PAX6
Gen codificador de proteínas en humanos
PAX6
Estructuras disponibles
APBúsqueda de ortólogos: PDBe RCSB
Identificadores
AliasPAX6 , AN, AN2, D11S812E, FVH1, MGDA, WAGR, caja emparejada 6, ASGD5
Identificaciones externasOMIM : 607108; MGI : 97490; HomoloGene : 1212; Tarjetas genéticas : PAX6; OMA :PAX6 - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

5080

18508

Conjunto

ENSG00000007372

ENSMUSG00000027168

Protección unificada

P26367

P63015

RefSeq (ARNm)
RefSeq (proteína)
Ubicación (UCSC)Crónica 11: 31.78 – 31.82 MbCrónica 2: 105.5 – 105.53 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
Wikidatos
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La proteína de caja emparejada Pax-6 , también conocida como proteína aniridia tipo II ( AN2 ) u oculorrombina , es una proteína que en los humanos está codificada por el gen PAX6 . [5]

Función

Las moscas de la fruta que carecen del gen PAX6 no tienen ojos

PAX6 es un miembro de la familia de genes Pax , responsable de transportar la información genética que codificará la proteína Pax-6. Actúa como un gen de "control maestro" para el desarrollo de los ojos y otros órganos sensoriales, ciertos tejidos neurales y epidérmicos, así como otras estructuras homólogas , generalmente derivadas de tejidos ectodérmicos . [ cita requerida ] Sin embargo, se ha reconocido que es necesario un conjunto de genes para el desarrollo ocular y, por lo tanto, el término gen de "control maestro" puede ser inexacto. [6] Pax-6 se expresa como un factor de transcripción cuando el ectodermo neural recibe una combinación de gradientes de señalización Sonic hedgehog (SHH) débiles y fuertes de TGF-Beta . La expresión se observa primero en el prosencéfalo, el rombencéfalo, el ectodermo de la cabeza y la médula espinal, seguida de una expresión posterior en el mesencéfalo. Este factor de transcripción es más conocido por su uso en la expresión inducida interespecíficamente de ojos ectópicos y es de importancia médica porque los mutantes heterocigotos producen un amplio espectro de defectos oculares como la aniridia en humanos. [7]

Pax6 actúa como regulador en la coordinación y formación de patrones necesarios para que se produzcan con éxito la diferenciación y la proliferación, asegurando que los procesos de neurogénesis y oculogénesis se lleven a cabo con éxito. Como factor de transcripción, Pax6 actúa a nivel molecular en la señalización y formación del sistema nervioso central. El dominio de unión al ADN emparejado característico de Pax6 utiliza dos dominios de unión al ADN, el dominio emparejado (PD) y el homeodominio de tipo emparejado (HD). Estos dominios funcionan por separado a través de la utilización por Pax6 para llevar a cabo la señalización molecular que regula funciones específicas de Pax6. Un ejemplo de esto radica en la participación reguladora de HD en la formación del cristalino y la retina a lo largo de la oculogénesis, en contraste con los mecanismos moleculares de control exhibidos en los patrones de neurogénesis en el desarrollo cerebral por PD. Los dominios HD y PD actúan en estrecha coordinación, lo que le da a Pax6 su naturaleza multifuncional en la dirección de la señalización molecular en la formación del SNC. Aunque se conocen muchas funciones de Pax6, los mecanismos moleculares de estas funciones siguen en gran parte sin resolver. [8] Estudios de alto rendimiento descubrieron muchos nuevos genes diana de los factores de transcripción Pax6 durante el desarrollo del cristalino. [9] Entre ellos se incluye el activador transcripcional BCL9 , identificado recientemente, junto con Pygo2 , como efectores posteriores de las funciones de Pax6. [10]

Distribución de especies

Las alteraciones de Pax6 dan lugar a alteraciones fenotípicas similares de la morfología y la función ocular en una amplia gama de especies.

La función de la proteína PAX6 está muy conservada en las especies bilaterales . Por ejemplo, la proteína PAX6 de ratón puede desencadenar el desarrollo ocular en Drosophila melanogaster . Además, la proteína PAX6 de ratón y humana tienen secuencias de aminoácidos idénticas. [11]

La organización genómica del locus PAX6 varía entre especies, incluyendo el número y distribución de exones , elementos cis-reguladores y sitios de inicio de transcripción , [12] [13] aunque la mayoría de los elementos en el clado Vertebrata se alinean entre sí. [14] [15] El primer trabajo sobre la organización genómica se realizó en codornices, pero la imagen del locus del ratón es la más completa hasta la fecha. Este consta de 3 promotores confirmados (P0, P1, Pα), 16 exones y al menos 6 potenciadores. Los 16 exones confirmados están numerados del 0 al 13 con las adiciones del exón α ubicado entre los exones 4 y 5, y el exón 5a empalmado alternativamente. Cada promotor está asociado con su propio exón proximal (exón 0 para P0, exón 1 para P1) dando como resultado transcripciones que se empalman alternativamente en la región 5' no traducida. [16] Por convención, los exones de los ortólogos de otras especies se nombran en relación con la numeración humana/de ratón, siempre que la organización esté razonablemente bien conservada. [15]

De los cuatro ortólogos de Pax6 de Drosophila , se cree que los productos génicos eyeless (ey) y gemelo de eyeless (toy) comparten homología funcional con la isoforma canónica Pax6 de vertebrados, mientras que los productos génicos eyegone (eyg) y gemelo de eyegone (toe) comparten homología funcional con la isoforma Pax6(5a) de vertebrados. Eyeless y eyegone recibieron su nombre por sus respectivos fenotipos mutantes. Estos parálogos también desempeñan un papel en el desarrollo de todo el disco ojo-antenal y, en consecuencia, en la formación de la cabeza. [17] toy regula positivamente la expresión de ey . [18]

Isoformas

El locus PAX6 de vertebrados codifica al menos tres isoformas proteicas diferentes , que son las canónicas PAX6, PAX6(5a) y PAX6(ΔPD). La proteína canónica PAX6 contiene un dominio emparejado N-terminal, conectado por una región de enlace a un homeodominio de tipo emparejado, y un dominio C-terminal rico en prolina/serina/treonina (P/S/T). El dominio emparejado y el homeodominio de tipo emparejado tienen cada uno actividades de unión al ADN, mientras que el dominio rico en P/S/T posee una función de transactivación. PAX6 (5a) es un producto del exón 5a empalmado alternativamente que resulta en una inserción de 14 residuos en el dominio emparejado que altera la especificidad de esta actividad de unión al ADN. La secuencia de nucleótidos correspondiente a la región de enlace codifica un conjunto de tres codones de inicio de traducción alternativos a partir de los cuales se origina la tercera isoforma PAX6. Estos tres productos génicos, conocidos colectivamente como isoformas PAX6(ΔPD) o sin pares, carecen de un dominio emparejado. Las proteínas sin pares poseen pesos moleculares de 43, 33 o 32 kDa, según el codón de inicio particular utilizado. La función de transactivación de PAX6 se atribuye al dominio rico en P/S/T del extremo C de longitud variable que se extiende hasta 153 residuos en las proteínas humanas y de ratón.

Importancia clínica

Los experimentos en ratones demuestran que una deficiencia en Pax-6 conduce a una disminución del tamaño del cerebro, anormalidades en la estructura cerebral que conducen al autismo, falta de formación del iris o una córnea delgada. [ cita requerida ] Los experimentos de eliminación produjeron fenotipos sin ojos que refuerzan las indicaciones del papel del gen en el desarrollo ocular. [7]

Mutaciones

Durante el desarrollo embriológico, el gen PAX6 , que se encuentra en el cromosoma 2 en ratones, se puede ver expresado en múltiples estructuras tempranas como la médula espinal, el rombencéfalo, el prosencéfalo y los ojos. [19] Las mutaciones del gen PAX6 en especies de mamíferos pueden producir un efecto drástico en el fenotipo del organismo. Esto se puede ver en ratones que contienen mutaciones homocigóticas del factor de transcripción de 422 aminoácidos de longitud codificado por PAX6 en los que no desarrollan ojos ni cavidades nasales denominados ratones de "ojos pequeños" (PAX10 sey/sey ). [19] [20] La eliminación de PAX6 induce los mismos fenotipos anormales, lo que indica que las mutaciones hacen que la proteína pierda funcionalidad. PAX6 es esencial en la formación de la retina, el cristalino y la córnea debido a su papel en la determinación celular temprana al formar precursores de estas estructuras, como la vesícula óptica y el ectodermo superficial suprayacente. [20] Las mutaciones de PAX10 también dificultan el desarrollo de la cavidad nasal debido a las estructuras precursoras similares que en ratones de ojos pequeños no expresan el ARNm de PAX10. [21] Los ratones que carecen de cualquier pax6 funcional comienzan a ser fenotípicamente diferenciables de los embriones de ratón normales aproximadamente entre el día 9 y 10 de gestación. [22] La elucidación completa de los mecanismos precisos y los componentes moleculares por los cuales el gen PAX6 influye en el desarrollo de los ojos, la nariz y el sistema nervioso central aún se investiga, sin embargo, el estudio de PAX6 ha aportado más comprensión al desarrollo y las complejidades genéticas de estos sistemas corporales de los mamíferos.

Véase también

Referencias

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Lectura adicional

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  • Entrada de GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre la descripción general de la anoftalmia/microftalmia
  • Entrada de GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre Aniridia
  • Entradas de OMIM sobre Aniridia
  • Patrones de expresión genética de los atlas cerebrales de Allen
  • Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P26367 (Paired box protein Pax-6) en PDBe-KB .
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