DMC1 (gen)
Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens
DMC1
Estructuras disponibles
APBúsqueda de ortólogos: PDBe RCSB
Identificadores
AliasDMC1 , DMC1H, LIM15, dJ199H16.1, ADN recombinasa meiótica 1
Identificaciones externasOMIM : 602721; MGI : 105393; HomoloGene : 5135; Tarjetas genéticas : DMC1; OMA :DMC1 - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

11144

13404

Conjunto

ENSG00000100206

ENSMUSG00000022429

Protección unificada

Q14565

Q61880

RefSeq (ARNm)

NM_001278208
NM_007068
NM_001363017

Número de serie 001278226 Número de
serie 010059

RefSeq (proteína)

NP_001265137
NP_008999
NP_001349946

NP_001265155
NP_034189

Ubicación (UCSC)Crónicas 22:38.52 – 38.57 MbCrónica 15: 79.45 – 79.49 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
Wikidatos
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La proteína de recombinación meiótica homóloga DMC1/LIM15 es una proteína que en los humanos está codificada por el gen DMC1 . [5] [6] [7] [8]

La proteína de recombinación meiótica Dmc1 es un homólogo de la proteína de intercambio de hebras bacteriana RecA . Dmc1 desempeña un papel central en la recombinación homóloga en la meiosis al ensamblarse en los sitios de roturas programadas de la doble hebra de ADN y llevar a cabo una búsqueda de secuencias de ADN alélicas ubicadas en cromátidas homólogas . El nombre "Dmc" significa "ADNc meiótico alterado" y se refiere al método utilizado para su descubrimiento, que implicó el uso de clones de una biblioteca de ADNc específica de la meiosis para dirigir mutaciones knock-out de genes meióticos expresados ​​abundantemente.

La proteína Dmc1 es uno de los dos homólogos de RecA que se encuentran en las células eucariotas, el otro es Rad51 . DMC1 y RAD51 comparten más del 50% de similitud de aminoácidos. [9] En la levadura en ciernes, Rad51 sirve como una proteína de intercambio de hebras en la mitosis, donde es fundamental para la reparación de las roturas de ADN. Rad51 se convierte en un factor accesorio para Dmc1 durante la meiosis mediante la inhibición de su actividad de intercambio de hebras. [10] Los homólogos de DMC1 están bien conservados y se han identificado en muchos organismos, incluidos hongos divergentes, plantas y mamíferos, incluidos los humanos. [5] [6] [7] [8]

Descubrimiento

El gen y la proteína DMC1 fueron descubiertos en la levadura en ciernes S. cerevisiae por Douglas Bishop en 1992 cuando era investigador postdoctoral en el laboratorio de Nancy Kleckner en la Universidad de Harvard. [11]

Estructura

El DMC1 humano es un homomultímero en forma de un anillo octamérico con un diámetro de 140 Å y un agujero en el medio de 45 Å. [12] [9] El DMC1 se une preferentemente al ssDNA sobre al dsDNA. [12] A diferencia de RecA y Rad51, el DMC1 no parece formar un filamento helicoidal en el ADN, sino que forma anillos con el ADN pasando por el centro. [12] El hDMC1 puede conducir la formación de bucles D en el ADN superenrollado. [13] El DMC1 tiene una actividad ATPasa débil y es capaz de promover la formación de heterodúplex en presencia de un análogo no hidrolizable del ATP, lo que indica un requisito para la unión del ATP sobre la hidrólisis del ATP. [14] El DMC1 también muestra una unión mejorada a los nucleosomas con las colas de histonas eliminadas, lo que indica que la arquitectura cromosómica puede desempeñar un papel en la unión del DMC1, pero no en el Rad51. [15]

Función

La proteína codificada por este gen es esencial para la recombinación homóloga meiótica. La recombinación genética en la meiosis desempeña un papel importante en la generación de diversidad de información genética y facilita la segregación reduccional de cromosomas que debe ocurrir para la formación de gametos durante la reproducción sexual.

Durante la meiosis, la enzima Spo11 , similar a la topoisomerasa, introduce roturas programadas de la doble cadena de ADN (DSB) . Las DSB se alargan mediante la acción de las exonucleasas para recortar los extremos 5' y formar salientes largos de ADN monocatenario (ssDNA) de 3'. Estos salientes de 3' se estabilizan mediante los efectos de las proteínas de unión a la cadena sencilla (SSB) para proteger el ssDNA y evitar la formación de estructuras secundarias. DMC1 se carga en el ssDNA de 3' para formar un filamento de nucleoproteína helicoidal dextrógiro. Posteriormente, este filamento de nucleoproteína realiza una búsqueda de homología en una región de ADN homóloga. La invasión de una cadena sencilla en una región complementaria en el cromosoma homólogo por la cadena de ADN de 3' forma un heterodúplex en forma de bucle de desplazamiento (D-loop). Este D-Loop se extiende a medida que se produce la síntesis de reparación del ADN, formando una unión de Holliday . La resolución de esta unión de Holiday da como resultado un producto cruzado o no cruzado. [16] Los productos cruzados se generan en menor medida que los productos no cruzados. [17]

Al igual que otros miembros de la familia Rad51/RecA, Dmc1 estabiliza los intermediarios de intercambio de hebras (ADN estirado por Rad1/RecA o RS-ADN) en tripletes estirados similares al ADN de la forma B. Cada molécula de la proteína se une a un triplete de nucleótidos, y la fuerza de esa unión, evaluada por el cambio en la energía libre de Gibbs , se puede evaluar por el tiempo que una sonda de dsADN marcada con una secuencia homóloga corta permanece unida a un ADN que contiene una región corta de homología con ella. Un estudio de este tipo ha demostrado que un desajuste en cualquiera de las tres posiciones al final de un tramo de homología no aumentará el tiempo que la sonda permanece unida, y en las construcciones Rad51 o RecA un desajuste interno causará una reducción similar en el tiempo de unión. Todas las enzimas son capaces de "pasar por encima" de un desajuste y continuar uniendo la sonda con más firmeza si existe una región de homología más larga. Sin embargo, con Dmc1, un triplete con un único desajuste interno (pero no terminal) contribuirá a la estabilidad de la unión de la sonda en un grado similar al de uno sin desajuste. De esta manera, Dmc1 es especialmente adecuada para su función como recombinasa específica de la meiosis, ya que esta actividad le permite catalizar de manera más eficaz la recombinación entre secuencias que no están perfectamente emparejadas. [18]

Interacciones

Se ha demostrado que el gen DMC1 interactúa con RAD51 y el complejo de mantenimiento estructural del cromosoma 5/6 (SMC5/6). [19] [14] También se ha demostrado que la proteína se une a Tid1(Rdh54), Mei5/Sae3 y Hop2/Mnd1. Todas estas proteínas interactuantes actúan para mejorar la actividad de Dmc1 en sistemas purificados y también se las considera necesarias para la función de Dmc1 en las células.

También se ha demostrado que DMC1 interactúa con FIGNL1. Se cree que FIGNL1 promueve el desmontaje de DMC1 durante la meiosis masculina. [20]

Rad51

Durante la meiosis , las dos recombinasas , Rad51 y Dmc1, interactúan con el ADN monocatenario para formar filamentos especializados que están adaptados para facilitar la recombinación entre cromosomas homólogos . Tanto Dmc1 como Rad51 tienen una capacidad intrínseca de autoagregarse. [21] La presencia de filamentos Rad51 estabiliza los filamentos Dmc1 adyacentes y, a la inversa, Dmc1 estabiliza los filamentos Rad51 adyacentes. Se propuso un modelo en el que Dmc1 y Rad51 forman filamentos separados en el mismo ADN monocatenario y la comunicación cruzada entre las dos recombinasas afecta sus propiedades bioquímicas. [21]

Durante la meiosis, incluso en ausencia de actividad de intercambio de cadenas Rad51, Dmc1 parece ser capaz de reparar todas las roturas de ADN meiótico, y esta ausencia no afecta las tasas de entrecruzamiento meiótico . [22]

Salto 2/Mnd1

Hop2 y Mnd1 se asocian en un heterodímero que tiene afinidad por el dsADN y, en menor medida, por el ssADN. Hop2/Mnd1 estimula la actividad de intercambio de hebras de DMC1 in vitro. Se cree que la interacción de Hop2/Mnd1 y DMC1 promueve la unión preferencial de DMC1 al ssADN y acerca a los homólogos. [23] [24]

SCM5/6

DMC1 interactúa con el complejo de mantenimiento estructural de los cromosomas 5/6 (SMC5/6). El complejo SCM5/6 inhibe la formación de intermediarios de ADN y está involucrado en su resolución. Hay evidencia de que SCM5/6 interactúa con DMC1 e inhibe su localización meiótica. Rad51 puede inhibir esta interacción, y este puede ser su papel como factor accesorio durante la recombinación homóloga meiótica. [19]

Importancia clínica

Las mutaciones en el gen DMC1 están asociadas con la infertilidad masculina, debido a la azoospermia no obstructiva , donde los testículos producen poco o ningún esperma. [25] En ratones, un solo cambio de aminoácido puede prevenir el entrecruzamiento y conducir al arresto meiótico a través de un mecanismo autosómico dominante. [26]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000100206 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000022429 – Ensembl , mayo de 2017
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  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
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Lectura adicional

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