Linfoma anaplásico de células grandes

Linfoma anaplásico de células grandes
Otros nombres	LCA
Micrografía de un linfoma anaplásico de células grandes. Tinción H&E .
Especialidad	Hematología , oncología
Tipos	ALCL ALK-positivo, ALCL ALK-negativo, ALCL cutáneo primario, ALCL asociado a implantes mamarios

El linfoma anaplásico de células grandes ( ALCL ) se refiere a un grupo de linfomas no Hodgkin en los que las células T aberrantes proliferan sin control. Considerado como una entidad única, el ALCL es el tipo más común de linfoma periférico ^[1] y representa aproximadamente el 10 % de todos los linfomas periféricos en niños. ^[2] Se estima que la incidencia del ALCL es de 0,25 casos por cada 100 000 personas en los Estados Unidos de América. ^[3] Hay cuatro tipos distintos de linfomas anaplásicos de células grandes que, en el examen microscópico, comparten ciertas características histopatológicas clave y proteínas marcadoras tumorales . Sin embargo, los cuatro tipos tienen presentaciones clínicas, anomalías genéticas, pronósticos y/o tratamientos muy diferentes. ^[1]

El ALCL se define en base al examen histopatológico microscópico de los tejidos afectados que muestra la presencia de al menos algunas células pleomórficas que definen el ALCL. Estas células "distintivas" tienen núcleos anormales en forma de riñón o herradura , Golgi prominente y expresan la proteína marcadora tumoral CD30 en sus membranas superficiales . ^[4] En 2016, la Organización Mundial de la Salud (OMS) separó el ALCL en cuatro tipos: ALCL ALK-positivo (también denominado ALK ⁺ ALCL), ALCL ALK-negativo (ALK ⁻ ALCL), ALCL cutáneo primario (pcALCL) y ALCL asociado a implantes mamarios (BIA-ALCL). La OMS definió el BIA-ALCL como un tipo de ALCL de manera provisional, es decir, sujeto a redefinición si estudios futuros respaldan dicho cambio. ^{[4] [5]}

Los linfomas de células grandes ALK-positivos y ALK-negativos son linfomas sistémicos agresivos. Se diferencian en función de su expresión de una proteína ALK anormal producida por una recombinación somática en el gen ALK . ALK, es decir, la quinasa del linfoma anaplásico , es un producto proteico del gen ALK ubicado en el cromosoma 2. En el linfoma de células grandes ALK-positivo, una porción del gen ALK se ha fusionado con otro sitio en el mismo cromosoma o en uno diferente para formar un gen quimérico que consiste en parte del nuevo sitio y parte del gen ALK que codifica la actividad de ALK. ^[4] Este gen quimérico sobreproduce una proteína de fusión con actividad ALK excesiva. ALK es una tirosina quinasa que activa PI3K/AKT/mTOR , ERK activadas por Ras , proteínas STAT activadas por la quinasa Janus y otras vías de señalización celular , así como la expresión de varios genes por mecanismos epigenéticos . Las activaciones de estas vías de señalización y genes pueden estimular el crecimiento celular, la proliferación, la supervivencia y/u otros comportamientos que promueven la malignidad. ^{[6] [7]} El ALCL ALK-negativo, si bien no implica translocaciones de ALK , tiene, en un porcentaje variable de casos, varias translocaciones, reordenamientos y mutaciones que pueden contribuir a su desarrollo. ^[4]

El linfoma linfocítico de células grandes (pcALCL) y el linfoma linfocítico de células grandes (BIA-ALCL) son linfomas mucho menos agresivos que tienden a localizarse en uno o muy pocos sitios. El pcALCL se presenta como pápulas o tumores cutáneos únicos o, con menos frecuencia, multifocales que normalmente se limitan a la dermis sin infiltrarse en los tejidos subcutáneos ni propagarse a otros sitios. ^[1] Sus células neoplásicas pueden contener algunas translocaciones genéticas, incluidas, en casos muy raros, las que tienen el gen ALK que son similares a las del linfoma linfocítico de células grandes (ALCL) positivo para ALK. El BIA-ALCL es causado por un implante mamario y se desarrolla alrededor de él . ^[4] Por lo general, se presenta muchos años después de la implantación quirúrgica como una deformación, un cambio de textura y/o dolor que emana del área alrededor de la mama implantada. En la mayoría de los casos, la enfermedad se localiza en la mama afectada. ^[8] El BPI-ALCL se asocia con mutaciones ocasionales en uno o dos genes, pero no se ha informado que esté asociado con productos de translocaciones o reordenamientos genéticos. ^[4]

El ALCL ALK-positivo ocurre principalmente, pero no exclusivamente, en niños y adultos jóvenes y es ligeramente más común en varones. La mayoría de los individuos presentan enfermedad en estadio III o IV (es decir, avanzado). Evidencian síntomas sistémicos que incluyen síntomas B como fiebre , sudores nocturnos y pérdida de peso en el 75% de los casos; agrandamiento de ganglios linfáticos (90%), incluidos aquellos en el mediastino (36%); y lesiones linfomatosas en la piel (26%), hueso (14%), tejidos blandos (15%), pulmón (12%) y/o hígado (8%). Se encuentran células tumorales en la médula ósea en hasta el 40% de los casos cuando se realiza un análisis inmunohistoquímico . La afectación del sistema nervioso central o una circulación similar a la leucemia de células malignas en la sangre ocurre solo muy raramente. ^[9] La mayoría de los pacientes, incluido hasta el 90% de los niños pequeños y adolescentes, tienen autoanticuerpos circulantes dirigidos contra la proteína de fusión ALK expresada por sus células tumorales. ^[10]

El ALCL ALK-positivo se diagnostica mediante exámenes histológicos e inmunológicos de los tejidos afectados, típicamente ganglios linfáticos. Estos tejidos tienen infiltrados similares al linfoma que tienen números variables de células "distintivas" del ALCL, es decir, células con núcleos en forma de riñón o herradura que expresan fuertemente CD30 como se detecta por inmunohistoquímica y una proteína de fusión ALK como se detecta por hibridación in situ con fluorescencia . ^[11] Estas células están dispersas por todos los infiltrados. La OMS clasifica estos infiltrados en 5 patrones: un patrón común que consiste en células grandes de forma variable con núcleos grandes que típicamente contienen múltiples nucléolos (60-70% de los casos); un patrón de células pequeñas que consiste en células neoplásicas de tamaño pequeño a mediano con citoplasma claro y células "distintivas" que se concentran alrededor de vasos sanguíneos pequeños (5-10% de los casos); un patrón linfohistiocítico que consiste en pequeñas células neoplásicas junto con abundantes histiocitos (10% de los casos); un patrón similar al de Hodgkin en el que la arquitectura se asemeja al patrón de esclerosis nodular del linfoma de Hodgkin (3% de los casos); y un patrón compuesto que consiste en dos o más de los patrones recién descritos (15% de los casos). ^[9] La detección de autoanticuerpos circulantes contra ALK respalda el diagnóstico. ^[10] Las personas con niveles bajos de estos autoanticuerpos tienen un mayor riesgo de recaída después del tratamiento. ^[9]

En el 80-85% de los casos, la ALK detectada en el ALCL ALK-positivo es una proteína de fusión NPM1-ALK. Se forma mediante una fusión del gen NPM1 , que produce nucleofosmina 1 , ubicada en el brazo largo o "q" del cromosoma 5 en la posición 35 (anotado como 5q35) ^[12] con el gen ALK ubicado en el brazo corto o "p" del cromosoma 2 en la posición 23 (anotado como 2p23) ^[13] para formar un gen quimérico anotado como (2;5)(p23;q35). ^[14] En el 13% de los casos, ALK se fusiona con el gen TPM3 o en <1% de los casos para cada uno de los siguientes genes: TFG , ATIC , CLTC , TPM4 , MSN , RNF213 (también denominado ALO17 ), ^[15] MYH9 o TRAF1 . ^[4] Se considera que todas estas proteínas de fusión actúan como NPMI-ALK al poseer una alta actividad de ALK que promueve el desarrollo y la progresión del ALCL ALK-positivo al activar las vías de señalización celular citadas en la Introducción. El 15% de los individuos con ALCL ALK-positivo también tienen mutaciones puntuales en el gen NOTCH1 ^{. [4]} Si bien se cree que la mayoría de estas anomalías son perjudiciales, no todas lo son. Por ejemplo, los reordenamientos del gen DUSP22 se asocian con resultados favorables en el ALCL ALK-positivo (así como ALK-negativo). ^[9]

Una terapia de inducción recomendada para el LACG ALK-positivo en individuos con lesiones que contienen más del 10 por ciento de células CD30-positivas consiste en brentuximab vedotin (un fármaco que consiste en un anticuerpo anti-CD30 unido a un agente destructor de células, monometil auristatina E ); dos fármacos de quimioterapia , ciclofosfamida y la antraciclina doxorrubicina ; y el corticosteroide , prednisona . Este régimen dio una tasa de supervivencia libre de progresión de 48,2 meses en un estudio y tasas de supervivencia general del 70-90% a los cinco años en otros estudios. Para personas mayores de 60 años y médicamente no aptas de cualquier edad, se utiliza el régimen CHOP estándar (ciclofosfamida, doxorrubicina, prednisona y el agente quimioterapéutico vincristina ). En el caso de pacientes más jóvenes y con buena condición física, se añade el agente quimioterapéutico etopósido al régimen CHOP (el régimen CHOP más etopósido se denomina "CHOEP"). En el caso de pacientes con lesiones que contienen <10 % de células neoplásicas CD30-positivas, no se utiliza brentuximab vedotin, que actúa sobre estas células. En su lugar, los pacientes son tratados con un régimen de quimioterapia basado en antraciclinas. A los pacientes >60 años o menos con buena condición física se les administra ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona, mientras que a los pacientes ≤60 años se les administra CHOP más etopósido o uno de varios otros regímenes de quimioterapia intensiva. Los regímenes de quimioterapia intensiva dan tasas de supervivencia general a 5 años del 70 al 93 %. El papel de la radioterapia para el LACG ALK-positivo no está claro, pero se ha utilizado en pacientes que no pueden tolerar o no logran respuestas completas a los regímenes farmacológicos y en pacientes con infiltrados tumorales que amenazan los órganos o la vida. Tampoco está claro el papel del trasplante autólogo o, con menor preferencia, alogénico de células madre hematopoyéticas (trasplante que utiliza la médula ósea del propio individuo, es decir, autólogo, o la de un donante, es decir, alogénico) después de lograr una remisión completa tras la terapia de inducción. Los individuos con enfermedad recidivante o refractaria son tratados con brentuximab vedotin si no recibieron el fármaco previamente o no lo habían recibido en los 6 meses anteriores. Un pequeño estudio informó tasas de respuesta general, tasas de respuesta completa y tasas de supervivencia sin enfermedad a los 24 meses del 63 %, 45 % y 54 %, respectivamente, utilizando este régimen. Aquellos que logran una respuesta completa con este fármaco y pueden tolerarlo son tratados con trasplante de médula ósea. Finalmente, los pacientes que fracasan o sufren una recaída con estos tratamientos reciben terapia de rescate.regímenes que se han utilizado para neoplasias malignas de células B agresivas recidivantes o refractarias, como GDP (es decir, gemcitabina , dexametasona y cisplatino ), DHAP e ICE . ^[16]

Los medicamentos que inhiben la actividad de ALK, como crizotinib y alectinib, han logrado establecer remisiones completas y parciales en un número limitado de pacientes con ALCL avanzado y refractario ALK-positivo. ^{[17] [18] [19] [20]} Estos y otros medicamentos se encuentran en ensayos clínicos para determinar su seguridad y eficacia en el tratamiento del ALCL ALK-positivo. ^[21] (Consulte también ensayos clínicos que utilizan inhibidores de ALK en ALCL ALK-positivo y ensayos clínicos que utilizan inhibidores de ALK en cánceres ALK-positivos ).

A diferencia del ALCL ALK-positivo, el ALCL ALK-negativo tiende a ocurrir en adultos mayores (edad media en el momento del diagnóstico: 55-60 años) y se presenta principalmente con afectación de los ganglios linfáticos; solo el 20% de los pacientes con ALK-ALCL presentan enfermedad extraganglionar en sitios como la piel, el hueso y los tejidos blandos. No obstante, la mayoría de los individuos (~67%) presentan enfermedad en estadio avanzado de grado III o IV en la que se producen infiltrados neoplásicos en múltiples ubicaciones de ganglios linfáticos y/o sitios extraganglionares. ^[9] No se encuentran autoanticuerpos ALK en este tipo de ALCL. El pronóstico del ALCL ALK-negativo a menudo se cita como peor que el del ALCL ALK-positivo, pero esto puede reflejar la edad más avanzada y el estadio avanzado en el que se presenta la enfermedad ALK-negativa: los estudios que comparan pacientes con ALCL ALK-positivo con ALK-negativo emparejados por edad y grado muestran pocas diferencias en los pronósticos. ^[10]

La histología del linfoma de células T ALK-negativo, similar al linfoma de células T ALK-positivo, consiste en células "distintivas" que expresan fuertemente CD30. Sin embargo, a diferencia del linfoma de células T ALK-positivo, el linfoma de células T ALK-negativo no se clasifica en diferentes patrones morfológicos. La histología de esta enfermedad puede superponerse y ser difícil de distinguir de otros linfomas de células T CD30-positivos o la forma de esclerosis nodular del linfoma de Hodgkin . Los casos en los que el linfoma de células T ALK-negativo no se puede distinguir de estos últimos linfomas se diagnostican mejor como linfoma periférico de células T no especificado (PTL, NOS). La histología del linfoma de células T ALK-negativo también puede superponerse con tumores de linaje no T como varios carcinomas . Los diagnósticos diferenciales de casos ambiguos pueden ser facilitados examinando las células tumorales para la expresión de ciertas proteínas marcadoras. Por ejemplo, la expresión de CD56 , MUC1 (también denominado EMA por antígeno de membrana epitelial) y clusterina , y la fuerte expresión uniforme de CD30 apoyan el diagnóstico de ALCL ALK-negativo sobre PTL, NOS, mientras que la expresión variable de CD30 y la expresión extensa de proteínas receptoras de células T favorecen PTCL-NOS sobre ALCL ALK-negativo. La detección de ciertas anomalías genéticas (ver la siguiente sección) también puede ayudar a distinguir estas enfermedades. ^[4]

Las células tumorales ALCL ALK-negativas muestran productos elaborados por genes quiméricos: DUSP22 - IRF4 (muchos de los cuales están fusionados en un sitio particular y denominados DUSP22-FRA7H ) en el 30% de los casos; TP63 - TBL1XR1 en el 8% de los casos; y NFKB2 - ROS1 , NCOR2 -ROS1, NFKB2 - TYK2 o PABPC4 -TYK2 en casos raros. También muestran mutaciones en los genes JAK1 y/o STAT3 en el 18% de los casos; el gen MSC ^[22] en el 15% de los casos, y el gen NOTCH1 en el 15% de los casos. Alrededor del 24% de los casos tienen un gen ERBB4 truncado . ^{[4] Los reordenamientos del gen} DUSP22 se han asociado con resultados favorables en ALCL ALK-negativo, mientras que los reordenamientos del gen TP63 a menudo se asocian con un peor pronóstico en varios cánceres. ^[9] Las células ALCL ALK-negativas sobreexpresan STAT3 hiperactivo en el 47% de los casos y JAK1 en muchos casos. Muchas de estas anomalías genéticas parecen contribuir al desarrollo de ALCL ALK-negativo. ^[9]

Los diversos tratamientos del ALCL ALK-negativo generalmente siguen aquellos utilizados para el ALCL ALK-positivo. Sin embargo, los individuos ALK-negativos se presentan con mayor frecuencia en una etapa avanzada de la enfermedad que requiere terapia intensiva. Los tratamientos agresivos descritos en la sección sobre ALCL ALK-positivo se utilizan con la excepción de que los pacientes con indicadores clínicos y de tejido tumoral más favorables, definidos por tener una puntuación en el Índice Pronóstico Internacional por encima de 2 (particularmente aquellos que tienen menos de 66 años) que obtienen una remisión completa después de la terapia inicial, se recomiendan para un trasplante de médula ósea de seguimiento. ^[16] El Proyecto Internacional de Células T informó sobre el tratamiento de 220 pacientes con ALCL ALK-negativo; 15 recibieron solo cuidados de apoyo, 168 fueron tratados con regímenes quimioterapéuticos que contenían antraciclina , 31 con regímenes quimioterapéuticos que contenían antraciclina más etopósido, 6 con otros regímenes; 16 con quimioterapia de dosis alta más trasplante autólogo de médula ósea con células madre, y 4 con radioterapia sola. De los 205 pacientes que recibieron más que terapia de apoyo, las tasas de respuesta general y completa fueron del 77% y 63%, respectivamente. Después de un seguimiento medio de 52 meses, los tiempos medios de supervivencia libre de progresión y supervivencia general fueron de 41 meses y 55 meses, respectivamente; las tasas de supervivencia libre de progresión a los 3 y 5 años fueron del 52% y 43%, respectivamente; y las tasas de supervivencia general a los 3 y 5 años fueron del 60% y 49%, respectivamente. Los tratamientos de quimioterapia que contenían tanto antraciclina como etopósido se asociaron con tasas de supervivencia general superiores (3 y 5 años de 76% y 69%, respectivamente) en comparación con los regímenes de tratamiento de quimioterapia que contenían una antraciclina pero no etopósido (tasas de supervivencia general a los 3 y 5 años de 56% y 44%, respectivamente). Las tasas de supervivencia sin progresión con los dos últimos tipos de regímenes de tratamiento de quimioterapia no fueron apreciablemente diferentes. ^[23]

El pcALCL es el segundo linfoma más común ^[16] en la categoría de linfoma cutáneo de células T linfomas cutáneos de células T ^[24] que incluye papulosis linfomatoide , varios linfomas cutáneos de células T CD30 positivos limítrofes, ^[9] y micosis fungoide . ^[16] La edad media en el momento del diagnóstico de pcALCL es de 61 años. La enfermedad tiene un predominio masculino y parece ser más común en poblaciones caucásicas. ^[3] Los individuos con pcALCL típicamente presentan masas rojizas que aparecen inicialmente en la piel o, con mucha menos frecuencia, en los ganglios linfáticos o en varios órganos. ^[9] Estas masas son nódulos o tumores que a menudo están ulcerados, tienen más de 2 cm de diámetro y se localizan en un solo sitio. Sin embargo, en el 20% de los casos, se presentan en múltiples sitios. En aproximadamente el 10% de los casos seguidos durante muchos años, el pcALCL que se presenta como lesiones cutáneas progresa a sitios extracutáneos, principalmente a los ganglios linfáticos de drenaje regional . ^[9] Sin embargo, durante estos mismos largos períodos, las lesiones de la enfermedad retroceden parcialmente en aproximadamente el 50% de los casos, pero luego recaen en aproximadamente el 40% de los casos. ^[3]

Las lesiones de pcALCL exhiben grandes células T malignas o células nulas (es decir, células que carecen de muchas proteínas receptoras de células T ) con características celulares "distintivas" de anaplasia, pleomorfismo y núcleos en forma de riñón y caballo. ^[24] Estas lesiones a menudo se limitan a la dermis, pero pueden extenderse al tejido subcutáneo circundante y/o la epidermis . Rara vez, las lesiones, denominadas variantes pirogénicas, son ricas en neutrófilos polimorfonucleares . Las células neoplásicas expresan fuertemente CD30 (100% de los casos), CD2 (78%), CD4 (54–90% de los casos), proteínas marcadoras de citotoxicidad y varias otras proteínas marcadoras que ayudan a distinguirlo de otros ALCL, linfomas cutáneos de células T y cánceres. Si bien estas células generalmente son ALK-negativas, expresan proteínas de fusión que contienen ALK en casos raros. Los últimos casos tienen un curso relativamente benigno en comparación con el ALCL ALK positivo y se tratan como variantes de pcALCL en lugar de ALCL ALK positivo. ^[24]

De manera similar al ALCL ALK-negativo, el pcALCL tiene reordenamientos cromosómicos en sus genes DUSP22 (20-30% de los casos) y TP63 (5% de los casos) y una mutación en el gen MSC (es decir, musculina ) (6% de los casos). ^[9] Entre 1993 y 2019, el registro holandés tuvo 6 (es decir, 2%) de 319 casos de pcALCL que expresaban ALK. Tres de estos casos se debieron al gen quimérico NPM1-ALK que predomina en el ALCL ALK-positivo, mientras que los tres restantes se debieron a los genes quiméricos TRAF1 -ALK, ATIC ^[25] -ALK o TPM3 -ALK. Los 6 pacientes compartían exactamente el mismo sitio de punto de ruptura en el ALK en el exón 20 del gen ALK . ^[24]

La mayoría de los pacientes con pcALCL presentan lesiones aisladas que se tratan de manera eficaz con escisión quirúrgica radical y/o radioterapia; este enfoque se considera como terapia de primera línea para la enfermedad localizada. ^[24] Sin embargo, los pacientes con enfermedad extensa y/o afectación de múltiples tejidos responden mal al tratamiento de primera línea. Estos, así como los pacientes que sufren una recaída después de la terapia de primera línea, necesitan tratamiento adicional. En un estudio de 65 pacientes con pcALCL, el 95% tratados con escisión quirúrgica lograron una remisión completa, pero el 41% de ellos recayó dentro de los 22 meses, mientras que el 64% de los pacientes tratados con cirugía más radioterapia desarrollaron enfermedad recurrente dentro de los 55 meses. ^[3] En otro estudio de 135 pacientes con esta enfermedad, el 39% tuvo recaídas limitadas a la piel, el 15% desarrolló enfermedad extracutánea y el 9% finalmente murió a causa de pcALCL. ^[24] Los pacientes con enfermedad refractaria, recurrente y/o extensa han sido tratados de manera más agresiva. En varios estudios, 10 de 13 de estos pacientes respondieron dentro de 4 semanas al tratamiento con el agente quimioterapéutico, metotrexato ; ^[3] 10 de 16 pacientes obtuvieron remisiones completas de sus lesiones cutáneas cuando fueron tratados con el anticuerpo monoclonal anti-CD30, brentuximab verdotin, y 48 de 53 pacientes tratados con el régimen quimioterapéutico agresivo CHOP tuvieron respuestas completas. Sin embargo, la mayoría de estos pacientes desarrollaron enfermedad recurrente dentro de los cuatro meses. Como se recomienda actualmente, brentuximab vedotin se usa inicialmente para tratar la enfermedad sistémica generalizada; se usa un solo fármaco quimioterapéutico en lugar de quimioterapia combinada agresiva con CHOP o regímenes similares para tratar a los pacientes que no responden a brentuximab verdotin; se usan regímenes de quimioterapia agresiva para tratar la enfermedad ganglionar y/o visceral generalizada y la enfermedad que fracasó con otros regímenes; y, aunque hay pocos datos que apoyen esto, emplear el trasplante alogénico de médula ósea para pacientes con múltiples recaídas que han progresado con terapia sistémica. Las recurrencias, independientemente del tipo de tratamiento, son comunes. pcALCL tiene una tasa estimada de supervivencia libre de falla a cinco años del 55 por ciento. No obstante, la enfermedad tiene una tasa de supervivencia general a 10 años del 90%. ^[26] Por lo general, la afectación de las piernas presagia un peor pronóstico: tiene una tasa de supervivencia específica de la enfermedad a cinco años del 76 por ciento en comparación con el 96 por ciento para la enfermedad en otras localizaciones. La afectación de los ganglios locales solo en pacientes con lesiones cutáneas no parece presagiar un pronóstico adverso. ^[24]

El BIA-ALCL es una complicación de los implantes mamarios rellenos de silicona y solución salina que se desarrolla entre 9 ^[27] y 10 ^[1] años ( tiempos medios ) después de la implantación quirúrgica. Descrito por primera vez en 1997, ^[28] se estima que la prevalencia de BIA-ACLC en individuos con implantes que tienen una superficie texturizada es de 1 en 30.000, y el riesgo más alto se asocia con implantes recubiertos de poliuretano, mientras que el riesgo es 70 veces menor en individuos que tienen un implante de superficie lisa o que no tienen implante alguno (es decir, en pacientes que tienen otro tipo de ALCL). Estas relaciones sugieren firmemente que el BIA-ACLC se desarrolla principalmente, si no exclusivamente, en pacientes con implantes texturizados. Sin embargo, en todos los casos, muchos investigadores sospechan que el BIA-ALCL es una complicación poco reconocida, mal diagnosticada y poco informada de los implantes mamarios. ^{[29] [27]} Dos tercios de los individuos con BIA-ALCL presentan hinchazón, malestar y/o (raramente) dolor en la mama afectada. Esto se debe al desarrollo de una masa tumoral y/o hinchazón causada por un derrame (es decir, líquido) que se acumula entre la superficie del implante mamario y la cápsula fibrosa que ha crecido a su alrededor. El líquido del derrame generalmente contiene glóbulos blancos , células tumorales y altos niveles de proteína. ^{[27] Además o en adición a la hinchazón mamaria, los pacientes presentan una masa mamaria en el 30% de los casos, ganglios linfáticos agrandados en la axila o alrededor de los huesos} de la clavícula torácica en el 20% de los casos, y/o en un pequeño porcentaje de casos lesiones en tejidos más distantes. Rara vez, los pacientes han presentado erupción cutánea o picazón en o alrededor de la mama afectada. Utilizando el sistema de estadificación de Ann Arbor , el 83% de los pacientes presentan enfermedad localizada en estadio 1, mientras que el 10, 0 y 7% restantes presentan lo que normalmente se considera como enfermedades más agresivas en estadio II, III o IV, respectivamente. ^[27] Por lo tanto, alrededor del 17% de los individuos presentan una enfermedad más agresiva que se ha propagado desde el sitio original del implante mamario a los ganglios linfáticos cercanos, a áreas fuera de la cápsula o a tejidos más distales. ^[4]

En la mayoría de los pacientes con BIA-ALCL, la mama afectada presenta una cápsula engrosada alrededor del implante y un derrame de líquido entre la cápsula y el implante. Las células neoplásicas se encuentran en la cápsula y el derrame, y normalmente se limitan a ellos. El examen histológico de las cápsulas muestra células anaplásicas grandes, pero las células con todas las características del "sello distintivo" del ALCL suelen ser difíciles de detectar. Además de estas células neoplásicas, las lesiones de la cápsula contienen, a veces en un gran exceso que dificulta el diagnóstico, una variedad de células no malignas, como linfocitos pequeños , histiocitos y granulocitos (los granulocitos son en su mayoría eosinófilos ). La histología de las masas palpables muestra un cuadro patológico diferente: las masas tumorales tienen áreas multinodulares que consisten en necrosis o tejido fibroso intercaladas con áreas que consisten en grandes células neoplásicas que tienen citoplasma abundante y núcleos de forma anormal dentro de un fondo celular inflamatorio crónico y fibrótico. Nuevamente, las células "distintivas" típicas de ALCL pueden ser difíciles de encontrar en estas masas. Los derrames muestran células grandes abundantes, de apariencia uniforme y no cohesivas con núcleos de forma irregular, nucléolos prominentes y citoplasma abundante. ^[27] La ​​histología y las características patológicas de los ganglios linfáticos y tejidos enfermos fuera del implante mamario son indistinguibles de las observadas en el ALCL ALK-negativo. Las células neoplásicas en las cápsulas, derrames y tejidos expresan de manera intensa y uniforme CD30, CD4 (75-84% de los casos), EMA (48-90%), CD43 (86-95%), CD45 (44-74%) y, en un porcentaje mucho menor de casos, varias otras proteínas marcadoras. Estas células no expresan ALK y a menudo carecen de las proteínas marcadoras de superficie características de las células T. La identificación del estado de estos marcadores ayuda a diagnosticar la enfermedad. ^[4]

No se han descrito translocaciones cromosómicas, genes quiméricos ni proteínas de fusión en el BIA-ALCL, aunque se ha descrito que las células neoplásicas de la enfermedad tienen variaciones en el número de copias de genes que implican ganancias en las copias de genes en el brazo p del cromosoma 19 y pérdidas de copias de genes en los brazos p del cromosoma 10 y 1. ^[9] Las células neoplásicas en el BIA-ALCL muestran mutaciones del gen STAT3 en el 64 % de los casos y hay informes de mutaciones en los genes JAK1, JAK3, DNMT3A y TP53 . ^[4] A menudo se ha sugerido que el desarrollo del BIA-ALCL puede ser, al menos en parte, una respuesta del cáncer al implante inducida por las células T y provocada por la inflamación . ^[30]

Los regímenes de tratamiento para BIA-ALCL recomendados por 1) un panel de revisión de expertos multidisciplinario, 2) la Red Nacional Integral del Cáncer y 3) el Instituto Nacional del Cáncer de Francia (Agence Nationale de Sécurité du Médicament [ANSM]) ^[31] son ​​muy similares, se usan comúnmente y se resumen aquí. La estadificación de BIA-ALCL se realiza para identificar pacientes con BIA-ALCL confinado al implante, la cápsula y el derrame de una enfermedad más diseminada. La estadificación emplea preferiblemente el sistema TMN diseñado para estadificar tumores sólidos . Esto se basa en datos históricos que sugieren que BIA-ALCL progresa localmente como tumores sólidos en lugar de tumores líquidos como otros linfomas. A los pacientes con BIA-ALCL se les extirpa quirúrgicamente el implante, la cápsula y las masas asociadas. Los pacientes con enfermedad localizada (p. ej., estadio 1A a 2A de TMN) que se extirpa por completo mediante la extracción del implante, toda la cápsula y cualquier masa (debe dejar márgenes de resección negativos ) no reciben más terapia. Aproximadamente el 85% de todos los pacientes con BIA-ALCL deberían calificar para recibir este régimen de tratamiento. Los pacientes con invasión irresecable de la pared torácica, afectación de los ganglios linfáticos regionales (es decir, estadio 2B a 4 de TMN) o enfermedad residual después de la cirugía reciben un régimen de quimioterapia adyuvante agresivo como EPOCH , CHOP o CHOP más etopósido . ^[4] Alternativamente, el fármaco inmunoterapéutico, brentuximab vedotin , puede usarse como terapia inicial sola o en combinación con un régimen de quimioterapia para tratar la enfermedad diseminada. ^[30] Si bien se necesitan estudios más amplios, los informes de casos sugieren que brentuximab vedotin puede ser una monoterapia de primera línea eficaz, ya sea después de la escisión quirúrgica o como tratamiento primario para BIA-ALCL irresecable. ^[30] La radioterapia se ha utilizado en casos que tienen invasión irresecable de la pared torácica (estadio IIE de NMN). Aunque el número de casos evaluados es bajo, el 93% de los pacientes sin una masa y el 72% con una masa lograron una remisión completa; La supervivencia media en pacientes con enfermedad que presenta una masa mamaria discreta fue de 12 años, pero superó los 12 años y no se alcanzó durante el período de estudio en pacientes que no presentaban una masa mamaria discreta. ^[31]

• Información sobre los linfomas anaplásicos de células grandes (Ki-1/CD-30) de Lymphoma Information Network