Objetivo 2
Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens

Objetivo 2
Estructuras disponibles
APBúsqueda de ortólogos: PDBe RCSB
Identificadores
AliasAIM2 , PYHIN4, ausente en el melanoma 2
Identificaciones externasOMIM : 604578; MGI : 2686159; HomoloGene : 83226; Tarjetas genéticas : AIM2; OMA :AIM2 - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

9447

383619

Conjunto

ENSG00000163568

ENSMUSG00000037860

Protección unificada

O14862

Q91VJ1

RefSeq (ARNm)

Número de serie 004833 Número de
serie 001348247

NM_001013779

RefSeq (proteína)

NP_004824
NP_001335176

Número de serie_001013801

Ubicación (UCSC)Crónica 1: 159.06 – 159.19 MbCrónica 1: 173,35 – 173,47 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
Wikidatos
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La proteína inducible por interferón AIM2 también conocida como ausente en el melanoma 2 o simplemente AIM2 es una proteína que en los humanos está codificada por el gen AIM2 . [5] [6]

AIM2 es un sensor citoplasmático que se encuentra en las células hematopoyéticas y que reconoce la presencia de ADN bicatenario (dsADN) de origen microbiano o celular del huésped. [7] La ​​familia de receptores similares a AIM2 (ALR) se fundó sobre AIM2 y ahora consta de cuatro miembros en el genoma humano. [8] El AIM2 activado recluta una proteína similar a speck asociada a la apoptosis que contiene una CARD (ASC) , lo que da como resultado la unión de la caspasa-1 y la formación del inflamasoma AIM2 . Esta señalización contribuye a la defensa contra el ADN bacteriano y viral. El inflamasoma AIM2 también puede ser un componente integral del AIM2-PANoptosoma para impulsar la PANoptosis . [9] [10]

Estructura

Las proteínas que pertenecen a la familia ALR suelen contener un dominio pirina N-terminal (PYD) y uno o dos dominios HIN. AIM2 consta de dos dominios conectados a través de un enlace largo: un dominio PYD N-terminal (aminoácidos 1-87) y un dominio HIN-200 C-terminal (aminoácidos 138-337). El dominio PYD media la interacción proteína-proteína homotípica, mientras que el dominio HIN se une al ADN con sus dos pliegues de unión de oligonucleótidos/oligosacáridos (OB) en tándem . [11]

Función

AIM2 es un componente del sistema inmunológico innato que funciona como un sensor de dsADN citoplasmático que desempeña un papel en las defensas antivirales y antibacterianas, así como en las enfermedades autoinmunes que involucran al ADN propio. Junto con la proteína adaptadora ASC, AIM2 forma un complejo activador de la caspasa-1 conocido como inflamasoma AIM2 . Este inflamasoma AIM2 también puede ser un componente integral de un complejo más grande que induce la muerte celular llamado AIM2-PANoptosoma que impulsa la PANoptosis . [9] [10]

El primer paso en la formación del inflamasoma AIM2 es la unión al ADN. El dominio HIN de AIM2 se une a ambas cadenas de dsADN en forma B (ya sea viral, bacteriana o incluso del huésped) de una manera independiente de la secuencia. Sin embargo, la secuencia de ADN debe tener al menos 80 pares de bases de longitud. [12] La interacción es principalmente electrostática, donde los residuos de aminoácidos cargados positivamente se coordinan con los fosfatos y las fracciones de azúcar en la estructura principal del ADN. La unión del dsADN desplaza el dominio PYD , que luego se acopla a la proteína adaptadora del inflamasoma corriente abajo ASC a través de interacciones homotípicas PYD-PYD. [13] ASC es una proteína bipartita que contiene PYD-CARD. El dominio CARD de ASC recluta procaspasa-1 (interacción CARD-CARD) al complejo que crea los elementos estructurales básicos del inflamasoma AIM2. La caspasa-1 autoactiva y procesa la escisión de pro-IL-1β, pro-IL-18 y gasdermina D. El fragmento N-terminal de gasdermina D induce piroptosis que permite que las citocinas maduras IL-1β e IL-18 se liberen de la célula.  

AIM2 también puede inducir PANoptosis, una importante vía innata de muerte celular lítica, inflamatoria e inmune iniciada por sensores inmunes innatos e impulsada por caspasas y proteínas quinasas que interactúan con el receptor (RIPK) a través de PANoptosomas. [14] [15] Los PANoptosomas son complejos multiproteicos ensamblados por receptores de reconocimiento de patrones (PRR) codificados por la línea germinal (sensores inmunes innatos) en respuesta a patógenos, incluidas infecciones bacterianas, virales y fúngicas, así como patrones moleculares asociados a patógenos , patrones moleculares asociados a daños , citocinas y cambios homeostáticos durante infecciones, afecciones inflamatorias y cáncer . [15] [16] [17] [18] [19] [20] [21] [22] [23] [24] [25] [26] [27] [28] [29] Para formar el PANoptosoma, el inflamasoma AIM2 interactúa además con la caspasa-8, FADD, RIPK3 y RIPK1 en respuesta a patógenos específicos, incluidos Francisella novicida y el virus del herpes simple 1 (HSV1), para impulsar la PANoptosis .

Regulación

La regulación del ensamblaje del inflamasoma es esencial para el mantenimiento de la homeostasis celular . La activación de AIM2 es inhibida por la proteína de ratón p202 que consta de dos dominios HIN y carece del PYD . La proteína ASC no es reclutada debido a la ausencia del dominio PYD. El dominio HIN1 se une al ADN , mientras que el dominio HIN2 interactúa con AIM2. El dominio HIN2 no bloquea la superficie de unión al ADN de AIM2, por lo tanto, la afinidad de unión al ADN de AIM2 no se ve afectada. Se cree que la unión de p202 al ADN y AIM2 podría lograr un equilibrio entre la defensa del huésped y la inflamación patológica inducida por el ADN. Cuando tanto p202 como AIM2 están presentes en cantidades iguales, existe una competencia por la unión del dsADN. [30]

También se ha demostrado que una nueva isoforma de transcripción del IFI16 humano , denominada IFI16-β, inhibe el ensamblaje del inflamasoma AIM2. Su estructura de dominio es similar a la del p202 de ratón, ya que contiene dos dominios HIN. Análogamente, interactúa con AIM2, compite en la unión del dsADN e interrumpe el reclutamiento de ASC. [31] Según estudios de p202 e IFI16-β, parece que las proteínas que expresan dos dominios HIN se unen al dsADN de forma más robusta que las proteínas que contienen un solo dominio HIN. [32]

En cuanto a las modificaciones postraduccionales , el conocimiento es limitado. Sin embargo, se ha informado que TRIM11 se une a AIM2 y conduce a su degradación. Por lo tanto, podría ser un regulador negativo del inflamasoma AIM2. [33]

Relevancia clínica

El AIM2 detecta una amplia gama de microbios , lo que da lugar a respuestas protectoras del huésped mediadas por el inflamasoma o el PANoptosoma. Publicaciones recientes han demostrado que el inflamasoma AIM2 también desempeña funciones en enfermedades no infecciosas.

Infección

Bacteria

El ADN bacteriano se libera en el citoplasma durante la infección de una célula huésped, donde es reconocido por AIM2 y otros sensores de ADN citoplasmático. Se ha demostrado que AIM2 reconoce una serie de bacterias patógenas: Francisella tularensis , Listeria monocytogenes , Streptococcus pneumoniae , especies de Mycobacterium , Porphyromonas gingivalis , Staphylococcus aureus , Brucella abortus y Chlamydia muridarum . [7] Los IFN de tipo I aumentan la actividad del inflamasoma AIM2 durante la infección bacteriana. [34] [35] Además, AIM2 ensambla el complejo AIM2-PANoptosoma en respuesta a Francisella novicida , induciendo la muerte celular inflamatoria, PANoptosis. [9]

Virus

El inflamasoma AIM2 desempeña un papel crucial en la defensa contra la infección viral, ya que puede reconocerse el material genético de los virus de ADN que ingresan al citoplasma. Sin embargo, AIM2 no responde a todos los virus de ADN. Hasta la fecha, solo se ha observado que el citomegalovirus de ratón (MCMV), el virus vaccinia y los virus del papiloma humano inducen el inflamasoma AIM2. [7] AIM2 también responde al virus del herpes simple 1 (HSV1), formando el AIM2-PANoptosoma, que conduce a la PANoptosis. [9]

Otros patógenos

Además, se ha demostrado que AIM2 media la defensa del huésped frente al patógeno fúngico Aspergillus fumigatus [36] y el protozoo Plasmodium berghei . [37]

Cáncer

El gen que codifica AIM2 se aisló originalmente de células de melanoma humano . [5] Se ha demostrado que AIM2 suprime el desarrollo de tumores. Sin embargo, se observó que la expresión de AIM2 es diferencial en una variedad de tejidos tumorales, lo que sugiere que puede tener funciones únicas en diferentes tipos de cáncer . Estudios recientes que investigan la función de AIM2 en el cáncer destacan el papel potencial de las terapias que inhiben la vía AKT en el tratamiento del cáncer asociado con mutaciones de AIM2. [7]

Afecciones inflamatorias, autoinmunes y otras enfermedades patológicas.

La acumulación de ADN en el citosol puede servir como una señal de peligro endógena que activa el inflamasoma AIM2. La activación aberrante de AIM2 a partir del ADN propio es un impulsor clave de las enfermedades inflamatorias y autoinmunes . Se encuentran niveles elevados de expresión de AIM2 en células de la piel de personas con afecciones cutáneas agudas y crónicas, como psoriasis , dermatitis atópica y dermatitis de contacto . También se ha informado de una mayor expresión de AIM2 en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal e inflamación del hígado . Además, AIM2 podría estar involucrado en la inflamación y la muerte celular del cerebro. [7] En el lupus eritematoso sistémico , la disfunción del lisosoma permite que el ADN acceda al citosol y active AIM2, lo que resulta en una mayor producción de interferón tipo 1. [38]

Referencias

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