KMT2D
Gen codificador de proteínas en humanos
KMT2D
Estructuras disponibles
APBúsqueda de ortólogos: PDBe RCSB
Identificadores
AliasKMT2D , ALR, KABUK1, MLL2, MLL4, lisina metiltransferasa 2D, histona-lisina metiltransferasa 2D, TNRC21, AAD10, KMS, CAGL114
Identificaciones externasOMIM : 602113; MGI : 2682319; HomoloGene : 86893; Tarjetas genéticas : KMT2D; OMA :KMT2D - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

8085

381022

Conjunto

ENSG00000167548

ENSMUSG00000048154

Protección unificada

O14686

Q6PDK2

RefSeq (ARNm)

Número de modelo NM_003482

Número de serie 001033276 Número de
serie 001033388

RefSeq (proteína)

NP_003473

Número de serie_001028448

Ubicación (UCSC)Crónica 12: 49.02 – 49.06 MbCrónica 15: 98,73 – 98,77 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
Wikidatos
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La histona-lisina N-metiltransferasa 2D ( KMT2D ), también conocida como MLL4 y a veces MLL2 en humanos y Mll4 en ratones, es una importante monometiltransferasa de histona H3 lisina 4 (H3K4) de mamíferos . [5] Es parte de una familia de seis metiltransferasas H3K4 similares a Set1 que también contiene KMT2A (o MLL1), KMT2B (o MLL2), KMT2C (o MLL3), KMT2F (o SET1A) y KMT2G (o SET1B).

KMT2D es una proteína grande de más de 5500 aminoácidos y se expresa ampliamente en los tejidos adultos. [6] La proteína se co-localiza con factores de transcripción determinantes de linaje en potenciadores transcripcionales y es esencial para la diferenciación celular y el desarrollo embrionario. [5] También desempeña papeles críticos en la regulación de la transición del destino celular , [5] [7] [8] [9] el metabolismo, [10] [11] y la supresión tumoral. [12] [13] [14] [15]

Las mutaciones en KMT2D causan enfermedades genéticas humanas , incluido el síndrome de Kabuki , [16] otro trastorno de malformaciones congénitas distinto [17] y varias formas de cáncer. [18]

Estructura

Gene

En ratones, el gen KMT2D está codificado por el gen Kmt2d , ubicado en el cromosoma 15F1. Su transcripción tiene una longitud de 19.823 pares de bases y contiene 55 exones y 54 intrones. [19]

En los seres humanos, el gen KMT2D está codificado por el gen KMT2D , ubicado en el cromosoma 12q13.12. Su transcripción tiene una longitud de 19.419 pares de bases y contiene 54 exones y 53 intrones. [20]

Proteína

KMT2D es homóloga de Trithorax-related (Trr), que es una proteína del grupo Trithorax . [21] Las proteínas KMT2D de ratón y humana tienen una longitud de 5.588 y 5.537 aminoácidos, respectivamente. Ambas especies de la proteína pesan alrededor de 600 kDa. [19] [20] KMT2D contiene un dominio SET C-terminal enzimáticamente activo que es responsable de su actividad de metiltransferasa y de mantener la estabilidad de la proteína en las células. [22] Cerca del dominio SET hay un dominio homeótico vegetal (PHD) y dominios N/C-terminales ricos en FY (FYRN y FYRC). La proteína también contiene seis PHD N-terminales, un grupo de alta movilidad (HMG-I) y nueve motivos de interacción con el receptor nuclear (LXXLL). [18] Se demostró que los aminoácidos Y5426 e Y5512 son críticos para la actividad enzimática de KMT2D humana in vitro . [23] Además, la mutación de Y5477 en KMT2D de ratón, que corresponde a Y5426 en KMT2D humano, resultó en la inactivación de la actividad enzimática de KMT2D en células madre embrionarias. [24] El agotamiento de la metilación de H3K4 celular reduce los niveles de KMT2D, lo que indica que la estabilidad de la proteína podría ser regulada por la metilación de H3K4 celular. [23]

Complejo proteico

Varios componentes del complejo KMT2D se purificaron por primera vez en 2003, [25] y luego se identificó todo el complejo en 2007. [26] [27] [28] [29] Junto con KMT2D, el complejo también contiene ASH2L, RbBP5, WDR5, DPY30, NCOA6, UTX (también conocido como KDM6A), PA1 y PTIP. WDR5, RbBP5, ASH2L y DPY30 forman el subcomplejo de cuatro subunidades WRAD, que es fundamental para la actividad de la metiltransferasa H3K4 en todos los complejos de metiltransferasa de histonas similares a Set1 de mamíferos. [30] WDR5 se une directamente con los dominios FYRN/FYRC de los fragmentos que contienen el dominio SET C-terminal de KMT2C y KMT2D humanos. [26] UTX, la desmetilasa H3K27 del complejo, PTIP y PA1 son subunidades exclusivas de KMT2C y KMT2D. [26] [31] [32] KMT2D actúa como una proteína de andamiaje dentro del complejo; la ausencia de KMT2D da como resultado la desestabilización de UTX y el colapso del complejo en las células. [5] [23]

Regulación potenciadora

KMT2D es una monometiltransferasa potenciadora importante y tiene redundancia funcional parcial con KMT2C. [5] [7] La ​​proteína se une selectivamente a las regiones potenciadoras según el tipo de célula y la etapa de diferenciación. Durante la diferenciación, los factores de transcripción que determinan el linaje reclutan a KMT2D para establecer potenciadores específicos del tipo de célula. Por ejemplo, CCAAT/proteína de unión al potenciador β (C/EBPβ), un factor de transcripción adipogénico temprano, recluta y requiere KMT2D para establecer un subconjunto de potenciadores adipogénicos durante la adipogénesis. El agotamiento de KMT2D antes de la diferenciación previene la acumulación de monometilación de H3K4 ( H3K4me1 ), acetilación de H3K27, el coactivador transcripcional Mediator y la ARN polimerasa II en los potenciadores, lo que resulta en defectos graves en la expresión génica y la diferenciación celular. [5] KMT2C y KMT2D también identifican superpotenciadores y son necesarios para la formación de superpotenciadores durante la diferenciación celular. [33] Mecanísticamente, KMT2C y KMT2D son necesarios para la unión de la proteína de unión a CREB (CBP) de las acetiltransferasas H3K27 y/o p300 en potenciadores, la activación de potenciadores y el bucle potenciador-promotor antes de la transcripción genética. [5] [33] Las proteínas KMT2C y KMT2D, en lugar de H3K4me1 mediada por KMT2C y KMT2D, controlan el reclutamiento de p300 a potenciadores, la activación de potenciadores y la transcripción de promotores en células madre embrionarias. [7]

Funciones

Desarrollo

La inactivación total del gen Kmt2d en ratones produce una letalidad embrionaria temprana. [5] La inactivación selectiva del gen Kmt2d en las células precursoras de los adipocitos y miocitos marrones produce una disminución del tejido adiposo marrón y de la masa muscular en ratones, lo que indica que el KMT2D es necesario para el desarrollo del tejido adiposo y muscular. [5] En los corazones de los ratones, una sola copia del gen Kmt2d es suficiente para el desarrollo normal del corazón. [34] La pérdida completa del Kmt2d en los precursores cardíacos y el miocardio produce defectos cardíacos graves y una letalidad embrionaria temprana. La mono y dimetilación mediada por el KMT2D es necesaria para mantener los programas de expresión génica necesarios durante el desarrollo del corazón. Los estudios de inactivación en ratones también muestran que el KMT2D es necesario para el desarrollo adecuado de las células B. [12]

Transición del destino celular

KMT2D es parcialmente redundante funcionalmente con KMT2C y es necesario para la diferenciación celular en cultivo. [5] [7] KMT2D regula la inducción de genes adipogénicos y miogénicos y es necesario para la expresión génica específica del tipo celular durante la diferenciación. KMT2C y KMT2D son esenciales para la adipogénesis y la miogénesis. [5] Se observan funciones similares en la diferenciación neuronal y osteoblástica. [8] [9] KMT2D facilita la transición del destino celular al preparar potenciadores (a través de H3K4me1) para la activación mediada por p300. Para que p300 se una al potenciador, se requiere la presencia física de KMT2D, y no solo de H3K4me1 mediada por KMT2D. Sin embargo, KMT2D es prescindible para mantener la identidad de las células madre embrionarias y las células somáticas. [7]

Metabolismo

KMT2D también es parcialmente redundante funcionalmente con KMT2C en el hígado. Los ratones heterocigotos Kmt2d +/- exhiben una mayor tolerancia a la glucosa y sensibilidad a la insulina y un aumento de los ácidos biliares séricos. [10] KMT2C y KMT2D son importantes reguladores epigenéticos del reloj circadiano hepático y son coactivadores de los factores de transcripción circadianos receptor huérfano relacionado con retinoides (ROR) - α y - γ . [10] En ratones, KMT2D también actúa como un coactivador de PPARγ dentro del hígado para dirigir la esteatosis inducida por sobrenutrición. Los ratones heterocigotos Kmt2d +/- exhiben resistencia a la esteatosis hepática inducida por sobrenutrición. [11]

Supresión tumoral

KMT2C y KMT2D junto con NCOA6 actúan como coactivadores de p53, un supresor tumoral y factor de transcripción bien establecido, y son necesarios para la expresión endógena de p53 en respuesta a la doxorrubicina, un agente que daña el ADN. [13] KMT2C y KMT2D también han sido implicados con funciones supresoras de tumores en la leucemia mieloide aguda, el linfoma folicular y el linfoma difuso de células B grandes. [12] [14] [15] La eliminación de Kmt2d en ratones afecta negativamente la expresión de los genes supresores de tumores TNFAIP3 , SOCS3 y TNFRSF14 . [15]

Por el contrario, la deficiencia de KMT2D en varias líneas celulares de cáncer de mama y colon conduce a una proliferación reducida. [35] [36] [37] Se ha demostrado que el aumento de KMT2D facilita la apertura de la cromatina y el reclutamiento de factores de transcripción, incluido el receptor de estrógeno (ER), en células de cáncer de mama ER-positivas. [38] Por lo tanto, KMT2D puede tener diversos efectos en la supresión tumoral en diferentes tipos de células.

Importancia clínica

Las mutaciones de pérdida de función heterocigotas de la línea germinal en KMT2D , también conocido como MLL2 en humanos, causan el síndrome de Kabuki tipo 1 [16] con tasas de ocurrencia mutacional entre el 56% y el 75%. [39] [40] [41] [42] También se han descrito mutaciones en mosaico y deleciones y duplicaciones intragénicas en esta condición. [43] El síndrome de Kabuki tipo 1 se caracteriza por retraso del desarrollo, discapacidad intelectual, enanismo posnatal, dismorfia facial reconocible (que recuerda a la composición de los actores del teatro Kabuki ), una punta nasal ancha y deprimida, lóbulos de las orejas grandes y prominentes, paladar hendido o arqueado, escoliosis, quinto dedo corto, persistencia de las yemas de los dedos, anomalías radiográficas de las vértebras, manos y articulaciones de la cadera, y otitis media recurrente en la infancia. [44] Cabe señalar que las variantes en un gen funcionalmente relacionado, KDM6A , causan el síndrome de Kabuki tipo 2, que es una afección ligada al cromosoma X , comparte varias características clínicas con el síndrome de Kabuki tipo 1, pero fenotípicamente es una afección mucho más variable. [45]

Las variantes sin sentido heterocigotas de la línea germinal en el exón 38 o 39 del gen KMT2D causan otro trastorno de malformación múltiple poco común caracterizado por atresia de coanas, atelia o pezones hipoplásicos, anomalías de los senos branquiales, fosas cervicales, anomalías del conducto lagrimal, pérdida de audición, malformaciones del oído externo y anomalías tiroideas. [17]

La cardiopatía congénita se ha asociado con un exceso de mutaciones en genes que regulan la metilación de H3K4, incluido KMT2D . [46]

Las mutaciones somáticas por cambio de marco y sin sentido en los dominios SET y PHD afectan al 37% y 60%, respectivamente, del total de mutaciones de KMT2D en cánceres. [18] Los cánceres con mutaciones somáticas en KMT2D ocurren más comúnmente en el cerebro, ganglios linfáticos, sangre, pulmones, intestino grueso y endometrio. [18] Estos cánceres incluyen meduloblastoma, [47] [48] [49] feocromocitoma, [50] linfomas no Hodgkin, [51] linfoma cutáneo de células T, síndrome de Sézary, [52] carcinomas de vejiga, pulmón y endometrio, [53] carcinoma de células escamosas de esófago, [54] [55] [56] cáncer de páncreas, [57] y cáncer de próstata. [58]

Nota

Referencias

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  • Entrada de GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre el síndrome de Kabuki, el síndrome de maquillaje de Kabuki y el síndrome de Niikawa-Kuroki
  • Proteína MLL2+,+humana en los Encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .

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