Receptor de dopamina D4
Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens

DRD4
Identificadores
AliasDRD4 , D4DR, receptor de dopamina D4
Identificaciones externasOMIM : 126452; MGI : 94926; HomoloGene : 20215; Tarjetas genéticas : DRD4; OMA :DRD4 - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

1815

13491

Conjunto

ENSG00000069696
ENSG00000276825

ENSMUSG00000025496

Protección unificada

P21917

P51436

RefSeq (ARNm)

NM_000797

Número de modelo_007878

RefSeq (proteína)

NP_000788

NP_031904

Ubicación (UCSC)Cro. 11: 0,64 – 0,64 MbCrónica 7: 140,87 – 140,88 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
Wikidatos
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El receptor de dopamina D 4 es un receptor acoplado a la proteína G similar a la dopamina D2, codificado por el gen DRD4 en el cromosoma 11 en 11p15.5. [5]

Se ha informado que la estructura de DRD4 funciona en complejo con el fármaco antipsicótico nemonaprida . [6]

Al igual que con otros subtipos de receptores de dopamina , el receptor D 4 es activado por el neurotransmisor dopamina . Está vinculado a muchas afecciones neurológicas y psiquiátricas [7], incluidas la esquizofrenia y el trastorno bipolar , [8] el TDAH , [9] [10] las conductas adictivas, [11] la enfermedad de Parkinson , [12] y los trastornos alimentarios como la anorexia nerviosa . [13] Se ha establecido una asociación débil entre el DRD4 y el trastorno límite de la personalidad .

También es un objetivo para medicamentos que tratan la esquizofrenia y la enfermedad de Parkinson . [14] El receptor D 4 se considera similar al D 2 en el que el receptor activado inhibe la enzima adenilato ciclasa , reduciendo así la concentración intracelular del segundo mensajero AMP cíclico . [15]

Genética

La proteína humana está codificada por el DRD4 en el cromosoma 11 ubicado en 11p15.5. [16]

Existen ligeras variaciones ( mutaciones / polimorfismos ) en el gen humano:

  • Un VNTR de 48 pares de bases en el exón 3
  • C-521T en el promotor
  • Eliminación de 13 pares de bases de las bases 235 a 247 en el exón 1
  • Repetición de 12 pares de bases en el exón 1 [17]
  • Val194Gly
  • Una duplicación en tándem polimórfica de 48 pb [18]

Las mutaciones en este gen se han asociado con varios fenotipos conductuales, incluyendo disfunción del sistema nervioso autónomo , trastorno por déficit de atención e hiperactividad , [19] esquizofrenia [20] y el rasgo de personalidad de búsqueda de novedad . [21]

VNTR de 48 pares de bases

La repetición en tándem de número variable ( VNTR ) de 48 pares de bases en el exón 3 varía de 2 a 11 repeticiones. [16] La dopamina es más potente en el receptor D4 con 2 repeticiones alélicas o 7 repeticiones alélicas que en la variante con 4 repeticiones alélicas. [22]

El polimorfismo de 7 repeticiones DRD4-7R , la variante de 7 repeticiones (7R) del DRD4 , se ha relacionado con una susceptibilidad a desarrollar TDAH en varios metanálisis y otros rasgos y trastornos psicológicos. [23] [24] Los adultos y niños con el polimorfismo de 7 repeticiones DRD4 muestran variaciones en las oscilaciones gamma evocadas auditivamente , que pueden estar relacionadas con el procesamiento de la atención. [25] [26]

La frecuencia de los alelos varía mucho entre poblaciones, por ejemplo, la versión de 7 repeticiones tiene una alta incidencia en América y baja en Asia. [27] Las versiones "largas" de los polimorfismos son los alelos con 6 a 10 repeticiones. El 7R parece reaccionar con menos fuerza a las moléculas de dopamina. [28]

El VNTR de 48 pares de bases ha sido objeto de mucha especulación sobre su evolución y su papel en los comportamientos humanos a nivel transcultural. El alelo 7R parece haber sido seleccionado hace unos 40.000 años. [27] En 1999, Chen y sus colegas [29] observaron que las poblaciones que migraron más lejos en los últimos 30.000 a 1.000 años atrás tenían una mayor frecuencia de alelos 7R/long. También demostraron que las poblaciones nómadas tenían frecuencias más altas de alelos 7R que las sedentarias. Más recientemente se observó que el estado de salud de los hombres nómadas Ariaal era mejor si tenían alelos 7R. Sin embargo, en los Ariaal recientemente sedentarios (no nómadas) aquellos con alelos 7R parecían tener una salud ligeramente deteriorada. [30]

Búsqueda de novedad

A pesar de los primeros hallazgos de una asociación entre el VNTR de 48 pb del DRD4 y la búsqueda de novedad (una característica normal de las personas exploratorias y excitables), [31] [32] un metaanálisis de 2008 comparó 36 estudios publicados sobre la búsqueda de novedad y el polimorfismo y no encontró ningún efecto. Los resultados son consistentes con el hecho de que la conducta de búsqueda de novedad es un rasgo complejo asociado con muchos genes, y la varianza atribuible al DRD4 por sí mismo es muy pequeña. El metaanálisis de 11 estudios encontró que otro polimorfismo en el gen, el -521C/T , mostró una asociación con la búsqueda de novedad. [21] Si bien los resultados humanos no son sólidos, la investigación en animales ha sugerido asociaciones más fuertes [33] [34] [35] [36] [37] [38] y nueva evidencia sugiere que la invasión humana puede ejercer presión de selección a favor de las variantes del DRD4 asociadas con la búsqueda de novedad. [39] [ aclaración necesaria ]

Cognición

Varios estudios han demostrado que los agonistas que activan el receptor D4 aumentan el rendimiento de la memoria de trabajo y la adquisición del miedo en monos y roedores de acuerdo con una curva de respuesta a la dosis en forma de U. [40] [41] [42] Sin embargo, los antagonistas del receptor D4 revierten los déficits de memoria de trabajo inducidos por estrés o fármacos. [ 43] [44] Las oscilaciones gamma , que pueden estar correlacionadas con el procesamiento cognitivo, pueden aumentarse con agonistas de D4R, pero no se reducen significativamente con antagonistas de D4R. [45] [46] [47]

Desarrollo cognitivo

Varios estudios han sugerido que la crianza puede afectar el desarrollo cognitivo de los niños con el alelo de 7 repeticiones de DRD4 . [39] Se encontró que la crianza que cuenta con sensibilidad materna, atención plena y apoyo a la autonomía a los 15 meses altera las funciones ejecutivas de los niños a los 18 a 20 meses. [39] Los niños con una crianza de peor calidad eran más impulsivos y buscaban sensaciones que aquellos con una crianza de mayor calidad. [39] La crianza de mayor calidad se asoció con un mejor control ejecutivo en los niños de 4 años. [39]

Ligandos

Estructuras químicas de ligandos representativos que prefieren D4 .

Agonistas

  • WAY-100635 : potente agonista completo , con componente antagonista 5-HT 1A [48]
  • A-412,997 : agonista completo, > 100 veces selectivo en un panel de setenta receptores y canales iónicos diferentes [49]
  • ABT-724 - desarrollado para el tratamiento de la disfunción eréctil [50]
  • ABT-670 : mejor biodisponibilidad oral que ABT-724 [51]
  • FAUC 316: agonista parcial, > 8600 veces selectivo sobre otros subtipos de receptores de dopamina [52]
  • FAUC 299: agonista parcial [52]
  • F-15063 : antipsicótico con agonismo parcial D4
  • Oximas de ( E )-1-aril-3-(4-piridinapiperazin-1-il)propanona [53]
  • PIP3EA: agonista parcial [54]
  • Flibanserina - agonista parcial
  • PD-168,077 - D 4 selectivo pero también se une a α1A, α2C y 5HT 1A
  • CP-226,269 - D 4 selectivo pero también se une a D 2 , D 3 , α2A, α2C y 5HT 1A
  • Ro10-5824 – agonista parcial
  • Roxindole – agonista selectivo de los autorreceptores D 4 pero también D 2 y D 3 , agonista del receptor 5HT 1A , inhibidor de la recaptación de serotonina )
  • Apomorfina : agonista selectivo de D 4 pero también de D 2 y D 3 , antagonista débil α- adrenérgico y serotoninérgico
  • Nuciferina - Agonista selectivo completo de D 4 pero también parcial de D 2 y D 5

Antagonistas

  • A-381393: antagonista potente y selectivo del subtipo (>2700 veces) [55]
  • FAUC 213 [56]
  • L-745,870 [57] [58]
  • L-750,667 [59]
  • ML-398 [60]
  • S 18126 - también afinidad σ 1 [61]
  • Fananserin – antagonista mixto 5-HT 2A / D 4
  • Olanzapina , un antipsicótico atípico
  • Buspirona , un ansiolítico

Agonistas inversos

  • FAUC F41: agonista inverso , selectividad de subtipo de más de 3 órdenes de magnitud sobre D 2 y D 3 [56] [62]

La novela policial de 2020 de Michael Connelly , Fair Warning (ISBN 978-0-316-53942-5), gira en torno a un asesino en serie que utiliza perfiles de ADN obtenidos en la Dark Web para apuntar a víctimas femeninas, específicamente aquellas cuyos perfiles DRD4 supuestamente las hacen más susceptibles a la toma de riesgos y la promiscuidad sexual.

Véase también

Referencias

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Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .

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