G, U, A y C) que dirige la síntesis de proteínas específicas. Muchos virus codifican su información genética utilizando un genoma de ARN .

Algunas moléculas de ARN desempeñan un papel activo dentro de las células al catalizar reacciones biológicas, controlar la expresión genética o detectar y comunicar respuestas a señales celulares. Uno de estos procesos activos es la síntesis de proteínas , una función universal en la que las moléculas de ARN dirigen la síntesis de proteínas en los ribosomas . Este proceso utiliza moléculas de ARN de transferencia ( ARNt ) para entregar aminoácidos al ribosoma , donde luego el ARN ribosómico ( ARNr ) une los aminoácidos para formar proteínas codificadas.

Se ha aceptado ampliamente en la ciencia [1] que en los inicios de la historia de la vida en la Tierra , antes de la evolución del ADN y posiblemente también de las enzimas basadas en proteínas, existía un " mundo de ARN " en el que el ARN servía como método de almacenamiento de información genética para los organismos vivos (un papel que hoy cumple el ADN, excepto en el caso de los virus de ARN ) y potencialmente desempeñaba funciones catalíticas en las células (una función que hoy cumplen las enzimas proteicas, con la notable e importante excepción del ribosoma, que es una ribozima) .

Estructura química del ARN

Composición química básica

Pares de bases Watson-Crick en un ARNi . No se muestran los átomos de hidrógeno.

Cada nucleótido del ARN contiene un azúcar ribosa , con carbonos numerados del 1' al 5'. Una base está unida a la posición 1', en general, adenina (A), citosina (C), guanina (G) o uracilo (U). La adenina y la guanina son purinas , y la citosina y el uracilo son pirimidinas . Un grupo fosfato está unido a la posición 3' de una ribosa y a la posición 5' de la siguiente. Los grupos fosfato tienen una carga negativa cada uno, lo que hace del ARN una molécula cargada (polianión). Las bases forman enlaces de hidrógeno entre la citosina y la guanina, entre la adenina y el uracilo y entre la guanina y el uracilo. [2] Sin embargo, son posibles otras interacciones, como un grupo de bases de adenina que se unen entre sí en un bulto, [3] o el tetraloop GNRA que tiene un par de bases guanina-adenina. [2]

Diferencias entre ADN y ARN

Representación tridimensional de la subunidad ribosómica 50S . El ARN ribosómico está en marrón y las proteínas en azul. El sitio activo es un pequeño segmento de ARNr, indicado en rojo.

La estructura química del ARN es muy similar a la del ADN , pero difiere en tres aspectos principales:

  • A diferencia del ADN bicatenario, el ARN suele ser una molécula monocatenaria (ssRNA) [4] en muchas de sus funciones biológicas y consta de cadenas de nucleótidos mucho más cortas. [5] Sin embargo, el ARN bicatenario (dsRNA) puede formar y (además) una sola molécula de ARN puede, por apareamiento de bases complementarias, formar dobles hélices intracatenarias, como en el ARNt .
  • Mientras que la "columna vertebral" de azúcar-fosfato del ADN contiene desoxirribosa , el ARN contiene ribosa en su lugar. [6] La ribosa tiene un grupo hidroxilo unido al anillo de pentosa en la posición 2' , mientras que la desoxirribosa no. Los grupos hidroxilo en la columna vertebral de la ribosa hacen que el ARN sea más lábil químicamente que el ADN al reducir la energía de activación de la hidrólisis .
  • La base complementaria de la adenina en el ADN es la timina , mientras que en el ARN es el uracilo , que es una forma no metilada de timina. [7]

Al igual que el ADN, la mayoría de los ARN biológicamente activos, incluidos el ARNm , el ARNt , el ARNr , los ARNpn y otros ARN no codificantes , contienen secuencias autocomplementarias que permiten que partes del ARN se plieguen [8] y se apareen consigo mismas para formar dobles hélices. El análisis de estos ARN ha revelado que están altamente estructurados. A diferencia del ADN, sus estructuras no consisten en largas dobles hélices, sino más bien en conjuntos de hélices cortas empaquetadas juntas en estructuras similares a las proteínas.

De esta manera, los ARN pueden lograr catálisis química (como las enzimas). [9] Por ejemplo, la determinación de la estructura del ribosoma (un complejo ARN-proteína que cataliza el ensamblaje de proteínas) reveló que su sitio activo está compuesto enteramente de ARN. [10]

Estructura de un fragmento de ARN, mostrando una subunidad guanosilo

Un componente estructural importante del ARN que lo distingue del ADN es la presencia de un grupo hidroxilo en la posición 2' del azúcar ribosa . La presencia de este grupo funcional hace que la hélice adopte principalmente la geometría de forma A , [11] aunque en contextos de dinucleótidos de cadena sencilla, el ARN rara vez puede adoptar también la forma B observada más comúnmente en el ADN. [12] La geometría de forma A da como resultado un surco mayor muy profundo y estrecho y un surco menor poco profundo y ancho. [13] Una segunda consecuencia de la presencia del grupo 2'-hidroxilo es que en regiones conformacionalmente flexibles de una molécula de ARN (es decir, no involucradas en la formación de una doble hélice), puede atacar químicamente el enlace fosfodiéster adyacente para escindir la cadena principal. [14]

Estructuras secundarias y terciarias

La forma funcional de las moléculas de ARN monocatenario, al igual que las proteínas, requiere con frecuencia una estructura terciaria espacial específica . El andamiaje para esta estructura lo proporcionan los elementos estructurales secundarios que son enlaces de hidrógeno dentro de la molécula. Esto conduce a varios "dominios" reconocibles de estructura secundaria como bucles de horquilla , protuberancias y bucles internos . [15] Para crear, es decir, diseñar, ARN para cualquier estructura secundaria dada, dos o tres bases no serían suficientes, pero cuatro bases son suficientes. [16] Esta es probablemente la razón por la que la naturaleza ha "elegido" un alfabeto de cuatro bases: menos de cuatro no permitirían la creación de todas las estructuras, mientras que más de cuatro bases no son necesarias para hacerlo. Dado que el ARN está cargado, se necesitan iones metálicos como Mg 2+ para estabilizar muchas estructuras secundarias y terciarias . [17]

El enantiómero natural del ARN es el D -ARN compuesto de D -ribonucleótidos. Todos los centros quirales se encuentran en la D -ribosa. Mediante el uso de L -ribosa o más bien L -ribonucleótidos, se puede sintetizar L -ARN. El L -ARN es mucho más estable frente a la degradación por la ARNasa . [18]

Al igual que otros biopolímeros estructurados , como las proteínas, se puede definir la topología de una molécula de ARN plegada. Esto se hace a menudo en función de la disposición de los contactos intracadena dentro de un ARN plegado, lo que se denomina topología de circuito .

Modificaciones químicas

Estructura secundaria de un ARN de la telomerasa

El ARN se transcribe con sólo cuatro bases (adenina, citosina, guanina y uracilo), [19] pero estas bases y los azúcares unidos pueden modificarse de numerosas maneras a medida que madura el ARN. La pseudouridina (Ψ), en la que el enlace entre el uracilo y la ribosa se cambia de un enlace C–N a un enlace C–C, y la ribotimidina (T) se encuentran en varios lugares (los más notables son en el bucle TΨC del ARNt ). [20] Otra base modificada notable es la hipoxantina , una base de adenina desaminada cuyo nucleósido se llama inosina (I). La inosina juega un papel clave en la hipótesis del bamboleo del código genético . [21]

Existen más de 100 otros nucleósidos modificados que se producen de forma natural. [22] La mayor diversidad estructural de modificaciones se puede encontrar en el ARNt , [23] mientras que la pseudouridina y los nucleósidos con 2'-O-metilribosa, a menudo presentes en el ARNr, son los más comunes. [24] Las funciones específicas de muchas de estas modificaciones en el ARN no se comprenden por completo. Sin embargo, es notable que, en el ARN ribosómico, muchas de las modificaciones postranscripcionales ocurren en regiones altamente funcionales, como el centro de la peptidil transferasa [25] y la interfaz de la subunidad, lo que implica que son importantes para el funcionamiento normal. [26]

Tipos de ARN

Estructura de un ribozima cabeza de martillo , un ribozima que corta el ARN

El ARN mensajero (ARNm) es el tipo de ARN que transporta información desde el ADN hasta el ribosoma , los sitios de síntesis de proteínas ( traducción ) en el citoplasma celular. La secuencia codificante del ARNm determina la secuencia de aminoácidos en la proteína que se produce. [27] Sin embargo, muchos ARN no codifican proteínas (alrededor del 97% del resultado transcripcional no codifica proteínas en eucariotas [28] [29] [30] [31] ).

Estos llamados ARN no codificantes ("ncRNA") pueden ser codificados por sus propios genes (genes de ARN), pero también pueden derivar de intrones de ARNm . [32] Los ejemplos más destacados de ARN no codificantes son el ARN de transferencia (ARNt) y el ARN ribosómico (ARNr), ambos involucrados en el proceso de traducción. [7] También hay ARN no codificantes involucrados en la regulación genética, el procesamiento del ARN y otras funciones. Ciertos ARN pueden catalizar reacciones químicas como el corte y la ligadura de otras moléculas de ARN, [33] y la catálisis de la formación de enlaces peptídicos en el ribosoma ; [10] estos se conocen como ribozimas .

Según la longitud de la cadena de ARN, el ARN incluye ARN pequeño y ARN largo. [34] Por lo general, los ARN pequeños tienen una longitud inferior a 200  nt y los ARN largos tienen una longitud superior a 200  nt . [35] Los ARN largos, también llamados ARN grandes, incluyen principalmente ARN largo no codificante (lncRNA) y ARNm . Los ARN pequeños incluyen principalmente ARN ribosómico 5.8S (rRNA), ARNr 5S , ARN de transferencia (tRNA), microARN (miRNA), ARN interferente pequeño (siRNA), ARN nucleolar pequeño (snoRNAs), ARN que interactúa con Piwi (piRNA), ARN pequeño derivado de ARNt (tsRNA) [36] y ARN pequeño derivado de ADNr (srRNA). [37] Existen ciertas excepciones como en el caso del ARNr 5S de los miembros del género Halococcus ( Archaea ), que presentan una inserción, aumentando así su tamaño. [38] [39] [40]

ARN implicados en la síntesis de proteínas

El ARN mensajero (ARNm) lleva información sobre una secuencia de proteína a los ribosomas , las fábricas de síntesis de proteínas en la célula. Está codificado de modo que cada tres nucleótidos (un codón ) corresponde a un aminoácido. En las células eucariotas , una vez que el ARNm precursor (pre-ARNm) se ha transcrito a partir del ADN, se procesa para obtener el ARNm maduro. Esto elimina sus intrones (secciones no codificantes del pre-ARNm). Luego, el ARNm se exporta desde el núcleo al citoplasma , donde se une a los ribosomas y se traduce a su forma proteica correspondiente con la ayuda del ARNt . En las células procariotas, que no tienen compartimentos de núcleo y citoplasma, el ARNm puede unirse a los ribosomas mientras se transcribe a partir del ADN. Después de una cierta cantidad de tiempo, el mensaje se degrada en sus nucleótidos componentes con la ayuda de las ribonucleasas . [27]

El ARN de transferencia (ARNt) es una pequeña cadena de ARN de unos 80 nucleótidos que transfiere un aminoácido específico a una cadena polipeptídica en crecimiento en el sitio ribosomal de síntesis de proteínas durante la traducción. Tiene sitios para la unión de aminoácidos y una región anticodón para el reconocimiento de codones que se une a una secuencia específica en la cadena de ARN mensajero a través de enlaces de hidrógeno. [32]

Un diagrama de cómo se utiliza el ARNm para crear cadenas polipeptídicas.

El ARN ribosómico (ARNr) es el componente catalítico de los ribosomas. El ARNr es el componente del ribosoma que alberga la traducción. Los ribosomas eucariotas contienen cuatro moléculas de ARNr diferentes: ARNr 18S, 5.8S, 28S y 5S. Tres de las moléculas de ARNr se sintetizan en el nucléolo y una se sintetiza en otra parte. En el citoplasma, el ARN ribosómico y la proteína se combinan para formar una nucleoproteína llamada ribosoma. El ribosoma se une al ARNm y lleva a cabo la síntesis de proteínas. Varios ribosomas pueden estar unidos a un solo ARNm en cualquier momento. [27] Casi todo el ARN que se encuentra en una célula eucariota típica es ARNr.

El ARN mensajero de transferencia (ARNtm) se encuentra en muchas bacterias y plástidos . Marca las proteínas codificadas por ARNm que carecen de codones de terminación para su degradación y evita que el ribosoma se detenga. [41]

ARN regulador

Los primeros reguladores conocidos de la expresión génica fueron proteínas conocidas como represores y activadores , reguladores con sitios de unión cortos específicos dentro de regiones potenciadoras cerca de los genes que se van a regular. [42]   Estudios posteriores han demostrado que los ARN también regulan los genes. Hay varios tipos de procesos dependientes del ARN en eucariotas que regulan la expresión de genes en varios puntos, como el ARNi que reprime genes postranscripcionalmente , los ARN largos no codificantes que cierran bloques de cromatina epigenéticamente y los ARN potenciadores que inducen una mayor expresión génica. [43] También se ha demostrado que las bacterias y las arqueas utilizan sistemas de ARN reguladores como los ARN pequeños bacterianos y CRISPR . [44] Fire y Mello recibieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2006 por descubrir los microARN (miARN), moléculas de ARN cortas específicas que pueden aparearse con los ARNm. [45]

MicroARN (miARN) y ARN interferente pequeño (siARN)

Los niveles de expresión postranscripcional de muchos genes pueden ser controlados por interferencia de ARN , en la que los miRNA , moléculas de ARN cortas específicas, se aparean con regiones de ARNm y las dirigen hacia su degradación. [46] Este proceso basado en antisentido implica pasos que primero procesan el ARN para que pueda aparearse con una región de sus ARNm objetivo. Una vez que se produce el apareamiento de bases, otras proteínas dirigen el ARNm para que sea destruido por nucleasas . [43]

ARN largos no codificantes

Los siguientes en vincularse con la regulación fueron Xist y otros ARN largos no codificantes asociados con la inactivación del cromosoma X. Jeannie T. Lee y otros demostraron que sus funciones, al principio misteriosas, eran el silenciamiento de bloques de cromatina mediante el reclutamiento del complejo Polycomb para que el ARN mensajero no pudiera transcribirse a partir de ellos. [47] Se han encontrado lncRNA adicionales, actualmente definidos como ARN de más de 200 pares de bases que no parecen tener potencial codificante, [48] asociados con la regulación de la pluripotencia de las células madre y la división celular . [48]

ARN potenciadores

El tercer grupo principal de ARN reguladores se denomina ARN potenciadores . [48]  Actualmente no está claro si son una categoría única de ARN de varias longitudes o constituyen un subconjunto distinto de lncRNA. En cualquier caso, se transcriben a partir de potenciadores , que son sitios reguladores conocidos en el ADN cerca de los genes que regulan. [48] [49]  Regulan positivamente la transcripción del gen o genes bajo el control del potenciador del que se transcriben. [48] [50]

ARN pequeño en procariotas

ARN pequeño

Al principio, se pensaba que el ARN regulador era un fenómeno eucariota, una parte de la explicación de por qué se observó mucha más transcripción en organismos superiores de lo que se había predicho. Pero tan pronto como los investigadores comenzaron a buscar posibles reguladores de ARN en bacterias, aparecieron allí también, denominados ARN pequeños (sRNA). [51] [44] Actualmente, la naturaleza ubicua de los sistemas de regulación de genes por ARN se ha discutido como apoyo a la teoría del mundo del ARN . [43] [52] Hay indicios de que los sRNA enterobacterianos están involucrados en varios procesos celulares y parecen tener un papel significativo en las respuestas al estrés, como el estrés de membrana, el estrés por inanición, el estrés por fosfoazúcares y el daño del ADN. También, se ha sugerido que los sRNA han evolucionado para tener un papel importante en las respuestas al estrés debido a sus propiedades cinéticas que permiten una respuesta rápida y la estabilización del estado fisiológico. [4] Los ARN pequeños bacterianos generalmente actúan a través del emparejamiento antisentido con el ARNm para regular a la baja su traducción, ya sea afectando la estabilidad o afectando la capacidad de unión en cis. [43] También se han descubierto riboswitches . Son secuencias de ARN reguladoras que actúan en cis y de manera alostérica . Cambian de forma cuando se unen a metabolitos , de modo que ganan o pierden la capacidad de unirse a la cromatina para regular la expresión de genes. [53] [54]

ARN CRISPR

Las arqueas también tienen sistemas de ARN regulador. [55] El sistema CRISPR, que se ha utilizado recientemente para editar ADN in situ , actúa a través de ARN reguladores en arqueas y bacterias para brindar protección contra los invasores virales. [43] [56]

Síntesis y procesamiento del ARN

Síntesis

La síntesis de ARN ocurre típicamente en el núcleo celular y es catalizada por una enzima ( ARN polimerasa) que utiliza ADN como plantilla, un proceso conocido como transcripción . El inicio de la transcripción comienza con la unión de la enzima a una secuencia promotora en el ADN (que generalmente se encuentra "corriente arriba" de un gen). La doble hélice de ADN se desenrolla por la actividad helicasa de la enzima. Luego, la enzima avanza a lo largo de la cadena de plantilla en la dirección 3' a 5', sintetizando una molécula de ARN complementaria con elongación que ocurre en la dirección 5' a 3'. La secuencia de ADN también dicta dónde ocurrirá la terminación de la síntesis de ARN. [57]

Los ARN de transcripción primaria suelen ser modificados por enzimas después de la transcripción. Por ejemplo, se añaden una cola de poli(A) y una tapa 5' al pre-ARNm eucariota y el espliceosoma elimina los intrones .

También existen varias ARN polimerasas dependientes de ARN que utilizan el ARN como plantilla para la síntesis de una nueva cadena de ARN. Por ejemplo, varios virus de ARN (como el poliovirus) utilizan este tipo de enzima para replicar su material genético. [58] Además, la ARN polimerasa dependiente de ARN forma parte de la vía de interferencia del ARN en muchos organismos. [59]

Procesamiento del ARN

La uridina a pseudouridina es una modificación común del ARN.

Muchos ARN participan en la modificación de otros ARN. Los intrones son empalmados fuera del pre-ARNm por los espliceosomas , que contienen varios ARN nucleares pequeños (snRNA), [7] o los intrones pueden ser ribozimas que son empalmados por sí mismos. [60] El ARN también puede ser alterado al tener sus nucleótidos modificados a nucleótidos distintos de A , C , G y U. En eucariotas, las modificaciones de los nucleótidos del ARN son en general dirigidas por pequeños ARN nucleolares (snoRNA; 60–300 nt), [32] encontrados en el nucléolo y los cuerpos de Cajal . Los snoRNA se asocian con enzimas y las guían a un punto en un ARN mediante el apareamiento de bases con ese ARN. Estas enzimas luego realizan la modificación de nucleótidos. Los ARNr y ARNt son ampliamente modificados, pero los snRNA y ARNm también pueden ser el objetivo de la modificación de bases. [61] [62] El ARN también puede metilarse. [63] [64]


El ARN en la genética

Genomas de ARN

Al igual que el ADN, el ARN puede transportar información genética. Los virus ARN tienen genomas compuestos de ARN que codifica una serie de proteínas. El genoma viral es replicado por algunas de esas proteínas, mientras que otras proteínas protegen el genoma a medida que la partícula viral se traslada a una nueva célula huésped. Los viroides son otro grupo de patógenos, pero están compuestos únicamente de ARN, no codifican ninguna proteína y son replicados por la polimerasa de una célula vegetal huésped. [65]

Transcripción inversa

Los virus de transcripción inversa replican sus genomas mediante la transcripción inversa de copias de ADN a partir de su ARN; estas copias de ADN se transcriben luego a nuevo ARN. Los retrotransposones también se propagan copiando ADN y ARN entre sí, [66] y la telomerasa contiene un ARN que se utiliza como plantilla para construir los extremos de los cromosomas eucariotas . [67]

ARN bicatenario

ARN bicatenario

El ARN bicatenario (dsRNA) es un ARN con dos cadenas complementarias, similar al ADN que se encuentra en todas las células, pero con la sustitución de timina por uracilo y la adición de un átomo de oxígeno. El dsRNA forma el material genético de algunos virus ( virus de ARN bicatenario ). El ARN bicatenario, como el ARN viral o el ARNi , puede desencadenar la interferencia del ARN en eucariotas , así como la respuesta al interferón en vertebrados . [68] [69] [70] [71] En eucariotas, el ARN bicatenario (dsRNA) desempeña un papel en la activación del sistema inmunológico innato contra las infecciones virales. [72]

ARN circular

A finales de los años 1970, se demostró que existe una forma de ARN monocatenario cerrado covalentemente, es decir, circular, que se expresa en todo el reino animal y vegetal (véase circRNA ). [73] Se cree que los circRNA surgen a través de una reacción de "empalme inverso" en la que el espliceosoma une un aceptor 3' aguas arriba a un sitio de empalme donador 5' aguas abajo. Hasta ahora, la función de los circRNA es en gran parte desconocida, aunque en algunos ejemplos se ha demostrado una actividad de esponjamiento de microRNA.

Descubrimientos clave en la biología del ARN

Robert W. Holley, a la izquierda, posa con su equipo de investigación.

La investigación sobre el ARN ha dado lugar a muchos descubrimientos biológicos importantes y a numerosos premios Nobel . Los ácidos nucleicos fueron descubiertos en 1868 por Friedrich Miescher , que llamó al material «nucleína» ya que se encontraba en el núcleo . [74] Más tarde se descubrió que las células procariotas , que no tienen núcleo, también contienen ácidos nucleicos. El papel del ARN en la síntesis de proteínas ya se sospechaba en 1939. [75] Severo Ochoa ganó el Premio Nobel de Medicina de 1959 (compartido con Arthur Kornberg ) después de descubrir una enzima que puede sintetizar ARN en el laboratorio. [76] Sin embargo, más tarde se demostró que la enzima descubierta por Ochoa ( polinucleótido fosforilasa ) era responsable de la degradación del ARN, no de la síntesis de ARN. En 1956 Alex Rich y David Davies hibridaron dos cadenas separadas de ARN para formar el primer cristal de ARN cuya estructura podía determinarse mediante cristalografía de rayos X. [77]

La secuencia de los 77 nucleótidos de un ARNt de levadura fue descubierta por Robert W. Holley en 1965, [78] lo que le valió el Premio Nobel de Medicina en 1968 (compartido con Har Gobind Khorana y Marshall Nirenberg ).

A principios de los años 1970 se descubrieron los retrovirus y la transcriptasa inversa , lo que demostró por primera vez que las enzimas podían copiar el ARN en ADN (la vía opuesta a la habitual de transmisión de la información genética). Por este trabajo, David Baltimore , Renato Dulbecco y Howard Temin fueron galardonados con el Premio Nobel en 1975. En 1976, Walter Fiers y su equipo determinaron la primera secuencia de nucleótidos completa del genoma de un virus ARN, el del bacteriófago MS2 . [79]

En 1977, se descubrieron intrones y empalmes de ARN tanto en virus de mamíferos como en genes celulares, lo que resultó en un Nobel de 1993 para Philip Sharp y Richard Roberts . Las moléculas de ARN catalíticas ( ribozimas ) se descubrieron a principios de la década de 1980, lo que llevó a un premio Nobel de 1989 para Thomas Cech y Sidney Altman . En 1990, se encontró en Petunia que los genes introducidos pueden silenciar genes similares de la propia planta, ahora se sabe que es el resultado de la interferencia del ARN . [80] [81]

Casi al mismo tiempo, se descubrió que los ARN de 22 nt de longitud, ahora llamados microARN , tenían un papel en el desarrollo de C. elegans . [82] Los estudios sobre la interferencia del ARN le valieron un Premio Nobel a Andrew Fire y Craig Mello en 2006, y otro Nobel por estudios sobre la transcripción del ARN a Roger Kornberg en el mismo año. El descubrimiento de los ARN reguladores de genes ha llevado a intentos de desarrollar fármacos hechos de ARN, como el ARNi , para silenciar genes. [83] Además de los premios Nobel por investigación sobre el ARN, en 2009 se otorgó por la elucidación de la estructura atómica del ribosoma a Venki Ramakrishnan , Thomas A. Steitz y Ada Yonath . En 2023, el Premio Nobel de Fisiología o Medicina fue otorgado a Katalin Karikó y Drew Weissman por sus descubrimientos sobre nucleósidos modificados que permitieron el desarrollo de vacunas de ARNm efectivas contra la COVID-19. [84] [85] [86]

Relevancia para la química prebiótica y la abiogénesis

En 1968, Carl Woese planteó la hipótesis de que el ARN podría ser catalítico y sugirió que las primeras formas de vida (moléculas autorreplicantes) podrían haber dependido del ARN tanto para transportar información genética como para catalizar reacciones bioquímicas: un mundo de ARN . [87] [88] En mayo de 2022, los científicos descubrieron que el ARN puede formarse espontáneamente en vidrio de lava basáltica prebiótico , que se presume que era abundante en la Tierra primitiva . [89] [90]

En marzo de 2015, se informó que se formaron nucleobases de ADN y ARN , incluidos uracilo , citosina y timina , en el laboratorio en condiciones del espacio exterior , utilizando productos químicos iniciadores como la pirimidina , un compuesto orgánico que se encuentra comúnmente en los meteoritos . La pirimidina , al igual que los hidrocarburos aromáticos policíclicos (HAP), es uno de los compuestos más ricos en carbono que se encuentran en el universo y puede haberse formado en gigantes rojas o en nubes de polvo y gas interestelares. [91] En julio de 2022, los astrónomos informaron de cantidades masivas de moléculas prebióticas , incluidos posibles precursores de ARN, en el centro galáctico de la Vía Láctea . [92] [93]

Aplicaciones médicas

El ARN, que inicialmente se consideró inadecuado para la terapéutica debido a su corta vida media, se ha vuelto útil gracias a los avances en la estabilización. Las aplicaciones terapéuticas surgen cuando el ARN se pliega en conformaciones complejas y se une a proteínas, ácidos nucleicos y moléculas pequeñas para formar centros catalíticos. [94] Se cree que las vacunas basadas en ARN son más fáciles de producir que las vacunas tradicionales derivadas de patógenos muertos o alterados, porque puede llevar meses o años cultivar y estudiar un patógeno y determinar qué partes moleculares extraer, inactivar y usar en una vacuna. Las moléculas pequeñas con propiedades terapéuticas convencionales pueden dirigirse a las estructuras de ARN y ADN, tratando así nuevas enfermedades. Sin embargo, la investigación es escasa sobre moléculas pequeñas dirigidas al ARN y medicamentos aprobados para enfermedades humanas. La ribavirina, el branaplam y el ataluren son medicamentos actualmente disponibles que estabilizan las estructuras de ARN bicatenario y controlan el empalme en una variedad de trastornos. [95] [96]

Los ARNm codificadores de proteínas han surgido como nuevos candidatos terapéuticos, y la sustitución del ARN es particularmente beneficiosa para la expresión proteica breve pero torrencial. [97] Los ARNm transcritos in vitro (IVT-ARNm) se han utilizado para administrar proteínas para la regeneración ósea, la pluripotencia y la función cardíaca en modelos animales. [98] [99] [100] [101] [102] Los ARNi, moléculas cortas de ARN, desempeñan un papel crucial en la defensa innata contra los virus y la estructura de la cromatina. Se pueden introducir artificialmente para silenciar genes específicos, lo que los hace valiosos para estudios de función genética, validación de objetivos terapéuticos y desarrollo de fármacos. [97]

Las vacunas de ARNm han surgido como una nueva clase importante de vacunas, que utilizan ARNm para fabricar proteínas que provocan una respuesta inmunitaria. Su primera aplicación exitosa a gran escala se produjo en forma de vacunas contra la COVID-19 durante la pandemia de COVID-19 .

Véase también

Referencias

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  • Sitio web de RNA World Colección de enlaces (estructuras, secuencias, herramientas, revistas)
  • Base de datos de ácidos nucleicos Imágenes de ADN, ARN y complejos.
  • Seminario de Anna Marie Pyle: Estructura, función y reconocimiento del ARN
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