Receptor GABAA
Receptor ionotrópico y canal iónico regulado por ligando
Estructura del receptor GABA A (α1β1γ2S: PDB : 6DW1). Arriba: vista lateral del receptor GABA A incrustado en una membrana celular . Abajo: vista del receptor desde la cara extracelular de la membrana. Las subunidades están etiquetadas de acuerdo con la nomenclatura GABA A y se indican las ubicaciones aproximadas de los sitios de unión de GABA y benzodiazepina (BZ) (entre las subunidades α y β y entre las subunidades α y γ respectivamente).
Estructura esquemática del receptor GABA A. Izquierda : subunidad monomérica de GABA A embebida en una bicapa lipídica (líneas amarillas conectadas a esferas azules). Las cuatro hélices α transmembrana (1-4) se representan como cilindros. El enlace disulfuro en el dominio extracelular N-terminal, que es característico de la familia de receptores de bucle cis (que incluye el receptor GABA A ), se representa como una línea amarilla. Derecha : cinco subunidades dispuestas simétricamente alrededor del poro central de conducción del anión cloruro. Los bucles extracelulares no se representan para mayor claridad.

El receptor GABA A ( GABA A R ) es un receptor ionotrópico y un canal iónico regulado por ligando . Su ligando endógeno es el ácido γ-aminobutírico (GABA), el principal neurotransmisor inhibidor del sistema nervioso central . La regulación precisa de la transmisión GABAérgica a través de procesos de desarrollo apropiados, la especificidad para los tipos de células neuronales y la capacidad de respuesta a la actividad es crucial para el funcionamiento adecuado de casi todos los aspectos del sistema nervioso central (SNC). [1] Al abrirse, el receptor GABA A en la célula postsináptica es selectivamente permeable a los iones de cloruro ( Cl−
) y, en menor medida, iones bicarbonato ( HCO−
3). [2] [3]

Los receptores GABA A R son miembros de la superfamilia de receptores de canales iónicos regulados por ligando, que es una familia de canales de cloruro con una docena o más de subtipos heterotetramétricos y 19 subunidades distintas. Estos subtipos tienen una localización regional y subcelular cerebral distinta, una expresión dependiente de la edad y la capacidad de sufrir alteraciones plásticas en respuesta a la experiencia, incluida la exposición a fármacos. [4]

El GABA A R no es sólo el objetivo de los depresores agonistas y los convulsivos antagonistas, sino que la mayoría de los medicamentos GABA A R también actúan en sitios de unión adicionales (alostéricos) en las proteínas GABA A R. Algunos sedantes y ansiolíticos, como las benzodiazepinas y medicamentos relacionados, actúan en los sitios de dominio extracelular dependientes del subtipo GABA A R. Los alcoholes y los neuroesteroides, entre otros anestésicos generales, actúan en las ubicaciones transmembrana de la interfaz de la subunidad GABA A R. Las dosis altas de anestésico de etanol actúan en las ubicaciones del dominio transmembrana dependientes del subtipo GABA A R. El etanol actúa en las ubicaciones del dominio extracelular dependientes del subtipo GABA A R a bajas concentraciones de intoxicación. Por lo tanto, los subtipos GABA A R tienen sitios de unión a receptores farmacológicamente distintos para una amplia gama de fármacos neurofarmacológicos terapéuticamente significativos. [4]

Dependiendo del potencial de membrana y de la diferencia de concentración iónica, esto puede dar lugar a flujos iónicos a través del poro. Si el potencial de membrana es mayor que el potencial de equilibrio (también conocido como potencial de inversión) para los iones de cloruro, cuando se activa el receptor Cl−
fluirá hacia la célula. [5] Esto provoca un efecto inhibidor sobre la neurotransmisión al disminuir la posibilidad de que se produzca un potencial de acción exitoso en la célula postsináptica. El potencial de inversión del potencial postsináptico inhibidor (IPSP) mediado por GABA A en solución normal es de −70 mV, en contraste con el IPSP de GABA B (−100 mV).

El sitio activo del receptor GABA A es el sitio de unión del GABA y de varios fármacos como el muscimol , el gaboxadol y la bicuculina . [6] La proteína también contiene varios sitios de unión alostéricos diferentes que modulan la actividad del receptor de forma indirecta. Estos sitios alostéricos son el objetivo de varios otros fármacos, entre ellos las benzodiazepinas , los no benzodiazepinos , los esteroides neuroactivos , los barbitúricos , el alcohol (etanol), [7] los anestésicos inhalados , las kavalactonas , la cicutoxina y la picrotoxina , entre otros. [8]

Al igual que el receptor GABA A , el receptor GABA B es un heterodímero obligatorio que consta de subunidades GABA B1 y GABA B2 . Estas subunidades incluyen un dominio Venus Flytrap extracelular (VFT) y un dominio transmembrana que contiene siete hélices α (dominio 7TM). Estos componentes estructurales desempeñan un papel vital en la modulación intrincada de la neurotransmisión y las interacciones con los fármacos. [9]

Objetivo de las benzodiazepinas

El complejo proteico receptor ionotrópico GABA A también es el objetivo molecular de la clase de fármacos tranquilizantes benzodiazepínicos . Las benzodiazepinas no se unen al mismo sitio receptor en el complejo proteico como lo hace el ligando endógeno GABA (cuyo sitio de unión se encuentra entre las subunidades α y β), sino que se unen a sitios de unión de benzodiazepinas distintos situados en la interfaz entre las subunidades α y γ de los receptores GABA A que contienen subunidades α y γ . [10] [11] Mientras que la mayoría de los receptores GABA A (aquellos que contienen subunidades α1, α2, α3 o α5) son sensibles a las benzodiazepinas, existe una minoría de receptores GABA A (que contienen subunidades α4 o α6) que son insensibles a las 1,4-benzodiazepinas clásicas, [12] pero en cambio son sensibles a otras clases de fármacos GABAérgicos como los neuroesteroides y el alcohol. Además , existen receptores periféricos de benzodiazepina que no están asociados con los receptores GABA A. Como resultado, la IUPHAR ha recomendado que los términos " receptor BZ ", " receptor GABA/BZ " y " receptor omega " ya no se utilicen y que el término " receptor de benzodiazepina " se reemplace por " sitio de benzodiazepina ". [13] Las benzodiazepinas como el diazepam y el midazolam actúan como moduladores alostéricos positivos para los receptores GABA A. Cuando estos receptores se activan, se produce un aumento en los niveles de cloruro intracelular, lo que resulta en una hiperpolarización de la membrana celular y una disminución de la excitación. [14]

Para que los receptores GABA A sean sensibles a la acción de las benzodiazepinas, deben contener una subunidad α y una γ, entre las cuales se une la benzodiazepina. Una vez unida, la benzodiazepina bloquea el receptor GABA A en una conformación en la que el neurotransmisor GABA tiene una afinidad mucho mayor por el receptor GABA A , lo que aumenta la frecuencia de apertura del canal de iones cloruro asociado e hiperpolariza la membrana. Esto potencia el efecto inhibidor del GABA disponible, lo que produce efectos sedantes y ansiolíticos. [15]

Las diferentes benzodiazepinas tienen diferentes afinidades por los receptores GABA A compuestos por diferentes conjuntos de subunidades, y esto significa que su perfil farmacológico varía con la selectividad del subtipo. Por ejemplo, los ligandos del receptor de benzodiazepina con alta actividad en α1 y/o α5 tienden a estar más asociados con sedación , ataxia y amnesia , mientras que aquellos con mayor actividad en los receptores GABA A que contienen subunidades α2 y/o α3 generalmente tienen mayor actividad ansiolítica . [16] Los efectos anticonvulsivos pueden ser producidos por agonistas que actúan en cualquiera de los subtipos de GABA A , pero la investigación actual en esta área se centra principalmente en producir agonistas α2 - selectivos como anticonvulsivos que carecen de los efectos secundarios de los fármacos más antiguos, como la sedación y la amnesia.

El sitio de unión de las benzodiazepinas es distinto del sitio de unión de los barbitúricos y el GABA en el receptor GABA A , y también produce diferentes efectos en la unión, [17] con las benzodiazepinas aumentando la frecuencia de la apertura del canal de cloruro, mientras que los barbitúricos aumentan la duración de la apertura del canal de cloruro cuando el GABA está unido. [18] Dado que estos son efectos moduladores separados, ambos pueden ocurrir al mismo tiempo, por lo que la combinación de benzodiazepinas con barbitúricos es fuertemente sinérgica y puede ser peligrosa si la dosis no está estrictamente controlada. [19]

Tenga en cuenta también que algunos agonistas de GABA A , como el muscimol y el gaboxadol, se unen al mismo sitio en el complejo del receptor GABA A que el propio GABA y, en consecuencia, producen efectos similares pero no idénticos a los de los moduladores alostéricos positivos como las benzodiazepinas.

Estructura y función

Diagrama esquemático de una proteína receptora GABA A ((α1) 2 (β2) 2 (γ2)) que ilustra las cinco subunidades combinadas que forman la proteína, el cloruro ( Cl−
) poro del canal iónico, los dos sitios de unión activos de GABA en las interfaces α1 y β2 y el sitio de unión alostérico de la benzodiazepina (BZD) [20]
Vista lateral de la estructura electromagnética del receptor GABAA α1β3γ2. El GABA y el anestésico etomidato están coloreados en magenta. Las subunidades tienen diferentes colores. Una subunidad alfa y una beta están ocultas. Los iones de cloruro verdes se ilustran en el poro del canal. [21]

La comprensión estructural del receptor GABA A se basó inicialmente en modelos de homología, obtenidos utilizando estructuras cristalinas de proteínas homólogas como la proteína de unión a la acetilcolina (AChBP) y los receptores nicotínicos de acetilcolina (nACh) como plantillas. [22] [23] [24] La estructura tan buscada de un receptor GABA A finalmente se resolvió, con la divulgación de la estructura cristalina del receptor GABA A homopentamérico β3 humano . [25] Si bien este fue un avance importante, la mayoría de los receptores GABA A son heteroméricos y la estructura no proporcionó ningún detalle del sitio de unión de la benzodiazepina. Esto finalmente se dilucidó en 2018 con la publicación de una estructura crio-EM de alta resolución del receptor α1β1γ2S de rata [15] y el receptor α1β2γ2 humano unido con GABA y la benzodiazepina neutra flumazenil. [26]

Los receptores GABA A son receptores transmembrana pentaméricos que constan de cinco subunidades dispuestas alrededor de un poro central . Cada subunidad comprende cuatro dominios transmembrana con los extremos N y C ubicados extracelularmente. El receptor se encuentra en la membrana de su neurona , generalmente localizado en una sinapsis , postsinápticamente. Sin embargo, algunas isoformas pueden encontrarse extrasinápticamente. [27] Cuando las vesículas de GABA se liberan presinápticamente y activan los receptores GABA en la sinapsis, esto se conoce como inhibición fásica. Sin embargo, el GABA que escapa de la hendidura sináptica puede activar receptores en terminales presinápticas o en sinapsis vecinas en la misma neurona o neuronas adyacentes (un fenómeno denominado "derrame") además de las concentraciones bajas y constantes de GABA en el espacio extracelular que dan como resultado una activación persistente de los receptores GABA A conocida como inhibición tónica. [28]

El ligando GABA es el compuesto endógeno que hace que este receptor se abra; una vez unido al GABA, el receptor proteico cambia de conformación dentro de la membrana, abriendo el poro para permitir el paso de aniones cloruro ( Cl−
) y, en menor medida, iones bicarbonato ( HCO−
3) para pasar a través de su gradiente electroquímico . El sitio de unión al GABA está a unos 80 Å de la parte más estrecha del canal iónico. Estudios computacionales recientes han sugerido un mecanismo alostérico por el cual la unión del GABA conduce a la apertura del canal iónico. [29] Debido a que el potencial de inversión del cloruro en la mayoría de las neuronas maduras es cercano o más negativo que el potencial de membrana en reposo , la activación de los receptores GABA A tiende a estabilizar o hiperpolarizar el potencial en reposo y puede dificultar que los neurotransmisores excitatorios despolaricen la neurona y generen un potencial de acción . Por lo tanto, el efecto neto es típicamente inhibidor, reduciendo la actividad de la neurona, aunque se han observado corrientes despolarizantes en respuesta al GABA en neuronas inmaduras en el desarrollo temprano. Este efecto durante el desarrollo se debe a un Cl modificado.−
gradiente en el que los aniones salen de las células a través de los receptores GABA A , ya que su concentración de cloro intracelular es mayor que la extracelular. [30] Se presume que la diferencia en la concentración de aniones de cloro extracelular se debe a la mayor actividad de los transportadores de cloruro, como NKCC1 , que transporta cloruro a las células que están presentes temprano en el desarrollo, mientras que, por ejemplo, KCC2 transporta cloruro fuera de las células y es el factor dominante en el establecimiento del gradiente de cloruro más tarde en el desarrollo. Estos eventos de despolarización han demostrado ser clave en el desarrollo neuronal. [31] En la neurona madura, el canal GABA A se abre rápidamente y, por lo tanto, contribuye a la parte temprana del potencial postsináptico inhibidor (IPSP). [32] [33] El ligando endógeno que se une al sitio de la benzodiazepina es la inosina . [34]

El control adecuado de la transmisión GABAérgica, dependiente de la actividad y específico del tipo de célula neuronal, es necesario para casi todos los aspectos de la función del SNC. [1]

Se ha propuesto que el sistema GABAérgico se ve alterado en numerosas enfermedades del desarrollo neurológico, incluido el síndrome del cromosoma X frágil, el síndrome de Rett y el síndrome de Dravet, y que es un objetivo potencial crucial para la intervención terapéutica. [35]

Subunidades

Los receptores GABA A son miembros de la superfamilia de canales iónicos regulados por ligando pentaméricos grandes (anteriormente denominados receptores de " bucle Cys "), que son canales iónicos regulados por ligando evolutivamente relacionados y estructuralmente similares, y que también incluyen los receptores nicotínicos de acetilcolina , los receptores de glicina y el receptor 5HT 3 . Existen numerosas isoformas de subunidades para el receptor GABA A , que determinan la afinidad agonista del receptor, la probabilidad de apertura, la conductancia y otras propiedades. [36]

En humanos las unidades son las siguientes:

Hay tres unidades ρ ( GABRR1 , GABRR2 , GABRR3 ); sin embargo, estas no se ensamblan con las unidades GABA A clásicas enumeradas anteriormente, [37] sino que se homooligomerizan para formar receptores GABA A -ρ (anteriormente clasificados como receptores GABA C , pero ahora esta nomenclatura ha quedado obsoleta [38] ).

Matrices combinatorias

Dada la gran cantidad de receptores GABA A , es posible una gran diversidad de subtipos finales de receptores pentaméricos. Los métodos para generar acceso en el laboratorio a un mayor número de posibles combinaciones de subunidades de receptores GABA A a partir de células permiten desentrañar la contribución de subtipos específicos de receptores y su función y papel fisiológicos y patofisiológicos en el SNC y en las enfermedades. [39]

Distribución

Los receptores GABA A son responsables de la mayoría de las actividades fisiológicas del GABA en el sistema nervioso central, y los subtipos de receptores varían significativamente. La composición de las subunidades puede variar ampliamente entre regiones y los subtipos pueden estar asociados con funciones específicas. El requisito mínimo para producir un canal iónico controlado por GABA es la inclusión de una subunidad α y una β. [40] El receptor GABA A más común es un pentámero que comprende dos α, dos β y una γ (α 2 β 2 γ). En las propias neuronas, el tipo de subunidades del receptor GABA A y sus densidades pueden variar entre los cuerpos celulares y las dendritas . [41] Las benzodiazepinas y los barbitúricos amplifican los efectos inhibidores mediados por el receptor GABA A. [42] Los receptores GABA A también se pueden encontrar en otros tejidos, incluidas las células de Leydig , la placenta , las células inmunes , el hígado , las placas de crecimiento óseo y varios otros tejidos endocrinos . La expresión de subunidades varía entre el tejido "normal" y las neoplasias malignas , ya que los receptores GABA A pueden influir en la proliferación celular . [43]

Distribución de los tipos de receptores [44]
IsoformaSináptico/extrasinápticoLocalización anatómica
α1β3γ2SAmbosGeneralizado
α2β3γ2SAmbosGeneralizado
α3β3γ2SAmbosNúcleo talámico reticular
α4β3γ2SAmbosCélulas de relevo talámicas
α5β3γ2SAmbosCélulas piramidales del hipocampo
α6β3γ2SAmbosCélulas granulares del cerebelo
α1β2γ2SAmbosExtendido, más abundante
α4β3δExtrasinápticoCélulas de relevo talámicas
α6β3δExtrasinápticoCélulas granulares del cerebelo
α1β2ExtrasinápticoGeneralizado
α1β3ExtrasinápticoTálamo, hipotálamo
α1β2δExtrasinápticoHipocampo
α4β2δExtrasinápticoHipocampo, corteza prefrontal
α3β3θExtrasinápticoHipotálamo
α3β3εExtrasinápticoHipotálamo

Ligandos

Receptor GABA A y donde se unen varios ligandos.

Se ha descubierto que varios ligandos se unen a varios sitios del complejo receptor GABA A y lo modulan, además del propio GABA. [¿ Cuáles? ] Un ligando puede poseer una o más propiedades de los siguientes tipos. Lamentablemente, la literatura a menudo no distingue estos tipos correctamente.

Tipos

GABA unido a su sitio ortostérico en la interfaz beta-alfa de un receptor GABAA α1β2γ2. Átomos de H ocultos.
  • Agonistas y antagonistas ortostéricos : se unen al sitio principal del receptor (el sitio donde normalmente se une el GABA, también denominado sitio "activo" u "ortostérico"). Los agonistas activan el receptor, lo que produce un aumento de Cl−
    conductancia. Los antagonistas, aunque no tienen efecto por sí mismos, compiten con el GABA por la unión y, por lo tanto, inhiben su acción, lo que resulta en una disminución del Cl−
    conductancia.
  • Moduladores alostéricos de primer orden : se unen a sitios alostéricos en el complejo receptor y lo afectan de manera positiva (PAM), negativa (NAM) o neutral/silenciosa (SAM), lo que provoca un aumento o disminución de la eficiencia del sitio principal y, por lo tanto, un aumento o disminución indirecta de Cl−
    conductancia. Los SAM no afectan la conductancia, pero ocupan el sitio de unión.
  • Moduladores de segundo orden : se unen a un sitio alostérico en el complejo receptor y modulan el efecto de los moduladores de primer orden.
  • Bloqueadores de canales abiertos : prolongan la ocupación del ligando-receptor, la cinética de activación y el flujo de iones Cl de una manera dependiente de la configuración de la subunidad y del estado de sensibilización. [45]
  • Bloqueadores de canales no competitivos : se unen al poro central del complejo receptor o cerca de él y bloquean directamente el Cl−
    conductancia a través del canal iónico.

Ejemplos

Efectos

Los ligandos que contribuyen a la activación del receptor suelen tener propiedades ansiolíticas , anticonvulsivas , amnésicas , sedantes , hipnóticas , euforizantes y relajantes musculares . Algunos, como el muscimol y los fármacos z, también pueden ser alucinógenos . [ cita requerida ] Los ligandos que disminuyen la activación del receptor suelen tener efectos opuestos, como la ansiogénesis y la convulsión . [ cita requerida ] Algunos de los moduladores alostéricos negativos selectivos de subtipo, como el α 5 IA, se están investigando por sus efectos nootrópicos , así como por los tratamientos para los efectos secundarios no deseados de otros fármacos GABAérgicos. [59] Los avances en farmacología molecular y manipulación genética de genes de ratas han revelado que distintos subtipos del receptor GABA A median ciertas partes del repertorio conductual anestésico. [60]

Nuevos fármacos

Una propiedad útil de los muchos moduladores alostéricos del sitio de las benzodiazepinas es que pueden mostrar una unión selectiva a subconjuntos particulares de receptores que comprenden subunidades específicas. Esto permite determinar qué combinaciones de subunidades del receptor GABA A prevalecen en áreas cerebrales particulares y proporciona una pista sobre qué combinaciones de subunidades pueden ser responsables de los efectos conductuales de los fármacos que actúan en los receptores GABA A . Estos ligandos selectivos pueden tener ventajas farmacológicas en el sentido de que pueden permitir la disociación de los efectos terapéuticos deseados de los efectos secundarios indeseables. [61] Pocos ligandos selectivos de subtipo se han utilizado clínicamente hasta ahora, con la excepción del zolpidem, que es razonablemente selectivo para α 1 , pero se están desarrollando varios compuestos más selectivos, como el fármaco α 3 -selectivo adipiplon . Hay muchos ejemplos de compuestos selectivos de subtipo que se utilizan ampliamente en la investigación científica, incluidos:

El diazepam es un medicamento benzodiazepínico aprobado por la FDA para el tratamiento de trastornos de ansiedad, el alivio a corto plazo de los síntomas de ansiedad, la espasticidad asociada con trastornos de la neurona motora superior, la terapia complementaria para espasmos musculares, el alivio de la ansiedad preoperatoria, el manejo de ciertos pacientes epilépticos refractarios y como complemento en convulsiones recurrentes graves y estado epiléptico. [62]

  • CL-218,872 ( agonista altamente α1 - selectivo)
  • bretazenil (agonista parcial selectivo de subtipo)
  • imidazenil y L-838,417 (ambos agonistas parciales en algunos subtipos, pero antagonistas débiles en otros)
  • QH-ii-066 (agonista completo altamente selectivo para el subtipo α 5 )
  • α 5 IA (agonista inverso selectivo para el subtipo α 5 )
  • SL-651,498 (agonista completo en los subtipos α 2 y α 3 , y como agonista parcial en los subtipos α 1 y α 5
  • 3-acil-4-quinolonas: selectivas para α 1 sobre α 3 [63]

Reacciones paradójicas

Existen múltiples indicios de que las reacciones paradójicas ante, por ejemplo, benzodiazepinas, barbitúricos, anestésicos inhalatorios , propofol , neuroesteroides y alcohol están asociadas con desviaciones estructurales de los receptores GABA A. La combinación de las cinco subunidades del receptor (ver imágenes arriba) puede alterarse de tal manera que, por ejemplo, la respuesta del receptor al GABA permanece inalterada pero la respuesta a una de las sustancias mencionadas es dramáticamente diferente de la normal.

Se estima que entre un 2 y un 3% de la población general puede sufrir trastornos emocionales graves debido a estas desviaciones de los receptores, y hasta un 20% padece trastornos moderados de este tipo. En general, se supone que las alteraciones de los receptores se deben, al menos en parte, a desviaciones genéticas y también epigenéticas . Hay indicios de que estas últimas pueden estar desencadenadas, entre otros factores, por el estrés social o el agotamiento laboral . [64] [65] [66] [67]

Véase también

Referencias

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