Ciliopatía
Enfermedad genética que provoca una formación o función anormal de los cilios.

Condición médica
Ciliopatía
Cilio eucariota
EspecialidadGenética médica 

Una ciliopatía es cualquier trastorno genético que afecta a los cilios celulares o las estructuras de anclaje de los cilios, los cuerpos basales , [1] o la función ciliar. [2] Los cilios primarios son importantes para guiar el proceso de desarrollo, por lo que la función ciliar anormal mientras un embrión se está desarrollando puede conducir a un conjunto de malformaciones que pueden ocurrir independientemente del problema genético particular. [3] La similitud de las características clínicas de estos trastornos del desarrollo significa que forman un grupo reconocible de síndromes, atribuidos vagamente a la función ciliar anormal y, por lo tanto, llamados ciliopatías. Independientemente de la causa genética real, es la agrupación de un conjunto de características fisiológicas características lo que define si un síndrome es una ciliopatía.

Aunque generalmente se considera que las ciliopatías involucran proteínas que se localizan en cilios o centrosomas móviles y/o inmóviles (primarios) , es posible que las ciliopatías estén asociadas con proteínas inesperadas como XPNPEP3 , que se localiza en las mitocondrias pero se cree que afecta la función ciliar a través de la escisión proteolítica de las proteínas ciliares. [4]

A mediados de la década de 1990 se produjeron avances significativos en la comprensión de la importancia de los cilios. Por ejemplo, el descubrimiento del papel de los cilios en el desarrollo embrionario, la identificación de defectos ciliares en trastornos genéticos como la enfermedad renal poliquística , el síndrome de Bardet-Biedl y la discinesia ciliar primaria . [5] [6] Sin embargo, el papel fisiológico que desempeña este orgánulo en la mayoría de los tejidos sigue siendo difícil de alcanzar. Estudios adicionales sobre cómo la disfunción ciliar puede conducir a enfermedades tan graves y patologías del desarrollo todavía es un tema de investigación actual. [7]

Signos y síntomas

Una amplia variedad de síntomas son características clínicas potenciales de la ciliopatía. Los signos más exclusivos de una ciliopatía, en orden descendente de exclusividad, son: [8] : 138 

Se ha descrito un caso con síndrome de ovario poliquístico , quistes subcutáneos múltiples, deterioro de la función renal, enfermedad de Caroli y cirrosis hepática por ciliopatía. [9]

Los fenotipos a veces asociados con ciliopatías pueden incluir: [8]

Fisiopatología

"En efecto, el cilio móvil es una nanomáquina compuesta por quizás más de 600 proteínas en complejos moleculares, muchas de las cuales también funcionan independientemente como nanomáquinas". Los cilios "funcionan como mecano- o quimiosensores y como un sistema de posicionamiento global celular para detectar cambios en el entorno circundante". Por ejemplo, la señalización ciliar desempeña un papel en el inicio del reemplazo celular después de un daño celular. [11]

Además de esta función sensorial de mediación de señales específicas, los cilios desempeñan "una función secretora en la que se libera una proteína soluble para tener un efecto aguas abajo del flujo de fluido" en las células epiteliales, y por supuesto pueden mediar directamente el flujo de fluido en el caso de los cilios móviles. [1] Los cilios primarios en la retina desempeñan una función en la transferencia de nutrición a las células de cono y bastón no vascularizadas desde las células vascularizadas del epitelio pigmentario varios micrómetros detrás de la superficie de la retina.

Las vías de transducción de señales implicadas incluyen la vía de señalización Hedgehog y la vía de señalización Wnt . [12]

Los cilios disfuncionales pueden provocar:

En organismos con salud normal, los cilios son fundamentales para: [15]

Genética

"Así como diferentes genes pueden contribuir a enfermedades similares, los mismos genes y familias de genes pueden desempeñar un papel en una variedad de enfermedades diferentes". Por ejemplo, en sólo dos de las enfermedades causadas por el mal funcionamiento de los cilios, el síndrome de Meckel-Gruber y el síndrome de Bardet-Biedl , los pacientes que son portadores de mutaciones en genes asociados con ambas enfermedades "presentan síntomas únicos que no se observan en ninguna de las dos enfermedades por separado". Los genes vinculados a las dos enfermedades diferentes "interactúan entre sí durante el desarrollo". Los biólogos de sistemas están tratando de definir módulos funcionales que contengan múltiples genes y luego analizar los trastornos cuyos fenotipos encajan en dichos módulos. [16]

Un fenotipo particular puede superponerse "considerablemente con varias enfermedades (ciliopatías) en las que los cilios primarios también están implicados en la patogenicidad . Un aspecto emergente es el amplio espectro de mutaciones genéticas de la ciliopatía que se encuentran en diferentes enfermedades". [10]

Además, las presentaciones clínicas de pacientes con mutación idéntica pueden diferir, lo que sugiere el papel de los modificadores genéticos. [17]

Hasta 2017, se han confirmado 187 genes asociados a la ciliopatía, mientras que todavía se están investigando las funciones de otros 241 genes candidatos. [18]

Una forma habitual de identificar ciliopatías como la PQRAD y la PQRAD que tienen causas genéticas conocidas es mediante el análisis de ligamiento y el cribado directo de mutaciones. [19] También se pueden utilizar otras técnicas, como los paneles genéticos y la secuenciación del exoma completo y del genoma completo, que ofrecen ventajas distintivas. [19] [20] Los paneles genéticos analizan conjuntos específicos de genes y pueden ser más exhaustivos que el cribado de un solo gen o el cribado directo de mutaciones. La secuenciación del exoma/genoma completo puede detectar portadores heterocigotos y variaciones nuevas o raras. [19] [21]

Se sabe que las mutaciones en los genes PKD1 y PKD2 que codifican la policistina-1 y la policistina-2 respectivamente son causas de la PQRAD, una ciliopatía que se presenta con la formación y el crecimiento de quistes en los riñones, lo que conduce a insuficiencia renal. [22]

Lista de ciliopatías

"Los parámetros fenotípicos que definen una ciliopatía pueden utilizarse tanto para reconocer la base celular de una serie de trastornos genéticos como para facilitar el diagnóstico y el tratamiento de algunas enfermedades de causa desconocida". [8]

Ciliopatías conocidas

CondiciónOMIGen(es)Sistemas/órganos afectados
Síndrome de Alström [8] [1]203800ALMS1
Displasia torácica asfixiante (síndrome de Jeune) [8] [23]208500
Síndrome de Bardet-Biedl [8] [7] [10]209900BBS1 , BBS2 , ARL6 , BBS4 , BBS5 , MKKS , BBS7 , TTC8 , BBS9 , BBS10 , TRIM32 , BBS12
Síndrome de Ellis-van Creveld [23]225500EVC , EVC2
Síndrome de Joubert [8] [10]213300INPP5E , TMEM216 , AHI1 , NPHP1 , CEP290 , TMEM67 , RPGRIP1L , ARL13B , CC2D2A , BRCC3Cerebro
Amaurosis congénita de Leber [23]204000GUCY2D , RPE65
Síndrome de McKusick-Kaufman [23]236700MKKS
Síndrome de Meckel-Gruber [8] [10] [24]249000MKS1 , TMEM67 , TMEM216 , CEP290 , RPGRIP1L , CC2D2AHígado, corazón, hueso
Nefronoptisis [8] [7] [10]256100NPHP1 , INVS , NPHP3 , NPHP4 , IQCB1 , CEP290 , GLIS2 , RPGRIP1LRiñón
Síndrome orofaciodigital 1 [1] [7]311200OFD1
Enfermedad renal poliquística [8] [7] ( ERPAD y ERPARP ) [25]173900PKD1 , PKD2 , PKHD1Riñón
Discinesia ciliar primaria (síndrome de Kartagener) [8]244400DNAI1 , DNAH5 , TXNDC3 , DNAH11 , DNAI2 , KTU , RSPH4A , RSPH9 , LRRC50
Síndrome de Senior-Løken [7]266900NPHP1 , NPHP4 , IQCB1 , CEP290 , SDCCAG8Ojo
Síndrome de Sensenbrenner (displasia craneoectodérmica) [23]218330IFT122
Síndrome de polidactilia por costilla corta [23]613091DYNC2H1
??IFT88Nueva forma de anosmia congénita , descrita en 2012 [26]

Posibles ciliopatías

CondiciónOMIGen(es)Sistemas/órganos afectados
Síndrome acrocalloso [23]200990KIF7 , GLI3
Disostosis frontonasal acromélica [23]603671ZSWIM6
Síndrome de Arima [23]243910
Síndrome de Biemond [23]113400
Síndrome de COACH [23]216360TMEM67 , CC2D2A , RPGRIP1L
Síndrome conorrenal [27] [23]266920
Síndrome de cefalopolisindactilia de Greig [23]175700GLI3
Síndrome de hidroletalismo [23]236680HILS1
Síndrome de Johanson-Blizzard [23]243800UBR1
Síndrome de Mohr ( síndrome orofacial-digital tipo 2) [23]252100
Síndrome de Neu-Laxova [23]256520PHGDH , PSAT1 , PSPH
Síndrome de Opitz G/BBB [23]300000MEDIO 1
Síndrome de Pallister-Hall [23]146510GLI3
Síndrome papilorrenal [23]120330PAX2
Displasia renal, hepático y pancreática [23]208540NPHP3
Síndrome de Varadi-Papp (síndrome orofacial-digital tipo 6) [23]277170

Posibles ciliopatías

CondiciónOMIGen(es)Sistemas/órganos afectados
Disostosis acrofacial [23]
Disostosis acrofrontofacionasal 2 [23]239710
Síndrome de Adams-Oliver [23]100300ARHGAP31 , DOCK6 , RBPJ , EOGT , NOTCH1 , DLL4
Asplenia con anomalías cardiovasculares (síndrome de Ivemark) [23]208530
Paraplejía espástica autosómica recesiva [23]
Síndrome de Barakat (síndrome HDR) [23]146255GATA3
Síndrome del nevo de células basales [23]109400PTCH1 , PTCH2 , SUFU
Síndrome branquio-óculo-facial [23]113620TFAP2A
Síndrome C (trigonocefalia de Opitz) [23]211750CD96
Síndrome del carpintero [23]201000RAB23
Displasia cefaloesquelética (enanismo primordial osteodisplásico microcefálico tipo 1) [23]210710RNU4ATAC
Displasia cerebrofaciotorácica [23]213980TMCO1
Síndrome cerebrofrontofacial (síndrome de Baraitser-Winter) [23]243310Acta de la TB
Síndrome cerebro-oculonasal [23]605627
Ataxia espástica autosómica recesiva de Charlevoix-Saguenay [23]270550Bolsas de valores
Condrodisplasia punctata 2 [23]302960EBP
Coroideremia [23]303100Mancomunidad
Síndrome de Chudley-McCullough [23]604213GPSM2
Síndrome tipo C [23]605039ASXL1
Síndrome de Coffin-Siris [23]135900ARID1B , SOX11 , ARID2
Síndrome de Cohen [23]216550VPS13B
Displasia craneofrontonasal [23]304110EFNB1
Complejo disgnatia [23]202650
Síndrome de ectrodactilia-displasia ectodérmica-fisura tipo 1 [23]129900
Síndrome de osteodisplasia endocrina-cerebroesquelética [23]612651Qué asco
Hipoplasia dérmica focal [23]305600PORCN
Displasia frontonasal [23]136760ALX3 , ALX4 , ALX1
Síndrome de microftalmia de Fryns [23]600776
Síndrome de Fryns [23]229850
Síndrome genitopatelar [23]606170KAT6B
Microsomía hemifacial [23]164210
Hamartomas hipotalámicos [23]241800
Síndrome neuroectodérmico de Johnson [23]147770
Epilepsia mioclónica juvenil [28]254770
Síndrome de Kabuki [23]147920KMT2D , KDM6A
Síndrome de Kallmann [23]308700ANOS1
Enanismo hiperostótico de Lenz-Majewski [23]151050PTDSS1
Lisencefalia 3 [23]611603TUBA1A
Síndrome de Marden-Walker [8] [23]248700PIEZO2
Síndrome de MASA [23]303350L1CAM
Microhidranencefalia [23]605013ECM1
Síndrome de Mowat-Wilson [23]235730ZEB2
Síndrome de NDH [23]610199GLIS3
Síndrome oculoauriculofrontonasal [23]601452
Síndrome oculocerebrocutáneo [23]164180
Displasia oculodentodigital [23]164200GJA1
Síndrome de Optiz-Kaveggia [23]305450MED12
Síndrome otopalatodigital 2 [23]304120FLNA
Heterotopia periventricular ligada al cromosoma X [23]300049FLNA
Síndrome de Perlman [23]267000DIS3L2
Síndrome de Pitt-Hopkins [23]610954TCF4
Enfermedad hepática poliquística [8]174050
Síndrome de Proteus [23]176920AKT1
Pseudotrisomía 13 [23]264480
Distrofia de conos retinianos 1 [23]180020
Algunas formas de retinitis pigmentosa [8] [29] [23]268000
Síndrome de Robinow [23]268310ROR2
Síndrome de Rubinstein-Taybi [23]180849CREBBP
Complejo Sakoda [23]610871
Síndrome de Schinzel-Giedion [23]269150Conjunto BP1
Malformación de mano/pie hendido 3 [23]246560
Displasia espondiloepifisaria congénita [23]183900COL2A1
Displasia tanatofórica [23]187600FGFR3
Síndrome de Townes-Brocks [23]107480Sal1 , DACT1
Esclerosis tuberosa [23]191100TSC1 , TSC2
Asociación VATER [23]192350
Síndrome de Ven den Ende-Gupta [23]600920BUFANDA2
Heterotaxia visceral [23]606325
Síndrome de Walker-Warburg [23]236670
Síndrome de Warburg Micro [23]615663RAB3GAP1
Hidrocefalia congénita ligada al cromosoma X [23]307000L1CAM
Lisencefalia ligada al cromosoma X [23]300067DCX
Síndrome de Young-Simpson [23]603736KAT6B

Historia

Entre 1674 y 1677, el científico holandés Antonie van Leeuwenhoek cambió la perspectiva de la humanidad sobre el mundo con su descubrimiento de los " animálculos " en el agua de lluvia, junto con sus diminutos apéndices, conocidos hoy como cilios. Fue la primera observación registrada de organismos unicelulares y sus estructuras locomotoras. [30]

A finales del siglo XIX, el trabajo pionero de Karl Ernst von Baer en el desarrollo embrionario sentó las bases de la biología del desarrollo moderna . [31] A través de observaciones meticulosas, von Baer proporcionó conocimientos invaluables sobre la formación de tejidos y órganos durante el desarrollo, incluidas las primeras etapas de la embriogénesis y el desarrollo de tejidos portadores de cilios. [32] Si bien von Baer puede no haber apreciado completamente la importancia de los cilios en ese momento, sus observaciones probablemente incluyeron su presencia en los tejidos embrionarios. Los cilios, cruciales para la señalización celular , el desarrollo de tejidos y la asimetría izquierda-derecha , ahora se reconocen como orgánulos antiguos con roles esenciales en el desarrollo. [33] El concepto de recapitulación embrionaria de von Baer, ​​a pesar del refinamiento, subraya la conservación evolutiva de los procesos de desarrollo, incluida la función ciliar. En la actualidad, el legado de von Baer inspira investigaciones en curso en embriología y biología del desarrollo, en particular en la comprensión de la biología ciliar y su relevancia para las ciliopatías, donde los defectos en la estructura o función ciliar conducen a trastornos del desarrollo . [34]

Aunque los cilios primarios o inmóviles se describieron por primera vez en 1898, los biólogos los ignoraron en gran medida. Sin embargo, los microscopistas continuaron documentando su presencia en las células de la mayoría de los organismos vertebrados. Durante mucho tiempo se consideró que el cilio primario era, con pocas excepciones, un vestigio evolutivo en gran medida inútil, un orgánulo vestigial . Investigaciones recientes han revelado que los cilios son esenciales para muchos de los órganos del cuerpo. [35] Estos cilios primarios desempeñan papeles importantes en la quimiosensación , la mecanosensación y la termosensación . Por lo tanto, los cilios pueden "considerarse como antenas celulares sensoriales que coordinan una gran cantidad de vías de señalización celular, a veces acoplando la señalización a la motilidad ciliar o, alternativamente, a la división y diferenciación celular". [11]

Los recientes avances en la investigación genética de los mamíferos han hecho posible la comprensión de una base molecular para una serie de mecanismos disfuncionales tanto en las estructuras móviles como en las primarias de los cilios de la célula . [36] Se han descubierto varias vías de señalización críticas para el desarrollo celular. Estas se encuentran principalmente, pero no exclusivamente, en los cilios primarios o inmóviles. Una serie de características observables comunes de los trastornos y enfermedades genéticas de los mamíferos son causadas por la disgenesia y disfunción ciliar. Una vez identificadas, estas características describen un conjunto de características distintivas de una ciliopatía. [8]

Recientemente se ha implicado a los cilios en una amplia variedad de enfermedades genéticas humanas debido al "descubrimiento de que numerosas proteínas implicadas en enfermedades de los mamíferos se localizan en los cuerpos basales y los cilios". Por ejemplo, en una sola área de la fisiología de las enfermedades humanas, la enfermedad renal quística , se ha identificado que los genes y proteínas relacionados con los cilios tienen un efecto causal en la enfermedad renal poliquística , la nefronoptisis , el síndrome de Senior-Løken tipo 5, el síndrome orofaciodigital tipo 1 y el síndrome de Bardet-Biedl . [7]

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