Inyección intracerebroventricular

La inyección intracerebroventricular (a menudo abreviada como inyección ICV) es una vía de administración de medicamentos a través de una inyección en los ventrículos cerebrales para que llegue al líquido cefalorraquídeo (LCR). Esta vía de administración se utiliza a menudo para eludir la barrera hematoencefálica porque puede impedir que medicamentos importantes lleguen al sistema nervioso central. Este método de inyección se utiliza ampliamente en modelos de ratones enfermos para estudiar el efecto de los medicamentos, el ADN plasmídico y los vectores virales en el sistema nervioso central. En humanos, la inyección ICV se puede utilizar para la administración de medicamentos por diversas razones. Los ejemplos incluyen el tratamiento de la atrofia muscular espinal (AME), la administración de quimioterapia en gliomas y la administración de medicamentos para el manejo del dolor a largo plazo . La inyección ICV también se utiliza en la creación de modelos animales enfermos específicamente para modelar trastornos neurológicos.

La inyección intracerebroventricular se ha utilizado para inyectar fármacos que inducen un estado patológico y crear modelos animales para diversas enfermedades. De estos, los modelos animales de la enfermedad de Alzheimer (EA) están ampliamente representados en la literatura.

La inyección intravenosa de estreptozotocina se ha utilizado para crear un modelo metabólico de la enfermedad de Alzheimer. Este protocolo funciona dañando el nivel de control del metabolismo de la glucosa cerebral para imitar los síntomas de la enfermedad de Alzheimer. Un signo temprano de la enfermedad de Alzheimer es el hipometabolismo de la glucosa y se ha observado una señalización de insulina alterada en pacientes con enfermedad de Alzheimer. La estreptozotocina también se ha utilizado ampliamente para crear modelos animales de diabetes, inyectándola por vía intravenosa o intraperitoneal. ^[1] Estas inyecciones intravenosas dan como resultado modelos para la forma esporádica de la enfermedad de Alzheimer (sAD), en lugar de la familiar. Una característica de la sAD es un estado cerebral resistente a la insulina (IRBS). La estreptozotocina es un fármaco betacitotóxico y al inyectarlo directamente en los ventrículos cerebrales, los ratones tratados desarrollan síntomas que se alinean con los síntomas de la sAD en humanos. Algunos de estos síntomas incluyen deterioro de la memoria asociado a IRBS, hipometabolismo de la glucosa, estrés oxidativo y neurodegeneración. ^[2]

Más recientemente, ha surgido un modelo para la EA que representa tanto la EA familiar como la esporádica. En la clínica, así como en experimentos independientes, se ha visto que un aumento en los niveles de beta amiloide (Aβ) en el cerebro causa síntomas similares a los del Alzheimer. Para crear un modelo animal de EA, se puede inyectar Aβ mediante inyección ICV. Una ventaja de este modelo inducido por patógenos es que muestra síntomas similares a los del Alzheimer, al mismo tiempo que exhibe patología Aβ. Esto está presente tanto en la EA familiar como en la esporádica, lo que lo convierte en un modelo más inclusivo. Además, el nivel de Aβ se puede controlar, lo que lo convierte en un candidato ideal para la investigación de la EA. Sin embargo, el daño al tejido cerebral durante la inyección ICV debe minimizarse para prevenir la lesión neuronal. Esto requiere una persona o un cirujano altamente capacitado. ^[3]

La inyección intracerebroventricular también se ha utilizado para probar terapias y otros fármacos en animales. Algunos ejemplos de estos estudios incluyen la inyección de bromodesoxiuridina para el rastreo de la proliferación, la apelina-13 para la isquemia cerebral y el interferón alfa por sus propiedades antivirales y antibióticas.

La inyección ICV de bromodesoxiuridina (BrdU) se ha utilizado para determinar la eficacia de este método de inyección en comparación con la administración intraperitoneal. La BrdU es un marcador ampliamente utilizado para detectar células proliferativas en el cerebro. Se supone que el número de núcleos marcados después de la administración de BrdU es un indicador de la intensidad de la proliferación celular . En el estudio, hubo un aumento de núcleos positivos para BrdU en el parénquima para la inyección ICV en comparación con los niveles para la administración intraperitoneal . Esto indica que se introduce un mayor nivel del trazador cuando se inyecta directamente en el líquido cefalorraquídeo ventricular. ^[4]

La lesión por isquemia/reperfusión (I/R) cerebral es el principal proceso fisiopatológico presente en el accidente cerebrovascular isquémico . La apelina regula muchas funciones fisiológicas, incluidas la función cardiovascular, la función endocrina, la función del sistema nervioso y la conducta alimentaria. Esta regulación se produce a través de la combinación con el receptor APJ , y este sistema está presente en muchas regiones del cerebro. ^[5] En estudios previos, se realizó una inyección ICV lateral de Apelina-13 para observar la apoptosis durante la lesión I/R cerebral. Esta vía de administración permite que el nivel necesario de Apelina-13 llegue a las regiones del cerebro que se ven afectadas por la isquemia y la hipoxia.

La inyección ICV de α-interferón se ha utilizado para el tratamiento de neoplasias malignas intracraneales en la clínica. El α-interferón tiene propiedades antivirales, antibacterianas e inmunoestimulantes. Sin embargo, se producen síntomas graves del sistema nervioso central después de la inyección por vía intramuscular, intravenosa e intramuscular. Además, se observó que solo entre el 0,09 y el 0,18 % de la dosis total de interferón atravesaba la barrera hematoencefálica cuando se inyectaba por vía intramuscular. En un estudio, se realizó una inyección intraperitoneal de α-interferón en ratones y no hubo impacto en los niveles de monoamina. Otro estudio realizó un experimento similar utilizando el método de inyección ICV. Este estudio mostró niveles reducidos de monoamina en la corteza frontal, de manera dependiente de la dosis. ^[6] Esto indica que la inyección ICV aumenta el porcentaje de la dosis que llega al cerebro del ratón.

En los últimos años, las opciones terapéuticas de terapia génica y celular se han vuelto cada vez más presentes en la clínica. Para algunas de estas terapias, la administración del fármaco directamente en el sistema nervioso central es óptima para el tratamiento de trastornos neurológicos, evitando al mismo tiempo una respuesta inmunitaria grave. Además, la mayor parte de la dosis se introduce directamente en el área objetivo con la inyección ICV. ^[7] Además de estas terapias, la inyección ICV se ha utilizado para la administración de quimioterapias , el tratamiento de la meningitis carcinomatosa y otros trastornos neurológicos .

En el diseño de terapias génicas , se debe seleccionar el serotipo adecuado del virus adenoasociado (AAV) . El AAV es eficaz para transportar material genético in vivo y se han identificado más de 100 serotipos de AAV. Cada serotipo tiene una capacidad de unión diferente a los receptores de la superficie celular. Se han identificado tres serotipos por su prometedora especificidad para el sistema nervioso central. En un estudio de 2017, se administraron AAV2/1, AAVDJ8 y AAV9 a ratones neonatos mediante inyección ICV. Los cerebros de estos ratones se analizaron para la expresión de GFP después de este procedimiento. Los resultados de esto mostraron que AAV2/1 tenía una mayor expresión en las capas corticales mientras que penetraba menos en el mesencéfalo en comparación con los serotipos AAVDJ8 y AAV9. Los resultados indican que la inyección ICV de vectores AAV es exitosa para tener una expresión duradera del transgén. ^[8]

Los tumores cerebrales malignos primarios (TCMP) y las metástasis cerebrales tienen un alto impacto en los pacientes con altas tasas de morbilidad y mortalidad. Para los pacientes afectados por esto, el tratamiento consiste principalmente en cuidados paliativos. Sin embargo, la terapia multimodal con quimioterapia intra-LCR ha demostrado ser prometedora en la meningeosis leucémica o linfomatosa manifiesta y los linfomas primarios del sistema nervioso central. Esta forma de quimioterapia es menos tóxica y mantiene una eficacia similar a la irradiación craneal, al prevenir la infiltración y proliferación de células leucémicas y tumorales en las leptomeninges. ^[9]

En un estudio de 2019, se inyectó fracción vascular estromal derivada de tejido adiposo (ADSVF) autóloga no modificada genéticamente en 24 pacientes mediante un procedimiento de inyección ICV. A otros siete pacientes se les inyectó a través de derivaciones ventriculoperitoneales. Estos siete pacientes estaban recibiendo tratamiento por diversos trastornos neurodegenerativos, entre ellos la enfermedad de Alzheimer (EA), la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), la esclerosis múltiple progresiva (EM-P), la enfermedad de Parkinson , la lesión de la médula espinal , la lesión cerebral traumática y el accidente cerebrovascular. Se realizaron un total de 113 inyecciones a los 31 pacientes, y un paciente recibió hasta 15 inyecciones durante tres años. Se realizó un seguimiento de cada participante, con diferentes tiempos de seguimiento. Un paciente desarrolló una infección a causa de su implante y cuatro pacientes requirieron hospitalización después de sus inyecciones. En general, los resultados indican que las inyecciones ICV, tanto únicas como repetidas, son seguras. ^[10]

La inyección intracerebroventricular también se ha utilizado históricamente para el tratamiento del dolor. Estos procedimientos se centran principalmente en el dolor facial y de cabeza refractario, las lesiones de los nervios periféricos y otras afecciones de dolor persistente.

Se trató a seis pacientes con neuralgia del trigémino refractaria o cefaleas en racimos con una bomba de infusión de opiáceos ICV. Se obtuvieron puntuaciones analógicas visuales (EAV) antes y después de la inyección para medir la eficacia. En comparación, las puntuaciones de la EAV mejoraron de un promedio de 7,8 a 2,8 después del procedimiento. La mayoría de las complicaciones que se produjeron a raíz de este procedimiento consistieron en náuseas y somnolencia. Estos síntomas desaparecieron después de ajustar la bomba. Las bombas ICV suelen mantenerse y reemplazarse cada cuatro o cinco años, lo que hace que el procedimiento sea ideal para pacientes con dolor crónico. ^[11]

La toxina peptídica CTK 01512-2 puede actuar como un bloqueador de los canales de calcio dependientes del voltaje (VGCC). En estudios anteriores, se demostró que tiene un efecto prolongado en la prevención y reducción del procesamiento de estímulos nocivos por parte del sistema nervioso central y el sistema nervioso periférico. Para reforzar este hallazgo, la toxina CTK 01512-2 se probó en dos modelos de dolor persistente. Estos modelos incluyen dolor crónico postisquémico (CPIP) y neuropatía periférica inducida por paclitaxel. Además, el péptido se inyectó utilizando tres vías de administración: intravenosa, intratecal e intracerebroventricular. Este enfoque es beneficioso para los pacientes que no responden a los enfoques tradicionales de manejo del dolor. Esto también aborda los efectos secundarios que ocurren cuando se usan agentes opioides. Los resultados de este estudio mostraron que se observaron efectos de reducción del dolor con los tres métodos de administración. ^[11]

Los fármacos gabapentina y pregabalina se han utilizado desde hace mucho tiempo para el tratamiento de afecciones de dolor neuropático. El mecanismo que subyace a la eficacia de estos fármacos no se conoce por completo. Sin embargo, se ha demostrado que la gabapentina y la pregabalina tienen efectos analgésicos mediados por la médula espinal después de una lesión de los nervios periféricos. Esto se debe al sistema inhibidor del dolor noradrenérgico que utilizan estos fármacos, junto con los receptores espinales que producen efectos analgésicos. Los resultados de este estudio indican que la inyección intravenosa de estos fármacos disminuye la hipersensibilidad térmica y mecánica en un modelo murino de dolor crónico que tiene ligadura parcial del nervio ciático. ^[12]

Hay muchos factores que deben tenerse en cuenta con la inyección intracerebroventricular para mantener la seguridad. Algunos de estos factores incluyen la osmolaridad, el pH, el volumen y la presencia de conservantes en la solución del fármaco. Además, la presión intracraneal, la tasa de flujo de líquido cefalorraquídeo y la capacidad de amortiguación tienen un impacto en la distribución y seguridad del fármaco inyectado. Una preocupación importante de la inyección ICV es la lesión neurovascular y la hemorragia intracraneal. El riesgo de estas afecciones aumenta con cada inyección adicional o "punción". Por esta razón, si se necesitan punciones repetidas, se puede implantar un dispositivo basado en catéter. Estos dispositivos están conectados a un reservorio subcutáneo, el más común es el reservorio de Ommaya . Se puede acceder a este varias veces, con una punción estéril a través del cuero cabelludo hasta el reservorio. También existe un riesgo asociado de infección con este método, pero es menos probable que otros métodos de acceso al espacio intraventricular. Otras complicaciones raras con este método incluyen leucoencefalopatía, necrosis de la sustancia blanca y hemorragia intracerebral. ^[13]

Otras complicaciones que pueden presentarse con este procedimiento pueden dividirse en infecciosas y no infecciosas. De las complicaciones no infecciosas, las más frecuentemente reportadas fueron fugas de LCR, hemorragia, malposición del catéter, obstrucción del catéter y mal funcionamiento del dispositivo. En un estudio, la causa más probable para la extracción del dispositivo se debió a complicaciones infecciosas (73,75 por ciento). De las infecciones, la causa más común fue la flora cutánea. Se ha demostrado que la técnica aséptica durante la inserción y manipulación disminuye la aparición de estas complicaciones. Además, en algunos casos de infección, se podrían administrar antibióticos a través del sistema ICV, evitando la necesidad de extracción. ^[14]

La barrera hematoencefálica protege al cerebro al restringir la capacidad de las moléculas grandes de atravesar la barrera entre la sangre, el LCR y el líquido intersticial del cerebro. La inyección intravascular evita esta barrera para poder administrar medicamentos al LCR. Se implanta un dispositivo intravascular debajo del cuero cabelludo, en el espacio subgaleal, donde luego se conecta a los ventrículos con un catéter de salida. Esto permite administrar dosis repetidas del medicamento sin tener que volver a perforar el cuero cabelludo. ^[14]

La producción de LCR se produce a una velocidad de aproximadamente 0,3 ml/min y se produce en las regiones ependimaria y parenquimatosa y en el plexo coroideo . Hasta el 80 por ciento de la producción de LCR proviene del plexo coroideo, que está presente en los ventrículos laterales, tercero y cuarto. La coroides está revestida de epitelio con uniones estrechas en el lado ventricular de las células. Esto constituye la barrera hematoencefálica. Mientras que la barrera hematoencefálica está formada por endotelio vascular en lechos capilares en todo el parénquima del sistema nervioso central. ^[13]

Para la inserción en ratones, se debe insertar una cánula guía permanente de la vena cava inferior a 1 mm por encima del ventrículo lateral. Lo ideal es que la inserción la realice un cirujano capacitado, y se necesita un marco estereotáxico y cemento óseo. La cánula se implanta a través de la zona de la corteza cerebral de las extremidades posteriores. El cirujano debe tener cuidado de minimizar el daño al tejido cerebral circundante durante este proceso. ^[7]

En los seres humanos, se implanta un catéter conectado a un reservorio subcutáneo para obtener acceso permanente. El reservorio que se utiliza con mayor frecuencia es el reservorio Ommaya. Se utiliza una aguja de calibre 25 para perforar el cuero cabelludo hasta el reservorio. Se extraen unos pocos mililitros de LCR antes de inyectar el fármaco. Esta técnica se utiliza normalmente para la administración de fármacos a largo plazo. Rara vez se realizan punciones repetidas para administrar fármacos debido al riesgo de dañar el tejido cerebral. ^[13]