Dominio de pirina
| Dominio PAAD/DAPIN/pirina | |||||||||||
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| Identificadores | |||||||||||
| Símbolo | PAAD_DAPIN | ||||||||||
| Pfam | PF02758 | ||||||||||
| Clan Pfam | CL0041 | ||||||||||
| Interprofesional | IPR004020 | ||||||||||
| PROSITIO | PS50824 | ||||||||||
| SCOP2 | 1pn5 / ALCANCE / SUPFAM | ||||||||||
| Diligenciamiento de conflictos | cd08305 | ||||||||||
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Un dominio de pirina (PYD, también conocido como PAAD/DAPIN) es un dominio proteico y una subclase de motivo proteico conocido como pliegue de muerte , el cuarto y más recientemente descubierto miembro de la superfamilia de dominios de muerte (DDF). Se descubrió originalmente en la proteína pirina, o marenostrina, codificada por MEFV . La mutación del gen MEFV es la causa de la enfermedad conocida como fiebre mediterránea familiar . [4] El dominio está codificado en 23 proteínas humanas y al menos 31 genes de ratón. [5]
Las proteínas que contienen un dominio pirina frecuentemente están involucradas en procesos de muerte celular programada, incluyendo piroptosis y apoptosis . [6] [7] Las proteínas que poseen un dominio pirina interactúan con los dominios pirina en otras proteínas para formar complejos multiproteicos llamados inflamasomas y para desencadenar respuestas inmunes posteriores. [5]
Estructura
Los dominios de pirina son un motivo de ~90 aminoácidos presente solo en el extremo N de las proteínas. El núcleo está formado por residuos hidrofóbicos altamente conservados rodeados por cinco o seis hélices alfa con enlaces α1→2. El núcleo hidrofóbico permite la autooligomerización en formaciones filamentosas puntiformes o en forma de motas. [5] Los residuos polares en la superficie del dominio permiten la formación de las interacciones homotípicas características PYD-PYD. Los residuos ácidos se encuentran típicamente en las hélices α2 y α3, mientras que los residuos básicos se encuentran en las hélices α1 y α4. En comparación con otros miembros del DDF, contienen un bucle α2-α3 claramente alargado. Este bucle, especialmente el α3, es muy variable entre los PYD de diferentes proteínas, lo que permite la especificidad de unión con otros PYD del mismo tipo. [5]
Función
Las proteínas que contienen PYD funcionan como receptores de reconocimiento de patrones citosólicos (PRR) que detectan patrones moleculares asociados a daños (DAMP) y patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP). [5] Las interacciones homotípicas entre los PYD en las proteínas receptoras y adaptadoras desencadenan la formación de inflamasomas posteriores. [4]
En primer lugar, las proteínas receptoras (como las NLR y las ALR) son activadas por su supuesto ligando DAMP o PAMP. Estos receptores experimentan un cambio conformacional que expone su PYD. [8] Generalmente, se recluta una proteína adaptadora (ASC) que contiene tanto un PYD como un dominio de reclutamiento de caspasa (CARD) formando una interacción electrostática PYD-PYD con el dominio del receptor. Más ASC-PYD se autooligomerizan espontáneamente y forman un complejo multiproteico llamado inflamasoma . La procaspasa -1 y la caspasa-8 se activan a través de un mecanismo de proximidad inducida. La actividad de la caspasa controla múltiples vías descendentes para desencadenar la piroptosis y la secreción de citocinas proinflamatorias. [4] [8]
Tipos
Los tipos de proteínas que contienen un PYD incluyen un adaptador, una proteína tipo speck asociada a la apoptosis que contiene un CARD (ASC), proteínas reguladoras como la pirina o proteínas de solo pirina (POP), receptores como los receptores tipo NOD que contienen un dominio de pirina (NRLP) y receptores tipo AIM2 (ALR). [5] [8]
CSA
La ASC es una proteína adaptadora y forma parte de la apoptosis, el reclutamiento y la activación de la pro-caspasa 1, así como de la activación del factor de transcripción NF-κB. La ASC contiene solo dos dominios: el PYD en el extremo N y un CARD en el extremo C. Las interacciones de PYD entre las ASC conducen a la oligomerización formando puntos o "motas" que se vuelven visibles microscópicamente. [7] [9] El CARD recluta a la pro-caspasa-1 que sufre una autoescisión inducida por proximidad para formar la caspasa-1 activa que, a su vez, desencadena la maduración de IL-1β e IL-18 . [10]
NLRP
Los receptores tipo NOD existen en una forma inactiva hasta que su ligando induce un cambio conformacional. Algunos NLR como NLRP1 y NLRP2 tienen un mecanismo sencillo por el cual el receptor se une a un PAMP desencadenando su activación, oligomerización y reclutamiento de ASC PYD-PYD. [7] [8] Por el contrario, NLRP3 (también conocido como criopirina) es el NLR mejor estudiado con un dominio de pirina y tiene varios agonistas diversos. Los métodos propuestos para su activación son más matizados con efectores intermedios en lugar de una interacción directa ligando-receptor. Se ha propuesto que un eflujo de ATP debido al daño tisular que conduce a un aumento de Ca 2+ , la producción de especies reactivas de oxígeno mitocondriales debido al estrés celular y la ruptura lisosomal que libera el exceso de H + inhiben diferentes cofactores que normalmente inactivan NLRP3. [8]
ALR
Los receptores similares a AIM2 (ALR) ausentes en el melanoma 2 funcionan como reconocimiento de ADN bicatenario extraño. Dos ALR con dominios de pirina, AIM2 e IFI16 , ensamblan inflamasomas; AIM2 en el citosol e IFI16 se mueve entre el núcleo y el citosol funcionando como un sensor nuclear de patógenos. [11] A diferencia de los NLRP que funcionan en el reconocimiento citosólico de PAMP y DAMP, los ALR actúan principalmente dentro del núcleo oligomerizando a lo largo de la escalera de ADN. [8]
Contaminantes orgánicos persistentes (COP)
Las proteínas que contienen solo pirina son diferentes a otras proteínas que contienen PYD, que contienen un PYD con uno o más dominios adicionales. Diferentes POP tienen similitudes electrostáticas y estructurales con el PYD específico que regulan. [5] La mayoría están codificadas cerca de los mismos genes que las proteínas que contienen pirina que inhiben; se postula que POP1 y POP2 surgieron por duplicación de exones. [7] Dado que la mayoría de los inflamasomas se forman por agregación debido a interacciones PYD-PYD, los POP se unen a los PYD, lo que impide la polimerización y, por lo tanto, regula y/o resuelve la respuesta inflamatoria. [5]
| Proteínas que contienen el dominio PYD | |||||
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| Tipo | Subtipo | Nombre | Señales de estimulación | Función | Enfermedades asociadas [5] |
| Adaptador | CSA | PAMP o DAMP que se unen a NLRP o ALR [4] | La apoptosis, activación de la caspasa, forma “motas” [2] | N / A | |
| Receptores de reconocimiento de patrones (PRR) | Repetición rica en leucina que se une a nucleótidos con un dominio de pirina o receptores tipo NOD (NLRP) | NLRP1 | Toxinas bacterianas, depleción de ATP intracelular, dipéptido de muramilo [4] | Reclutamiento de caspasa-1 y, de forma única, de caspasa-5 y ensamblaje del complejo ASC | Artritis, disqueratosis, enfermedad de Crohn, hiperinflamación (1) |
| NLRP2 | Inhibición de citocinas en respuesta a anticuerpos monoclonales inmunosupresores anti-CD3 y anti-CD28 [8] | Ensamblaje del inflamasoma | N / A | ||
| NLRP3 | ATP extracelular, estructuras cristalinas y particuladas (sílice, alumbre, amianto, beta-amiloide) [4] | Posible vínculo con ROS y señalización redox [1] | Síndromes periódicos asociados a la criopirina, síndrome autoinflamatorio familiar por frío, síndrome de Muckle-Wells | ||
| NLRP4 | Componentes del sistema de secreción de tipo II de flagelina bacteriana citosólica (es decir, Salmonella typhimurium) (es decir, Escherichia coli ) [4] | Modula la señalización del IFN tipo I (5) | Enterocolitis, síndrome de activación macrofágica (SAM) | ||
| NLRP6 | Microflora intestinal que induce inflamación y desequilibrio [4] | Mantenimiento de la homeostasis intestinal [4] | Colitis, tumorigénesis inducida por colitis, enfermedad del hígado graso no alcohólico [4] | ||
| NLRP7 | S. aureus , L. monocytogenes , daño lisosomal, lipoproteínas aciladas bacterianas [4] | Respuestas tanto proinflamatorias como antiinflamatorias [4] | Regulación negativa de IL-1β y TNFα en linfocitos y monocitos en pacientes humanos con mutaciones NLRP7 [4] | ||
| NLRP10 | S. flexneri, C. albicans [4] | Interactúa con la señalización del nodosoma | Respuesta inmunitaria defectuosa de TF1 y TF7 a la encefalomielitis autoinmune en ratones [4] | ||
| NLRP12 | Yersinia pestis [4] | Regulador negativo de citocinas proinflamatorias [7] | Respuesta alterada de las quimiocinas que provoca defectos en la migración de las células dendríticas y el drenaje linfático [4] | ||
| NLRP14 | No está vinculado a la activación del inflamasoma ni a la interacción con ASC [4] | Función esquiva, dimerización única en la estructura cristalina [7] | N / A | ||
| Proteínas nucleares inductoras de interferón hematopoyético con repetición de 200 aminoácidos (HIN-200) | Objetivo 2 | ADN bicatenario citosólico viral o bacteriano (es decir, virus del papiloma, Mycobacterium tuberculosis ) [7] | Formación del inflamasoma a lo largo de la escalera del ADN [4] | Susceptibilidad a F. tularensis y citomegalovirus en ratones [4] | |
| IFI16 | ADN viral latente en el núcleo y el citoplasma [4] | Induce IFN-β en el citoplasma y activa el inflamasoma PRR [4] | Síndrome de Sjögren, lupus eritematoso sistémico [4] | ||
| Otro | pirina | Inactivación de Rho-GTPasa (es decir, B. pertussis (toxina de la tos ferina) , B. cenocepacia (neumonía nosocomial) , C. botulinum (botulismo) , C. difficile (colitis) , H. somni (TEME en ganado) , V. parahaeomolyticus (aguda gastroenteritis) , Y. Pestis (peste) [4] | Controla la apoptosis mediada por ASC [7] | Fiebre mediterránea familiar (FMF), deficiencia de mevalonato quinasa (MKD), síndrome de hiperinmunoglobulinemia D (HIDS) [7] | |
Referencias
- ^ Banco, RCSB Protein Data. "RCSB PDB - 2KM6: Estructura de RMN del dominio de pirina NLRP7". www.rcsb.org . Consultado el 11 de diciembre de 2021 .
- ^ ab "Información suplementaria 4: UCSF Chimera". doi : 10.7717/peerj.4593/supp-4 .
{{cite journal}}: Requiere citar revista|journal=( ayuda ) - ^ Banco, RCSB Protein Data. "RCSB PDB - 6MB2: Estructura crio-EM del filamento PYD de AIM2". www.rcsb.org . Consultado el 11 de diciembre de 2021 .
- ^ abcdefghijklmnopqrstu vwx Schnappauf O, Chae JJ, Kastner DL, Aksentijevich I (2019). "El inflamasoma de pirina en la salud y la enfermedad". Frontiers in Immunology . 10 : 1745. doi : 10.3389/fimmu.2019.01745 . PMC 6698799 . PMID 31456795.
- ^ abcdefgh Chu LH, Gangopadhyay A, Dorfleutner A, Stehlik C (febrero de 2015). "Una visión actualizada de la estructura y función de los dominios PYRIN". Apoptosis . 20 (2): 157–173. doi :10.1007/s10495-014-1065-1. PMC 4297229 . PMID 25451010.
- ^ Bertin J, DiStefano PS (diciembre de 2000). "El dominio PYRIN: un nuevo motivo encontrado en proteínas de apoptosis e inflamación". Muerte celular y diferenciación . 7 (12): 1273–1274. doi : 10.1038/sj.cdd.4400774 . PMID 11270363.
- ^ abcdefghi Gumucio DL, Diaz A, Schaner P, Richards N, Babcock C, Schaller M, Cesena T (2002). "Fuego e ICE: el papel de las proteínas que contienen el dominio pirina en la inflamación y la apoptosis". Reumatología clínica y experimental . 20 (4 Suppl 26): S45–S53. PMID 12371636.
- ^ abcdefg Ratsimandresy RA, Dorfleutner A, Stehlik C (diciembre de 2013). "Una actualización sobre los receptores de reconocimiento de patrones que contienen el dominio PYRIN: de la inmunidad a la patología". Frontiers in Immunology . 4 : 440. doi : 10.3389/fimmu.2013.00440 . PMC 3856626 . PMID 24367371.
- ^ Vajjhala PR, Kaiser S, Smith SJ, Ong QR, Soh SL, Stacey KJ, Hill JM (agosto de 2014). "La identificación de modos de unión multifacéticos para los dominios de pirina y pirina de ASC proporciona información sobre el ensamblaje del inflamasoma de pirina". The Journal of Biological Chemistry . 289 (34): 23504–23519. doi : 10.1074/jbc.M114.553305 . PMC 4156052 . PMID 25006247.
- ^ Stehlik C (junio de 2007). "El dominio PYRIN en la transducción de señales". Current Protein & Peptide Science . 8 (3): 293–310. doi :10.2174/138920307780831857. PMC 4259900 . PMID 17584123.
- ^ Lu A, Li Y, Yin Q, Ruan J, Yu X, Egelman E, Wu H (23 de junio de 2015). "Plasticidad en el ensamblaje de PYD revelada por la estructura crio-EM del filamento de PYD de AIM2". Cell Discovery . 1 (1): 15013–. doi :10.1038/celldisc.2015.13. PMC 4646227 . PMID 26583071.
