RAD51
Proteína implicada en la reparación del ADN
RAD51
Estructuras disponibles
APBúsqueda de ortólogos: PDBe RCSB
Identificadores
AliasRAD51 , BRCC5, FANCR, HHsRad51, HsT16930, MRMV2, RAD51A, RECA, recombinasa RAD51
Identificaciones externasOMIM : 179617; MGI : 97890; HomoloGene : 2155; Tarjetas genéticas : RAD51; OMA :RAD51 - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

5888

19361

Conjunto

ENSG00000051180

n / A

Protección unificada

Q06609

Q08297

RefSeq (ARNm)

NM_001164269
NM_001164270
NM_002875
NM_133487

NM_011234

RefSeq (proteína)

NP_001157741
NP_001157742
NP_002866
NP_597994

NP_035364

Ubicación (UCSC)Crónica 15: 40.69 – 40.73 Mbn / A
Búsqueda en PubMed[2][3]
Wikidatos
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La proteína reparadora de ADN RAD51 homóloga 1 es una proteína codificada por el gen RAD51 . La enzima codificada por este gen es un miembro de la familia de proteínas RAD51 que ayuda a reparar las roturas de doble cadena de ADN . Los miembros de la familia RAD51 son homólogos de RecA bacteriana , RadA arqueal y Rad51 de levadura . [4] [5] La proteína está altamente conservada en la mayoría de los eucariotas, desde la levadura hasta los humanos. [6]

El nombre RAD51 deriva de la proteína sensible a la radiación 51. [7]

Variantes

Se han descrito dos variantes de transcripción de este gen empalmadas de forma alternativa que codifican proteínas distintas. También existen variantes de transcripción que utilizan señales poliA alternativas.

Familia

En los mamíferos , se han identificado siete genes similares a recA : Rad51, Rad51L1/B , Rad51L2/C , Rad51L3/D , XRCC2 , XRCC3 y DMC1/Lim15 . [8] Todas estas proteínas, con excepción de la DMC1 específica de la meiosis, son esenciales para el desarrollo en los mamíferos. Rad51 es un miembro de las NTPasas similares a RecA.

Función

En los seres humanos, RAD51 es una proteína de 339 aminoácidos que desempeña un papel importante en la recombinación homóloga del ADN durante la reparación de la rotura de la doble cadena. En este proceso de reparación, se produce un intercambio de cadenas de ADN dependiente de ATP en el que una cadena molde invade cadenas con pares de bases de moléculas de ADN homólogas. RAD51 participa en las etapas de búsqueda de homología y de apareamiento de cadenas del proceso.

A diferencia de otras proteínas involucradas en el metabolismo del ADN, la familia RecA/Rad51 forma un filamento de nucleoproteína helicoidal en el ADN. [9]

Esta proteína puede interactuar con la proteína de unión a ssDNA RPA , BRCA2 , PALB2 [10] y RAD52 .

La base estructural de la formación de filamentos de Rad51 y su mecanismo funcional aún no se conocen bien. Sin embargo, estudios recientes que utilizan Rad51 marcado con fluorescencia [11] han indicado que los fragmentos de Rad51 se alargan mediante múltiples eventos de nucleación seguidos de crecimiento, y el fragmento total termina cuando alcanza aproximadamente 2 μm de longitud. Sin embargo, la disociación de Rad51 del dsADN es lenta e incompleta, lo que sugiere que existe un mecanismo independiente que logra esto.

RAD51expresión en el cáncer

En eucariotas, la proteína RAD51 tiene un papel central en la reparación recombinacional homóloga, donde cataliza la transferencia de cadena entre una secuencia rota y su homóloga no dañada, lo que permite la resíntesis de la región dañada (ver modelos de recombinación homóloga ).

Numerosos estudios indican que RAD51 se expresa en exceso en diferentes tipos de cáncer (véase la Tabla 1). En muchos de estos estudios, la expresión elevada de RAD51 se correlaciona con una menor supervivencia del paciente. Sin embargo, también hay algunos informes de expresión insuficiente de RAD51 en cánceres (véase la Tabla 1).

Cuando se cuantificó la expresión de RAD51 junto con la expresión de BRCA1 , se encontró una correlación inversa. [12] [13] Esto se ha interpretado como selección, dado que el aumento de la expresión de RAD51 y, por lo tanto, el aumento de la reparación recombinatoria homóloga (HRR) (por la vía de respaldo HRR RAD52-RAD51 [14] ) pueden compensar la acumulación de daño del ADN que surge de la deficiencia de BRCA1 . [12] [13] [15]

Además, muchos cánceres tienen deficiencias epigenéticas en varios genes de reparación del ADN (ver Frecuencias de epimutaciones en genes de reparación del ADN en cánceres ) que pueden suprimir su expresión, lo que probablemente conduce a aumentos en el daño no reparado del ADN. La sobreexpresión de RAD51 observada en muchos cánceres puede, por lo tanto, ser compensatoria (como se ve en la deficiencia de BRCA1 ), lo que resulta en un aumento de HRR que puede permitir la supervivencia de las células cancerosas al mejorar parcialmente el exceso de daño del ADN.

La subexpresión de RAD51 provocaría un aumento de los daños no reparados en el ADN. Cuando estas lesiones del ADN no se reparan, pueden producirse errores de replicación cerca de los sitios dañados (véase síntesis de translesión ), lo que conduce a un aumento de las mutaciones y el cáncer.

Tabla 1. Expresión de RAD51 reportada en cánceres esporádicos
Tipo de cáncerSe observó un cambio en la expresiónFrecuencia de expresión alterada observada en muestras de cáncer estudiadasMétodo de evaluación utilizadoÁrbitro.
Mama (ductal invasivo)Sobreexpresión-Inmunohistoquímica[12]
Mama (deficiente en BRCA1)Sobreexpresión-ARN mensajero (ARNm)[13]
Mama (receptor de progesterona negativo)Sobreexpresión-ARN mensajero (ARNm)[16]
Pecho (en general)Subexpresión30%Inmunohistoquímica[17]
PancreáticoSobreexpresión74%Inmunohistoquímica[18]
PancreáticoSobreexpresión66%Inmunohistoquímica[19]
Cabeza y cuello (escamoso)Sobreexpresión75%Inmunohistoquímica[20]
PróstataSobreexpresión33%Inmunohistoquímica[21]
Cáncer de pulmón de células no pequeñasSobreexpresión29%Inmunohistoquímica[22]
Sarcoma de tejidos blandosSobreexpresión95%Inmunohistoquímica[23]
Cáncer de células escamosas del esófagoSobreexpresión47%Inmunohistoquímica[24]
Carcinoma de células renalesSubexpresión100%Western blot (de proteínas) y ARNm[25]

Papel en la reparación de roturas de doble cadena

La reparación de la rotura de doble cadena (DSB) mediante recombinación homóloga se inicia mediante la resección de la cadena 5' a 3' ( resección DSB ). En los seres humanos, la nucleasa DNA2 reseca la cadena 5' a 3' en la DSB para generar un saliente de ADN monocatenario (ssDNA) 3'. [26] [27]

En los vertebrados, varios parálogos de RAD51 (ver Figura) son esenciales para el reclutamiento o estabilización de la proteína RAD51 en sitios de daño del ADN.

Gráfico que muestra las proteínas de cada dominio de la vida. Cada proteína se muestra horizontalmente y los dominios homólogos de cada proteína se indican mediante colores.
Los dominios proteicos en las proteínas relacionadas con la recombinación homóloga se conservan en los tres grupos principales de vida: arqueas, bacterias y eucariotas.

En vertebrados y plantas, se expresan cinco parálogos de RAD51 en células somáticas, incluidos RAD51B ( RAD51L1 ), RAD51C (RAD51L2), RAD51D ( RAD51L3 ), XRCC2 y XRCC3 . Cada uno comparte aproximadamente un 25% de identidad de secuencia de aminoácidos con RAD51 y entre sí. [28]

Fuera de las plantas y los vertebrados, existe una diversidad mucho más amplia de proteínas parálogas de la recombinasa Rad51. En la levadura en ciernes ( Saccharomyces cerevisiae ), los parálogos Rad55 y Rad57 forman un complejo que se asocia con Rad51 en el ssDNA. El parálogo de la recombinasa rfs-1 se encuentra en el gusano redondo Caenorhabditis elegans , sin embargo, no es esencial para la recombinación homóloga. Entre las arqueas , los parálogos de la recombinasa RadB y RadC se encuentran en muchos organismos que pertenecen a Euryarchaeota , mientras que una diversidad más amplia de parálogos de la recombinasa relacionados se encuentran en Crenarchaea , incluidos Ral1, Ral2, Ral3, RadC, RadC1 y RadC2.

Los parálogos de RAD51 contribuyen a la reparación eficiente de las roturas de doble cadena del ADN mediante recombinación homóloga . En consecuencia, la eliminación experimental de estos parálogos a menudo da como resultado una recombinación homóloga significativamente reducida. [29]

Los parálogos forman dos complejos identificados: BCDX2 (RAD51B-RAD51C-RAD51D-XRCC2) y CX3 (RAD51C-XRCC3). Estos dos complejos actúan en dos etapas diferentes de la reparación del ADN por recombinación homóloga . El complejo BCDX2 es responsable del reclutamiento o estabilización de RAD51 en los sitios dañados. [29] El complejo BCDX2 parece actuar facilitando el ensamblaje o la estabilidad del filamento de nucleoproteína RAD51. El complejo CX3 actúa después del reclutamiento de RAD51 a los sitios dañados. [29]

Otro complejo, el complejo BRCA1 - PALB2 - BRCA2 , coopera con los parálogos RAD51 para cargar RAD51 en ssDNA recubierto con RPA para formar el intermediario de recombinación esencial, el filamento RAD51-ssDNA. [30]

En ratones y humanos, el complejo BRCA2 media principalmente el ensamblaje ordenado de RAD51 en ssDNA, que es un sustrato activo en el apareamiento homólogo y la invasión de cadenas. [31] BRCA2 también redirige RAD51 desde dsDNA y previene su disociación de ssDNA. [31] Sin embargo, en presencia de una mutación BRCA2, RAD52 humano puede mediar el ensamblaje de RAD51 en ssDNA y sustituir a BRCA2 en la reparación del ADN recombinacional homólogo, [32] aunque con menor eficiencia que BRCA2.

Los pasos adicionales se detallan en el artículo Recombinación homóloga .

Mitosis

Rad51 tiene una función crucial en la profase meiótica en ratones, y la eliminación de Rad51 conduce a un agotamiento de los espermatocitos en la profase I tardía . [33]

Durante la meiosis , las dos recombinasas, Rad51 y Dmc1 , interactúan con el ADN monocatenario para formar filamentos especializados que están adaptados para facilitar la recombinación entre cromosomas homólogos . Tanto Rad51 como Dmc1 tienen una capacidad intrínseca para autoagregarse. [34] La presencia de Dmc1 estabiliza los filamentos adyacentes de Rad51, lo que sugiere que la comunicación cruzada entre estas dos recombinasas puede afectar sus propiedades bioquímicas.

Quimioterapia y envejecimiento

En las mujeres mayores y tratadas con quimioterapia , los ovocitos y los folículos se agotan por apoptosis (muerte celular programada) que conduce a una insuficiencia ovárica . La apoptosis de ovocitos inducida por daño del ADN depende de la eficiencia de la maquinaria de reparación del ADN que, a su vez, disminuye con la edad. La supervivencia de los ovocitos después de la quimioterapia o el envejecimiento se puede mejorar mediante el aumento de la expresión de Rad51. [35] La resistencia de los ovocitos a la apoptosis inducida por Rad51 se debe probablemente al papel central de Rad51 en la reparación recombinacional homóloga del daño del ADN.

Control de microARN deRAD51expresión

En los mamíferos, los microARN (miARN) regulan aproximadamente el 60% de la actividad transcripcional de los genes que codifican proteínas. [36] Algunos miARN también sufren silenciamiento asociado a la metilación en las células cancerosas. [37] [38] Si un miARN represivo es silenciado por hipermetilación o eliminación, entonces el gen al que normalmente se dirige se sobreexpresa.

Se han identificado al menos ocho miRNA que reprimen la expresión de RAD51 , y cinco de ellos parecen ser significativos en el cáncer. Por ejemplo, en los cánceres de mama triple negativos (TNBC), se informó que la sobreexpresión de miR-155 coincidía con la represión de RAD51 . [39] Estudios posteriores demostraron que la transfección de células de cáncer de mama con un vector que sobreexpresa miR-155 reprime la expresión de RAD51 , lo que resulta en una disminución de la recombinación homóloga y un aumento de la sensibilidad a la radiación ionizante. [39]

Cuatro miRNA adicionales que reprimen RAD51 (miR-148b* y miR-193b*, [40] miR-506, [41] y miR-34a [42] ) están subexpresados ​​en cánceres, lo que presumiblemente conduce a la inducción de la expresión de RAD51 , con subexpresión de miR-148b y miR-193b causando una inducción observada de la expresión de RAD51 . [40] Además, las deleciones de miR-148b* y miR-193b* en tumores ováricos serosos se correlacionan con mayores pérdidas de heterocigosidad (LOH), que pueden ser cancerígenas. Se cree que esto surge de una mayor expresión de RAD51 que puede impulsar un exceso de recombinación. [40]

La subexpresión de miR-506 se asocia con una recurrencia más rápida del cáncer y una supervivencia reducida en pacientes con cáncer de ovario epitelial . [43]

La metilación del promotor de miR-34a, que conduce a la subexpresión de miR-34a, se observa en el 79% de los cánceres de próstata y el 63% de los melanomas primarios . [44] También se ha observado una expresión reducida de miR-34a en el 63% de los cánceres de pulmón de células no pequeñas , [45] y el 36% de los cánceres de colon , [46] y generalmente también está subexpresada en los neuroblastomas primarios . [47]

En la Tabla 2 se resumen estos cinco microARN y la naturaleza de su expresión alterada en los cánceres donde se ha observado.

Tabla 2. Expresión alterada de microARN que afectan la expresión de RAD51 en cánceres esporádicos
MicroARNCambio en la expresión de miRNACáncerÁrbitro.
miR-155SobreexpresiónCáncer de mama triple negativo[39]
miR-148b*SubexpresiónCáncer de ovario[40]
miR-193b*SubexpresiónCáncer de ovario[40]
miR-506SubexpresiónCáncer de ovario[43]
miR-34aSubexpresiónCáncer de próstata y melanoma[44]
Cáncer de pulmón de células no pequeñas[45]
Cáncer de colon[46]
Neuroblastoma[47]

Se han identificado otros tres microARN, mediante diversos criterios, como susceptibles de reprimir RAD51 (miR-96, [48] miR-203, [49] y miR-103/107 [50] ). Estos microARN se probaron luego sobreexpresándolos en células in vitro y se descubrió que efectivamente reprimían RAD51 . Esta represión se asoció generalmente con una disminución de la frecuencia cardíaca y una mayor sensibilidad de las células a los agentes que dañan el ADN.

Patología

También se ha descubierto que esta proteína interactúa con PALB2 [10] y BRCA2 , lo que puede ser importante para la respuesta celular al daño del ADN. Se ha demostrado que BRCA2 regula tanto la localización intracelular como la capacidad de unión al ADN de esta proteína. La pérdida de estos controles tras la inactivación de BRCA2 puede ser un evento clave que conduce a la inestabilidad genómica y la tumorigénesis. [51]

Varias alteraciones del gen Rad51 se han asociado con un mayor riesgo de desarrollar cáncer de mama . La proteína de susceptibilidad al cáncer de mama BRCA2 y PALB2 controla la función de Rad51 en la vía de reparación del ADN por recombinación homóloga. [10] [52] Además de los datos enumerados en la Tabla 1, se han identificado mayores niveles de expresión de RAD51 en el carcinoma mamario canino metastásico, lo que indica que la inestabilidad genómica desempeña un papel importante en la carcinogénesis de este tipo de tumor. [53] [54] [55] [56]

Anemia de Fanconi

La anemia de Fanconi (AF) es una enfermedad hereditaria que se caracteriza por la hipersensibilidad celular a los agentes que reticulan el ADN. Se ha informado que una mutación negativa dominante en el gen Rad51 da lugar a un fenotipo similar a la AF con características de retraso mental. [57] [58] Este informe incluyó evidencia de que la reparación recombinatoria homóloga mediada por Rad51 probablemente tenga un papel importante en el desarrollo neurológico.

Interacciones

Se ha demostrado que RAD51 interactúa con:

Referencias

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