Hidroxicloroquina
Medicamentos antipalúdicos

Hidroxicloroquina
Fórmula esquelética de la hidroxicloroquina
Modelo de bolas y palos de la molécula de base libre de hidroxicloroquina
Datos clínicos
Nombres comercialesPlaquenil, otros
Otros nombresHCQ
AHFS / Drogas.comMonografía
MedlinePlusa601240
Datos de licencia

Categoría de embarazo
  • AU : D [1]
Vías de
administración		Por vía oral ( comprimidos )
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
  • AU : S4 (Sólo con receta médica)
  • CA : ℞-solo [2]
  • Reino Unido : POM (solo con receta médica)
  • EE. UU .: solo ℞
  • En general: ℞ (Sólo con receta médica)
Datos farmacocinéticos
BiodisponibilidadVariable (74% en promedio)
Unión de proteínas45%
MetabolismoHígado
Vida media de eliminación32–50 días
ExcreciónPrincipalmente riñón (23–25% como fármaco inalterado), también biliar (<10%)
Identificadores
  • ( RS )-2-[{4-[(7-cloroquinolin-4-il)amino]pentil}(etil)amino]etanol
Número CAS
  • 118-42-3 controlarY
Identificador de centro de PubChem
  • 3652
Unión Internacional para la Investigación y el Desarrollo (IUPHAR)/BPS
  • 7198
Banco de medicamentos
  • DB01611 controlarY
Araña química
  • 3526 controlarY
UNIVERSIDAD
  • 4QWG6N8QKH
BARRIL
  • D08050 controlarY
  • C07043 controlarY
EBICh
  • CHEBI:5801 ☒norte
Química biológica
  • ChEMBL1535 controlarY
Panel de control CompTox ( EPA )
  • DTXSID8023135
Tarjeta informativa de la ECHA100.003.864
Datos químicos y físicos
FórmulaC18H26ClN3O​​​​​​​
Masa molar335,88  g·mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • Imagen interactiva
  • Clc1cc2nccc(c2cc1)NC(C)CCCN(CC)CCO
  • InChI=1S/C18H26ClN3O/c1-3-22(11-12-23)10-4-5-14(2)21-17-8-9-20-18-13-15(19)6-7- 16(17)18/h6-9,13-14,23H,3-5,10-12H2,1-2H3,(H,20,21) controlarY
  • Clave:XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N controlarY
 ☒nortecontrolarY (¿que es esto?) (verificar)  

La hidroxicloroquina , que se comercializa bajo la marca Plaquenil , entre otras, es un medicamento que se utiliza para prevenir y tratar la malaria en zonas donde la malaria sigue siendo sensible a la cloroquina . Otros usos incluyen el tratamiento de la artritis reumatoide , el lupus y la porfiria cutánea tardía . Se toma por vía oral , a menudo en forma de sulfato de hidroxicloroquina. [3]

Los efectos secundarios comunes pueden incluir vómitos , dolor de cabeza , visión borrosa y debilidad muscular . [3] Los efectos secundarios graves pueden incluir reacciones alérgicas , retinopatía y frecuencia cardíaca irregular . [3] [4] Aunque no se puede excluir todo riesgo, sigue siendo un tratamiento para la enfermedad reumática durante el embarazo. [5] La hidroxicloroquina pertenece a las familias de medicamentos antipalúdicos y 4-aminoquinolinas . [3]

La hidroxicloroquina fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos en 1955. [3] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [6] En 2022, fue el 112.º medicamento más recetado en los Estados Unidos, con más de 5  millones de recetas. [7] [8]

Se ha estudiado la hidroxicloroquina por su capacidad para prevenir y tratar la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), pero los ensayos clínicos la encontraron ineficaz para este propósito y con un posible riesgo de efectos secundarios peligrosos . [9] Entre los estudios que consideraron que la ingesta de hidroxicloroquina causaba efectos secundarios nocivos, una publicación de The Lancet fue retractada debido a fallas en los datos. [10] El uso especulativo de hidroxicloroquina para COVID-19 amenaza su disponibilidad para personas con indicaciones establecidas. [11]

Usos médicos

La hidroxicloroquina trata trastornos reumáticos como el lupus eritematoso sistémico , la artritis reumatoide y la porfiria cutánea tarda , y ciertas infecciones como la fiebre Q y ciertos tipos de malaria . [3] Se considera el tratamiento de primera línea para el lupus eritematoso sistémico . [12] Ciertos tipos de malaria, cepas resistentes y casos complicados requieren medicación diferente o adicional. [3]

Se utiliza ampliamente para tratar el síndrome de Sjögren primario , pero no parece ser eficaz. [13] La hidroxicloroquina se utiliza ampliamente en el tratamiento de la artritis pos-Lyme . Puede tener una actividad antiespiroquetaria y antiinflamatoria , similar al tratamiento de la artritis reumatoide. [14]

Contraindicaciones

La etiqueta del medicamento de la FDA de EE. UU. advierte que no se debe recetar hidroxicloroquina a personas con hipersensibilidad conocida a los compuestos de 4-aminoquinolina . [15] Existen varias otras contraindicaciones , [16] [17] y se requiere precaución si la persona considerada para el tratamiento tiene ciertas afecciones cardíacas, diabetes o psoriasis .

Efectos adversos

La hidroxicloroquina tiene un índice terapéutico estrecho, lo que significa que hay poca diferencia entre las dosis tóxicas y terapéuticas. [18] Los efectos adversos más comunes son náuseas , calambres estomacales y diarrea . Otros efectos adversos comunes incluyen picazón y dolor de cabeza. [11] Los efectos adversos más graves afectan el ojo, con retinopatía relacionada con la dosis como una preocupación incluso después de suspender el uso de hidroxicloroquina. [3] Los efectos adversos neuropsiquiátricos graves informados del uso de hidroxicloroquina incluyen agitación , manía , dificultad para dormir , alucinaciones , psicosis , catatonia , paranoia , depresión y pensamientos suicidas . [11] En situaciones raras, la hidroxicloroquina se ha visto implicada en casos de reacciones cutáneas graves como el síndrome de Stevens-Johnson , la necrólisis epidérmica tóxica y la reacción a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos . [11] Las anomalías sanguíneas notificadas con su uso incluyen linfopenia , eosinofilia y linfocitosis atípica . [11]

En el tratamiento a corto plazo de la malaria aguda, los efectos adversos pueden incluir calambres abdominales, diarrea, problemas cardíacos, disminución del apetito , dolor de cabeza , náuseas y vómitos . [3] Otros efectos adversos observados con el uso a corto plazo de hidroxicloroquina incluyen niveles bajos de azúcar en sangre y prolongación del intervalo QT . [19] Se han producido reacciones de hipersensibilidad idiosincrásicas . [11]

Para el tratamiento prolongado del lupus o la artritis reumatoide , los efectos adversos incluyen los síntomas agudos, además de pigmentación ocular alterada, acné , anemia , decoloración del cabello, ampollas en la boca y los ojos, trastornos sanguíneos, miocardiopatía , [19] convulsiones, dificultades de visión, disminución de los reflejos, cambios emocionales, coloración excesiva de la piel, pérdida de audición, urticaria, picazón, problemas hepáticos o insuficiencia hepática , pérdida de cabello , parálisis muscular, debilidad o atrofia , pesadillas, psoriasis, dificultades de lectura, tinnitus , inflamación y descamación de la piel, erupción cutánea, vértigo , pérdida de peso y ocasionalmente incontinencia urinaria . [3] La hidroxicloroquina puede empeorar los casos existentes tanto de psoriasis como de porfiria . [3]

Los niños pueden ser especialmente vulnerables a desarrollar efectos adversos por sobredosis de hidroxicloroquina. [3]

Ojos

Uno de los efectos secundarios más graves es la retinopatía (generalmente con el uso crónico). [3] [20] Las personas que toman 400 mg de hidroxicloroquina o menos por día generalmente tienen un riesgo insignificante de toxicidad macular , mientras que el riesgo comienza a aumentar cuando una persona toma el medicamento durante cinco años o tiene una dosis acumulada de más de 1000 gramos. La dosis máxima diaria segura para la toxicidad ocular se puede estimar a partir de la altura y el peso de una persona. [21] La toxicidad macular está relacionada con la dosis acumulada total en lugar de la dosis diaria. Se recomienda comenzar con exámenes oculares regulares, incluso en ausencia de síntomas visuales, cuando se presente cualquiera de estos factores de riesgo. [22]

La toxicidad de la hidroxicloroquina puede observarse en dos áreas distintas del ojo: la córnea y la mácula. La córnea puede verse afectada (con relativa frecuencia) por una córnea verticilada inocua o queratopatía en vórtice y se caracteriza por depósitos epiteliales corneales en forma de espiral. Estos cambios no guardan relación con la dosis y suelen ser reversibles al suspender la hidroxicloroquina.

Los cambios maculares son potencialmente graves. La retinopatía avanzada se caracteriza por una reducción de la agudeza visual y una lesión macular en "ojo de buey" que no está presente en las primeras etapas de la enfermedad.

Sobredosis

Las sobredosis de hidroxicloroquina son extremadamente raras, pero extremadamente tóxicas. [11] Se sabe que ocho personas han sufrido una sobredosis desde la introducción de la droga a mediados de la década de 1950, de las cuales tres han muerto. [23] [24] La cloroquina tiene un riesgo de muerte por sobredosis en adultos de alrededor del 20%, mientras que se estima que la hidroxicloroquina es dos o tres veces menos tóxica. [25]

Los signos y síntomas graves de sobredosis generalmente ocurren dentro de una hora después de la ingestión. [25] Estos pueden incluir somnolencia, cambios en la visión, convulsiones , coma , interrupción de la respiración y problemas cardíacos como fibrilación ventricular y presión arterial baja . [11] [25] [26] La pérdida de la visión puede ser permanente. [27] También puede ocurrir potasio bajo en sangre , a niveles de 1 a 2 mmol/L. [25] [28] También pueden ocurrir anomalías cardiovasculares como ensanchamiento del complejo QRS y prolongación del intervalo QT . [11]

Las recomendaciones de tratamiento incluyen ventilación mecánica temprana , monitorización cardíaca y carbón activado . [25] Puede ser necesario un tratamiento de apoyo con líquidos intravenosos y vasopresores , siendo la epinefrina el vasopresor de elección. [25] También puede utilizarse el lavado gástrico . [23] Se puede utilizar bicarbonato de sodio y solución salina hipertónica en casos de ensanchamiento grave del complejo QRS. [11] Las convulsiones pueden tratarse con benzodiazepinas . [25] Puede ser necesario el cloruro de potasio intravenoso , sin embargo, esto puede resultar en un alto nivel de potasio en sangre más adelante en el curso de la enfermedad. [25] La diálisis no parece ser útil. [25]

Detección

La hidroxicloroquina se puede cuantificar en plasma o suero para confirmar un diagnóstico de intoxicación en víctimas hospitalizadas o en sangre entera para ayudar en una investigación forense de un caso de muerte súbita o inesperada. Las concentraciones plasmáticas o séricas suelen estar en un rango de 0,1 a 1,6 mg/L durante la terapia y de 6 a 20 mg/L en casos de intoxicación clínica, mientras que se han observado niveles sanguíneos de 20 a 100 mg/L en muertes por sobredosis aguda. [29]

Interacciones

El fármaco pasa a la leche materna . [1] No hay evidencia de que su uso durante el embarazo sea perjudicial para el feto en desarrollo y su uso no está contraindicado en el embarazo. [11]

El uso concomitante de hidroxicloroquina y el antibiótico azitromicina parece aumentar el riesgo de ciertos efectos secundarios graves con el uso a corto plazo, como un mayor riesgo de dolor en el pecho, insuficiencia cardíaca congestiva y mortalidad por causas cardiovasculares. [19] Se debe tener cuidado si se combina con medicamentos que alteran la función hepática, así como aurotioglucosa (Solganal), cimetidina (Tagamet) o digoxina (Lanoxin). La hidroxicloroquina puede aumentar las concentraciones plasmáticas de penicilamina , lo que puede contribuir al desarrollo de efectos secundarios graves. Mejora los efectos hipoglucémicos de la insulina y los agentes hipoglucemiantes orales . Se recomienda alterar la dosis para prevenir la hipoglucemia profunda . Los antiácidos pueden disminuir la absorción de hidroxicloroquina. Tanto la neostigmina como la piridostigmina antagonizan la acción de la hidroxicloroquina. [30]

Si bien puede haber un vínculo entre la hidroxicloroquina y la anemia hemolítica en aquellos con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa , este riesgo puede ser bajo en aquellos de ascendencia africana. [31]

En concreto, la etiqueta del medicamento hidroxicloroquina de la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) enumera las siguientes interacciones farmacológicas: [15]

  • Digoxina (puede provocar un aumento de los niveles séricos de digoxina)
  • Insulina o medicación antidiabética (que puede potenciar los efectos de un tratamiento hipoglucémico)
  • Medicamentos que prolongan el intervalo QT, como la metadona y otros medicamentos arritmogénicos, como la hidroxicloroquina, que prolonga el intervalo QT y puede aumentar el riesgo de inducir ritmos cardíacos anormales graves (arritmias ventriculares) si se usan simultáneamente. [4]
  • Mefloquina y otros medicamentos que se sabe que reducen el umbral convulsivo (la administración conjunta con otros antipalúdicos que se sabe que reducen el umbral convulsivo puede aumentar el riesgo de convulsiones)
  • Antiepilépticos (el uso concomitante puede afectar la actividad antiepiléptica)
  • Metotrexato (el uso combinado no está estudiado y puede aumentar la frecuencia de los efectos secundarios)
  • Ciclosporina (se informó un aumento del nivel plasmático de ciclosporina cuando se usaron juntos).

Farmacología

Farmacocinética

La hidroxicloroquina tiene una farmacocinética similar a la de la cloroquina , con una rápida absorción gastrointestinal , un gran volumen de distribución [32] y eliminación por los riñones; el Tmax es de 2 a 4,5 horas. Las enzimas del citocromo P450 ( CYP2D6 , 2C8 , 3A4 y 3A5 ) metabolizan la hidroxicloroquina a N -desetilhidroxicloroquina. [33] Ambos agentes también inhiben la actividad de CYP2D6 y pueden interactuar con otros medicamentos que dependen de esta enzima. [11]

Farmacodinamia

Los antipalúdicos son bases débiles lipofílicas y pasan fácilmente las membranas plasmáticas . La forma de base libre se acumula en los lisosomas ( vesículas citoplasmáticas ácidas ) y luego se protona , [34] dando como resultado concentraciones dentro de los lisosomas hasta 1000 veces más altas que en los medios de cultivo. Esto aumenta el pH del lisosoma de cuatro a seis. [35] La alteración del pH causa la inhibición de las proteasas ácidas lisosomales causando un efecto disminuido de la proteólisis . [36] Un pH más alto dentro de los lisosomas causa una disminución del procesamiento intracelular, la glicosilación y la secreción de proteínas con muchas consecuencias inmunológicas y no inmunológicas. [37] Se cree que estos efectos son la causa de una disminución del funcionamiento de las células inmunes, como la quimiotaxis , la fagocitosis y la producción de superóxido por los neutrófilos . [38] La hidroxicloroquina es una base diprótica débil que puede atravesar la membrana lipídica de las células y concentrarse preferentemente en vesículas citoplasmáticas ácidas. El pH más alto de estas vesículas en los macrófagos u otras células presentadoras de antígenos limita la asociación de péptidos autoantigénicos (cualquiera) con moléculas de MHC de clase II en el compartimento para la carga de péptidos y/o el posterior procesamiento y transporte del complejo péptido-MHC a la membrana celular. [39]

Mecanismo de acción

La hidroxicloroquina aumenta [40] el pH lisosomal en las células presentadoras de antígenos [19] mediante dos mecanismos: como base débil, es un aceptor de protones y, a través de esta interacción química, su acumulación en lisozimas aumenta el pH intralisosomal, pero este mecanismo no explica completamente el efecto de la hidroxicloroquina sobre el pH. Además, en los parásitos que son susceptibles a la hidroxicloroquina, interfiere con la endocitosis y la proteólisis de la hemoglobina e inhibe la actividad de las enzimas lisosomales, lo que aumenta el pH lisosomal en más de 2 órdenes de magnitud sobre el efecto de la base débil solo. [41] [42] En 2003, se describió un nuevo mecanismo en el que la hidroxicloroquina inhibe la estimulación de los receptores de la familia 9 del receptor tipo Toll (TLR). Los TLR son receptores celulares para productos microbianos que inducen respuestas inflamatorias a través de la activación del sistema inmunológico innato . [43]

Al igual que con otros fármacos antipalúdicos a base de quinolina , el mecanismo de acción antipalúdica de la quinina no se ha resuelto por completo. El modelo más aceptado se basa en la hidrocloroquinina e implica la inhibición de la biocristalización de la hemozoína , lo que facilita la agregación del hemo citotóxico . El hemo citotóxico libre se acumula en los parásitos, provocando la muerte. [44]

La hidroxicloroquina aumenta el riesgo de hipoglucemia a través de varios mecanismos, entre ellos, una menor eliminación de la hormona insulina de la sangre, un aumento de la sensibilidad a la insulina y una mayor liberación de insulina del páncreas . [11]

Historia

Después de la Primera Guerra Mundial, el gobierno alemán buscó alternativas a la quinina como antipalúdico. La cloroquina, un análogo sintético con el mismo mecanismo de acción, fue descubierta en 1934 por Hans Andersag y sus colaboradores en los laboratorios Bayer . [45] [46] : 130–131  Esta se introdujo en la práctica clínica en 1947 para el tratamiento profiláctico de la malaria. [47] Posteriormente, los investigadores intentaron descubrir análogos estructurales con propiedades superiores y uno de ellos fue la hidroxicloroquina. [48]

Síntesis química

La primera síntesis de hidroxicloroquina se reveló en una patente presentada por Sterling Drug en 1949. [49] En el paso final, se hizo reaccionar la 4,7-dicloroquinolina con una amina primaria que a su vez se había elaborado a partir de la clorocetona que se muestra:

Fabricación

Con frecuencia se vende como una sal de sulfato conocida como sulfato de hidroxicloroquina. [3] En la forma de sal de sulfato, 200 mg equivalen a 155 mg de la forma pura. [3]

Las marcas comerciales de hidroxicloroquina incluyen Plaquenil, Hydroquin, Axemal (en India), Dolquine, Quensyl y Quinoric. [50]

COVID-19

Una infografía de la Organización Mundial de la Salud que afirma que la hidroxicloroquina no previene la enfermedad ni la muerte por COVID-19.

La cloroquina y la hidroxicloroquina son medicamentos antipalúdicos que también se utilizan contra algunas enfermedades autoinmunes . [51] La cloroquina, junto con la hidroxicloroquina, fue un tratamiento experimental temprano para la COVID-19 . [52] Ninguno de los dos medicamentos ha sido útil para prevenir o tratar la infección por SARS-CoV-2. [53] [54] [55] [56] [57] [58] La administración de cloroquina o hidroxicloroquina a pacientes con COVID-19, ya sea como monoterapias o junto con azitromicina , se ha asociado con resultados nocivos, como la prolongación del intervalo QT . [59] [60] A partir de 2024, [actualizar]la evidencia científica no corrobora la eficacia de la hidroxicloroquina, con o sin la adición de azitromicina, en el manejo terapéutico de la COVID-19. [59]

La escisión de la proteína de pico S2 del SARS-CoV-2 necesaria para la entrada del virus en las células puede lograrse mediante las proteasas TMPRSS2 ubicadas en la membrana celular, o mediante catepsinas (principalmente catepsina L ) en los endolisosomas . [61] La hidroxicloroquina inhibe la acción de la catepsina L en los endolisosomas, pero debido a que la escisión de la catepsina L es menor en comparación con la escisión de TMPRSS2, la hidroxicloroquina hace poco para inhibir la infección por SARS-CoV-2. [61]

Varios países utilizaron inicialmente cloroquina o hidroxicloroquina para el tratamiento de personas hospitalizadas con COVID-19 (a marzo de 2020), aunque el fármaco no fue aprobado formalmente a través de ensayos clínicos. [62] [63] De abril a junio de 2020, hubo una autorización de uso de emergencia para su uso en los Estados Unidos, [64] y se utilizó fuera de etiqueta para el posible tratamiento de la enfermedad. [65] El 24 de abril de 2020, citando el riesgo de "problemas graves del ritmo cardíaco", la FDA publicó una advertencia contra el uso del fármaco para COVID-19 "fuera del entorno hospitalario o de un ensayo clínico". [66]

Su uso fue retirado como posible tratamiento para la infección por COVID-19 cuando se demostró que no tenía ningún beneficio para los pacientes hospitalizados con enfermedad grave por COVID-19 en el ensayo internacional Solidarity y el ensayo RECOVERY del Reino Unido . [67] [68] El 15 de junio de 2020, la FDA revocó su autorización de uso de emergencia, afirmando que "ya no era razonable creer" que el medicamento fuera eficaz contra la COVID-19 o que sus beneficios superaran los "riesgos conocidos y potenciales". [69] [70] [71] En el otoño de 2020, los Institutos Nacionales de Salud emitieron pautas de tratamiento que recomendaban no usar hidroxicloroquina para la COVID-19 excepto como parte de un ensayo clínico . [51]

En 2021, la hidroxicloroquina fue parte del tratamiento recomendado para casos leves en la India. [72]

En 2020, el uso especulativo de hidroxicloroquina para la COVID-19 amenazó su disponibilidad para personas con indicaciones establecidas (malaria y enfermedades autoinmunes). [55]

Referencias

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