Proteína de la esclerosis tuberosa

esclerosis tuberosa 2
esclerosis tuberosa 2
Identificadores
Símbolo	TSC2
Símbolos alternativos	TSC4
Gen NCBI	7249
HGNC	12363
OMI	191092
Secuencia de referencia	Número de modelo_000548
Protección unificada	P49815
Otros datos
Lugar	Cap. 16 pág. 13.3
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Dominios	Interprofesional

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esclerosis tuberosa 1
esclerosis tuberosa 1
Identificadores
Símbolo	TSC1
Símbolos alternativos	C.T.S.
Gen NCBI	7248
HGNC	12362
OMI	605284
Secuencia de referencia	Número de modelo_000368
Protección unificada	Q92574
Otros datos
Lugar	Crónica 9 q34
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Las proteínas 1 y 2 de la esclerosis tuberosa , también conocidas como TSC1 (hamartina) y TSC2 (tuberina), forman un complejo proteico. Los dos genes que las codifican son TSC1 y TSC2 . El complejo se conoce como supresor tumoral. Las mutaciones en estos genes pueden causar el complejo de esclerosis tuberosa . Dependiendo del grado de la enfermedad, pueden presentarse discapacidad intelectual , epilepsia y tumores en la piel, retina, corazón, riñón y sistema nervioso central.

Funciones fisiológicas

El complejo TSC1/TSC2 integra señales ambientales como el estrés y el estado energético en levaduras y el estrés, el estado energético y los factores de crecimiento en mamíferos en la señalización TOR . En caso de estrés ( daño del ADN , hipoxia ) o baja disponibilidad de energía, se activa y regula la síntesis de proteínas . Los factores de crecimiento conducen a una inhibición del complejo y tienen un efecto positivo en la síntesis de proteínas. Los defectos en sus genes resultan en un menor control del crecimiento celular y pueden causar esclerosis tuberosa o complejo de esclerosis tuberosa (TSC). ^[1] La TSC es una enfermedad genética rara que causa el crecimiento de tumores benignos en el cerebro y en otros órganos vitales. Una combinación de síntomas puede incluir convulsiones, retraso en el desarrollo, problemas de comportamiento, anomalías de la piel, enfermedad pulmonar y renal.

Regulación

Las proteínas TSC1 y TSC2 forman un complejo heterodimérico que actúa como un importante integrador de diferentes vías de señalización que controlan la señalización de mTOR, regulando especialmente la actividad de mTORC1 . ^[2] TSC2 contiene un dominio de proteína activadora de GTPasa (GAP) que se ha demostrado que estimula (regula a la baja) la actividad de GTPasa de la pequeña GTPasa Rheb , ^[3] que es, en su forma unida a GTP, un activador de mTORC1. TSC1 no tiene un dominio GAP pero actúa como estabilizador de TSC2 protegiéndolo de la degradación. ^[4] La actividad del complejo TSC1-TSC2 está regulada por la fosforilación de diferentes sitios Ser y Thr mediada por las siguientes vías:

Señalización PI3K-AKT: AKT inhibe TSC1-TSC2 al fosforilarlo en 2-5 sitios. Sin embargo, el mecanismo molecular aún se desconoce, ya que la actividad GAP de TSC2 no se ve influenciada de manera notable por estos eventos de fosforilación. ^[5]^[6]
Bajos niveles de energía y estrés: la proteína quinasa dependiente de AMP, AMPK, fosforila y, por lo tanto, activa TSC1-TSC2 al fosforilar al menos 2 residuos de TSC2. ^[7]
Hipoxia : el factor inducible por hipoxia α HIFα induce REDD1 a niveles bajos de oxígeno. Se ha demostrado que REDD1 activa TSC1-TSC2 mediante la neutralización de la inhibición dependiente de AKT. ^[8]
Señalización ERK-RSK: cuando es activada por ERK , RSK fosforila e inhibe a TSC1-TSC2. TSC2 tiene 3 sitios de fosforilación para RSK. Dos de ellos también son sustratos de AKT. ^[9]

Gene

El gen TSC1 se encuentra en el cromosoma 9q 34 y codifica la proteína hamartina de 130 kDa que contiene 1163 aminoácidos . El gen TSC2 se encuentra en el cromosoma 16p 13.3 y codifica la proteína tuberina de 200 kDa que contiene 1807 aminoácidos.

Estructura de la proteína

Se han identificado las siguientes funciones de la tuberina:

Función de la proteína aceleradora de GTPasa (GAP) para la GTPasa Rap1a . ^[10]
Dominios de activación transcripcional C-terminal. ^[11]
Modulación selectiva de la transcripción mediada por miembros de la superfamilia de receptores de esteroides . ^[12]

Referencias

^ Inoki K, Ouyang H, Zhu T, Lindvall C, Wang Y, Zhang X, Yang Q, Bennett C, Harada Y, Stankunas K, Wang CY, He X, MacDougald OA, You M, Williams BO, Guan KL (septiembre de 2006). "TSC2 integra señales de energía y Wnt a través de una fosforilación coordinada por AMPK y GSK3 para regular el crecimiento celular". Cell . 126 (5): 955–68. doi : 10.1016/j.cell.2006.06.055 . PMID 16959574. S2CID 16047397.
^ Huang J, Manning BD (febrero de 2009). "Una interacción compleja entre Akt, TSC2 y los dos complejos mTOR". Biochem. Soc. Trans . 37 (parte 1): 217–22. doi :10.1042/BST0370217. PMC 2778026. PMID 19143635 .
^ Inoki K, Li Y, Xu T, Guan KL (agosto de 2003). "La GTPasa Rheb es un objetivo directo de la actividad de GAP de TSC2 y regula la señalización de mTOR". Genes Dev . 17 (15): 1829–34. doi :10.1101/gad.1110003. PMC 196227. PMID 12869586 .
^ Benvenuto G, Li S, Brown SJ, Braverman R, Vass WC, Cheadle JP, Halley DJ, Sampson JR, Wienecke R, DeClue JE (diciembre de 2000). "El producto del gen de la esclerosis tuberosa-1 (TSC1), la hamartina, suprime el crecimiento celular y aumenta la expresión del producto de TSC2, la tuberina, inhibiendo su ubiquitinación". Oncogene . 19 (54): 6306–16. doi :10.1038/sj.onc.1204009. PMID 11175345. S2CID 21879707.
^ Manning BD, Tee AR, Logsdon MN, Blenis J, Cantley LC (julio de 2002). "Identificación del producto del gen supresor de tumores tuberina, complejo de esclerosis tuberosa-2, como objetivo de la vía de la fosfoinosítido 3-quinasa/akt". Mol. Cell . 10 (1): 151–62. doi : 10.1016/S1097-2765(02)00568-3 . PMID 12150915.
^ Huang J, Manning BD (junio de 2008). "El complejo TSC1-TSC2: un conmutador molecular que controla el crecimiento celular". Biochem. J . 412 (2): 179–90. doi :10.1042/BJ20080281. PMC 2735030 . PMID 18466115.
^ Inoki K, Zhu T, Guan KL (noviembre de 2003). "TSC2 media la respuesta energética celular para controlar el crecimiento y la supervivencia celular". Cell . 115 (5): 577–90. doi : 10.1016/S0092-8674(03)00929-2 . PMID 14651849. S2CID 18173817.
^ DeYoung MP, Horak P, Sofer A, Sgroi D, Ellisen LW (enero de 2008). "La hipoxia regula la señalización de TSC1/2-mTOR y la supresión tumoral a través del transporte 14-3-3 mediado por REDD1". Genes Dev . 22 (2): 239–51. doi :10.1101/gad.1617608. PMC 2192757 . PMID 18198340.
^ Roux PP, Ballif BA, Anjum R, Gygi SP, Blenis J (septiembre de 2004). "Los ésteres de forbol promotores de tumores y el Ras activado inactivan el complejo supresor de tumores de la esclerosis tuberosa a través de la quinasa p90 ribosomal S6". Proc. Natl. Sci. EE. UU . . 101 (37): 13489–94. Bibcode :2004PNAS..10113489R. doi : 10.1073/pnas.0405659101 . PMC 518784 . PMID 15342917.
^ Wienecke R, König A, DeClue JE (julio de 1995). "Identificación de la tuberina, el producto de la esclerosis tuberosa-2. La tuberina posee actividad específica de Rap1GAP". J. Biol. Chem . 270 (27): 16409–14. doi : 10.1074/jbc.270.27.16409 . PMID 7608212.
^ Tsuchiya H, Orimoto K, Kobayashi K, Hino O (febrero de 1996). "Presencia de potentes dominios de activación transcripcional en el producto del gen predisponente a la esclerosis tuberosa (Tsc2) del modelo de rata Eker". Cancer Res . 56 (3): 429–33. PMID 8564946.
^ Henry KW, Yuan X, Koszewski NJ, Onda H, Kwiatkowski DJ, Noonan DJ (agosto de 1998). "El producto del gen 2 de la esclerosis tuberosa modula la transcripción mediada por miembros de la familia de receptores de hormonas esteroides". J. Biol. Chem . 273 (32): 20535–9. doi : 10.1074/jbc.273.32.20535 . PMID 9685410.

Lectura adicional

van Slegtenhorst M, Nellist M, Nagelkerken B, Cheadle J, Snell R, van den Ouweland A, Reuser A, Sampson J, Halley D, van der Sluijs P (junio de 1998). "Interacción entre hamartina y tuberina, los productos de los genes TSC1 y TSC2". Tararear. Mol. Genet . 7 (6): 1053–7. doi : 10.1093/hmg/7.6.1053 . hdl : 1765/8818 . PMID 9580671.

[Inoki2006-1] Inoki K, Ouyang H, Zhu T, Lindvall C, Wang Y, Zhang X, Yang Q, Bennett C, Harada Y, Stankunas K, Wang CY, He X, MacDougald OA, You M, Williams BO, Guan KL (septiembre de 2006). "TSC2 integra señales de energía y Wnt a través de una fosforilación coordinada por AMPK y GSK3 para regular el crecimiento celular". Cell . 126 (5): 955–68. doi : 10.1016/j.cell.2006.06.055 . PMID 16959574. S2CID 16047397.

[pmid19143635-2] Huang J, Manning BD (febrero de 2009). "Una interacción compleja entre Akt, TSC2 y los dos complejos mTOR". Biochem. Soc. Trans . 37 (parte 1): 217–22. doi :10.1042/BST0370217. PMC 2778026. PMID 19143635 .

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[pmid18466115-6] Huang J, Manning BD (junio de 2008). "El complejo TSC1-TSC2: un conmutador molecular que controla el crecimiento celular". Biochem. J . 412 (2): 179–90. doi :10.1042/BJ20080281. PMC 2735030 . PMID 18466115.

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[pmid15342917-9] Roux PP, Ballif BA, Anjum R, Gygi SP, Blenis J (septiembre de 2004). "Los ésteres de forbol promotores de tumores y el Ras activado inactivan el complejo supresor de tumores de la esclerosis tuberosa a través de la quinasa p90 ribosomal S6". Proc. Natl. Sci. EE. UU . . 101 (37): 13489–94. Bibcode :2004PNAS..10113489R. doi : 10.1073/pnas.0405659101 . PMC 518784 . PMID 15342917.

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[pmid9685410-12] Henry KW, Yuan X, Koszewski NJ, Onda H, Kwiatkowski DJ, Noonan DJ (agosto de 1998). "El producto del gen 2 de la esclerosis tuberosa modula la transcripción mediada por miembros de la familia de receptores de hormonas esteroides". J. Biol. Chem . 273 (32): 20535–9. doi : 10.1074/jbc.273.32.20535 . PMID 9685410.