Esclerosis múltiple

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Esclerosis múltiple
Otros nombres	Esclerosis cerebral múltiple, esclerosis cerebroespinal múltiple, esclerosis diseminada, encefalomielitis diseminada
El tejido teñido con CD68 muestra varios macrófagos en el área de una lesión desmielinizada causada por EM.
Especialidad	Neurología
Síntomas	Variable, incluye casi cualquier síntoma o signo neurológico, siendo los problemas autonómicos , visuales, motores y sensoriales los más comunes. [1]
Inicio habitual	Edad 20-50 [2]
Duración	A largo plazo [3]
Causas	Desconocido [4]
Método de diagnóstico	Basado en síntomas y pruebas médicas [5]
Tratamiento	Terapias modificadoras de la enfermedad [6] Fisioterapia [7] Terapia ocupacional [7]
Frecuencia	0,032% ( mundial )

La esclerosis múltiple ( EM ) es una enfermedad autoinmune en la que se dañan las cubiertas aislantes de las células nerviosas del cerebro y la médula espinal . ^[3] Al ser una enfermedad desmielinizante , la EM altera la capacidad de partes del sistema nervioso para transmitir señales , lo que da lugar a una variedad de signos y síntomas , incluidos problemas físicos, mentales y, a veces, psiquiátricos. ^{[1] [8] [9]} Los síntomas incluyen visión doble , pérdida de la visión, dolor ocular, debilidad muscular y pérdida de sensibilidad o coordinación. ^{[3] [10] [11]} La EM adopta varias formas, y los síntomas nuevos aparecen en ataques aislados (formas recurrentes) o se acumulan con el tiempo (formas progresivas). ^{[12] [13]} En las formas recurrentes de EM, entre los ataques, los síntomas pueden desaparecer por completo, aunque a menudo quedan algunos problemas neurológicos permanentes, especialmente a medida que avanza la enfermedad. ^[13] En las formas progresivas de EM, la función corporal se deteriora lentamente una vez que se manifiestan los síntomas y empeorará de forma constante si no se trata. ^[14]

Si bien su causa no está clara, se cree que el mecanismo subyacente es la destrucción por parte del sistema inmunológico o la falla de las células productoras de mielina. ^[4] Las causas propuestas para esto incluyen la desregulación inmunológica, la genética y los factores ambientales, como las infecciones virales . ^{[15] [16] [8] [17]} La ​​EM generalmente se diagnostica según los signos y síntomas que se presentan y los resultados de las pruebas médicas de respaldo. ^[5]

No se conoce ninguna cura para la esclerosis múltiple. ^[18] Los tratamientos actuales están dirigidos a mitigar la inflamación y los síntomas resultantes de los brotes agudos y la prevención de nuevos ataques con medicamentos modificadores de la enfermedad. ^{[8] [19]} La fisioterapia ^[7] y la terapia ocupacional , ^[20] junto con el manejo de los síntomas centrado en el paciente, pueden ayudar a mejorar la capacidad de las personas para funcionar. El resultado a largo plazo es difícil de predecir; los mejores resultados se observan con mayor frecuencia en mujeres, quienes desarrollan la enfermedad temprano en la vida, aquellos con un curso recurrente y aquellos que inicialmente experimentaron pocos ataques. ^[21]

La esclerosis múltiple es el trastorno inmunomediado más común que afecta al sistema nervioso central . ^[22] Casi un millón de personas en los Estados Unidos tenían EM en 2022, ^[23] y en 2020, alrededor de 2,8 millones de personas se vieron afectadas a nivel mundial, con tasas que varían ampliamente en diferentes regiones y entre diferentes poblaciones. ^[24] La enfermedad generalmente comienza entre los 20 y los 50 años y es dos veces más común en mujeres que en hombres. ^[2] La EM fue descrita por primera vez en 1868 por el neurólogo francés Jean-Martin Charcot . ^[25]

El nombre " esclerosis múltiple " es la abreviatura de esclerosis cerebroespinal múltiple , que se refiere a las numerosas cicatrices gliales (o escleróticas, esencialmente placas o lesiones) que se desarrollan en la sustancia blanca del cerebro y la médula espinal. ^[25]

Como las lesiones de esclerosis múltiple (EM) pueden afectar cualquier parte del sistema nervioso central , una persona con EM puede tener casi cualquier síntoma o signo neurológico atribuible al sistema nervioso central.

La fatiga es uno de los síntomas más comunes de la EM. ^{[26] [27]} Alrededor del 65% de las personas con EM experimentan sintomatología de fatiga y, de estas, entre el 15 y el 40% informan que la fatiga es su síntoma de EM más incapacitante. ^[28]

Los problemas autonómicos , visuales, motores y sensoriales también se encuentran entre los síntomas más comunes. ^[1]

Los síntomas específicos están determinados por la ubicación de las lesiones dentro del sistema nervioso, y pueden incluir pérdida focal de sensibilidad o cambios en la sensibilidad en las extremidades, como sensación de hormigueo, alfileres y agujas, o entumecimiento; debilidad/dolor motor en las extremidades, visión borrosa , ^[29] reflejos pronunciados , espasmos musculares , dificultad para caminar, dificultades con la coordinación y el equilibrio ( ataxia ); problemas con el habla ^[30] o la deglución , problemas visuales ( neuritis óptica que se manifiesta como dolor ocular y pérdida de la visión, ^[31] o nistagmo que se manifiesta como visión doble ), fatiga y dificultades de vejiga e intestino (como incontinencia o retención urinaria o fecal), entre otros. ^[1] Cuando la esclerosis múltiple está más avanzada, pueden ocurrir dificultades para caminar y aumenta el riesgo de caídas. ^{[32] [19] [33]}

También son comunes las dificultades para pensar y los problemas emocionales, como la depresión o el estado de ánimo inestable . ^{[1] [34]} El principal déficit en la función cognitiva que experimentan las personas con EM es la disminución de la velocidad de procesamiento de la información, y la memoria también suele verse afectada, y la función ejecutiva con menos frecuencia. La inteligencia, el lenguaje y la memoria semántica suelen estar conservados, y el nivel de deterioro cognitivo varía considerablemente entre las personas con EM. ^{[35] [36] [37]}

El fenómeno de Uhthoff , un empeoramiento de los síntomas debido a la exposición a temperaturas más altas de lo habitual, y el signo de Lhermitte , una sensación eléctrica que recorre la espalda al doblar el cuello, son particularmente característicos de la EM, aunque pueden no estar siempre presentes. ^[1] Otra manifestación de presentación que es rara pero altamente sugestiva de un proceso desmielinizante como la EM es la oftalmoplejía internuclear bilateral, donde el paciente experimenta visión doble cuando intenta mover la mirada hacia la derecha y la izquierda. ^[38]

Alrededor del 60% o más de los pacientes con EM descubren que sus síntomas, en particular la fatiga, ^[39] se ven afectados por los cambios en la temperatura corporal. ^{[40] [41] [42]}

La principal medida de discapacidad y gravedad es la escala ampliada del estado de discapacidad (EDSS), y otras medidas, como la escala compuesta funcional de la esclerosis múltiple, se utilizan cada vez más en la investigación. ^{[43] [44] [45]} La EDSS también se correlaciona con las caídas en personas con EM. ^[10] Si bien es una medida popular, la EDSS ha sido criticada por algunas de sus limitaciones, como depender demasiado de la caminata. ^{[46] [10]}

La EM puede tener una fase prodrómica en los años previos a su manifestación, caracterizada por problemas psiquiátricos, deterioro cognitivo y mayor uso de la atención médica. ^{[47] [48]}

La afección comienza en el 85% de los casos como un síndrome clínicamente aislado (CIS) durante varios días; el 45% presenta problemas motores o sensoriales, el 20% presenta neuritis óptica ^[31] y el 10% presenta síntomas relacionados con la disfunción del tronco encefálico , mientras que el 25% restante presenta más de una de las dificultades anteriores. ^[5] Con respecto a la neuritis óptica como el síntoma de presentación más común, las personas con EM notan una pérdida subaguda de la visión, a menudo asociada con un empeoramiento del dolor con el movimiento ocular y una visión reducida del color. El diagnóstico temprano de la neuritis óptica asociada a la EM ayuda a iniciar oportunamente los tratamientos específicos. Sin embargo, es crucial adherirse a los criterios de diagnóstico establecidos cuando se trata la neuritis óptica debido a la amplia gama de causas alternativas, como el trastorno del espectro de la neuromielitis óptica (NMOSD) y otras afecciones autoinmunes o infecciosas. El curso de los síntomas se presenta inicialmente en dos patrones principales: ya sea como episodios de empeoramiento repentino que duran unos días o meses (llamados recaídas , exacerbaciones, ataques o brotes) seguidos de mejoría (85% de los casos) o como un empeoramiento gradual con el tiempo sin períodos de recuperación (10-15% de los casos). ^[2] También puede ocurrir una combinación de estos dos patrones ^[13] o las personas pueden comenzar en un curso de recaídas y remisiones que luego se vuelve progresivo más adelante. ^[2]

Las recaídas suelen ser impredecibles y ocurren sin previo aviso. ^[1] Las exacerbaciones rara vez ocurren con una frecuencia mayor a dos veces al año. ^[1] Sin embargo, algunas recaídas están precedidas por desencadenantes comunes y ocurren con mayor frecuencia durante la primavera y el verano. ^[49] De manera similar, las infecciones virales como el resfriado común , la gripe o la gastroenteritis aumentan su riesgo. ^[1] El estrés también puede desencadenar un ataque. ^[50]

Se ha descubierto que muchos eventos no afectan las tasas de recaída que requieren hospitalización, entre ellos la vacunación , ^{[51] [52]} la lactancia materna , ^[1] el trauma físico, ^[53] y el fenómeno de Uhthoff . ^[49]

Muchas mujeres con EM que quedan embarazadas experimentan menos síntomas ^{[54] [55] [56]} Durante los primeros meses después del parto, el riesgo aumenta. ^[1] En general, el embarazo no parece influir en la discapacidad a largo plazo. ^[1]

La esclerosis múltiple es una enfermedad autoinmune que se origina por una combinación de causas genéticas y ambientales. Tanto las células T como las células B están implicadas, aunque a menudo se considera que las células T son la fuerza impulsora de la enfermedad. Las causas de la enfermedad no se comprenden por completo. Se ha demostrado que el virus de Epstein-Barr (VEB) está directamente presente en el cerebro de la mayoría de los casos de EM y el virus es transcripcionalmente activo en las células infectadas. ^{[57] [58]} Se cree que los antígenos nucleares del VEB están involucrados en la patogénesis de la esclerosis múltiple, pero no todas las personas con EM presentan signos de infección por VEB. ^{[15] Se han identificado docenas de} péptidos humanos en diferentes casos de la enfermedad, y aunque algunos tienen vínculos plausibles con organismos infecciosos o factores ambientales conocidos, otros no. ^[59]

El fracaso de la eliminación de células inmunes autorreactivas tanto del sistema nervioso central como periférico está implicado en el desarrollo de la EM. ^[15] El timo es responsable de la tolerancia central del sistema inmunológico, donde las células T autorreactivas son destruidas sin ser liberadas a la circulación. A través de un mecanismo similar, las células B autorreactivas en la médula ósea son destruidas. Algunas células T y B autorreactivas pueden escapar a estos mecanismos de defensa, que es donde las defensas de tolerancia inmune periférica entran en acción al evitar que causen enfermedades. Sin embargo, estas líneas de defensa adicionales aún pueden fallar. ^{[15] [19]} Se proporcionan más detalles sobre la contribución de la desregulación inmunológica al riesgo de EM en la sección de fisiopatología de este artículo, así como en el artículo independiente sobre la fisiopatología de la EM .

Las primeras evidencias sugirieron la asociación entre varios virus con la encefalomielitis desmielinizante humana y la aparición de desmielinización en animales causada por algunas infecciones virales. ^[60] Uno de estos virus, el virus de Epstein-Barr (VEB), puede causar mononucleosis infecciosa e infecta a aproximadamente el 95% de los adultos, aunque solo una pequeña proporción de los infectados desarrollan posteriormente EM. ^{[61] [16] [62] [58]} Un estudio de más de 10 millones de miembros militares de EE. UU. comparó a 801 personas que desarrollaron EM con 1566 controles emparejados que no desarrollaron EM. El estudio encontró un riesgo 32 veces mayor de desarrollar EM después de la infección con VEB. No encontró un mayor riesgo después de la infección con otros virus, incluido el citomegalovirus similar . Estos hallazgos sugieren firmemente que el VEB desempeña un papel en la aparición de la EM, aunque el VEB por sí solo puede ser insuficiente para causarla. ^{[16] [62]}

El antígeno nuclear del virus de Epstein-Barr (VEB) , que es el marcador más consistente de la infección por VEB en todas las cepas, ^[63] ha sido identificado como una fuente directa de autorreactividad en el cuerpo humano. Estos antígenos parecen tener más probabilidades de promover respuestas autoinmunes en una persona que también tiene una deficiencia de vitamina D. La naturaleza exacta de esta relación es poco conocida. ^{[64] [15]}

La EM no se considera una enfermedad hereditaria , pero se ha demostrado que varias variaciones genéticas aumentan su riesgo. ^[65] Algunos de estos genes parecen tener niveles de expresión más altos en las células microgliales de lo esperado por casualidad. ^[66] La probabilidad de desarrollar EM es mayor en los familiares de una persona afectada, con un mayor riesgo entre aquellos más estrechamente relacionados. ^[8] Un gemelo idéntico de un individuo afectado tiene un 30% de posibilidades de desarrollar EM, un 5% para un gemelo no idéntico, un 2,5% para un hermano y una probabilidad aún menor para un medio hermano. ^{[1] [8] [67]} Si ambos padres están afectados, el riesgo en sus hijos es 10 veces mayor que el de la población general. ^[2] La EM también es más común en algunos grupos étnicos que en otros. ^[68]

Los genes específicos que se han vinculado con la EM incluyen diferencias en el sistema del antígeno leucocitario humano (HLA), un grupo de genes en el cromosoma 6 que sirve como complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). ^[1] La contribución de las variantes de HLA a la susceptibilidad a la EM se conoce desde la década de 1980, ^[69] y esta misma región también se ha visto implicada en el desarrollo de otras enfermedades autoinmunes, como la diabetes tipo 1 y el lupus eritematoso sistémico . ^[69] El hallazgo más consistente es la asociación entre un mayor riesgo de desarrollar esclerosis múltiple y el alelo MHC DR15 , que está presente en el 30% de la población de EE. UU. y el norte de Europa. ^{[15] [1]} Otros loci exhiben un efecto protector, como HLA-C554 y HLA-DRB1 *11 . ^[1] Las diferencias de HLA representan un estimado del 20 al 60% de la predisposición genética . ^[69] Los estudios de asociación del genoma completo han revelado al menos 200 variantes fuera del locus HLA que afectan el riesgo de EM. ^[70]

La prevalencia de la EM desde un punto de vista geográfico se asemeja a un gradiente, siendo más común en personas que viven más lejos del ecuador (por ejemplo, quienes viven en regiones del norte del mundo), aunque existen excepciones. La causa de este patrón geográfico no está clara, aunque se han propuesto como posibles explicaciones la exposición a la radiación ultravioleta B (UVB) y los niveles de vitamina D. ^{[71] [15]} Por lo tanto, se cree que quienes viven en regiones del norte del mundo tienen una menor exposición a la radiación UVB y, por lo tanto, niveles más bajos de vitamina D, que es un factor de riesgo conocido para desarrollar EM. ^[15] Inversamente, quienes viven en áreas de exposición solar relativamente mayor y, por lo tanto, mayor radiación UVB tienen un menor riesgo de desarrollar EM. ^[15] A partir de 2019, el gradiente de incidencia norte-sur todavía está presente y está aumentando. ^[72]

La EM es más común en regiones con poblaciones del norte de Europa, ^[1] por lo que la variación geográfica puede simplemente reflejar la distribución global de estas poblaciones de alto riesgo. ^[2]

Una relación entre la estación de nacimiento y la EM respalda esta idea: menos personas nacidas en el hemisferio norte en noviembre en comparación con mayo se ven afectadas más tarde en la vida. ^[73]

Los factores ambientales pueden desempeñar un papel durante la infancia; varios estudios han demostrado que las personas que se mudan a otra región del mundo antes de los 15 años adquieren el riesgo de padecer EM de la nueva región. Si la migración se produce después de los 15 años, las personas conservan el riesgo de su país de origen. ^{[1] [74]} Algunas pruebas indican que el efecto de la mudanza puede seguir aplicándose a las personas mayores de 15 años. ^[1]

Existen algunas excepciones al patrón geográfico mencionado anteriormente, entre ellas los grupos étnicos que tienen un riesgo bajo y que viven lejos del ecuador, como los samis , los amerindios , los huteritas canadienses , los maoríes de Nueva Zelanda ^[75] y los inuit de Canadá ^[71] , así como los grupos que tienen un riesgo relativamente alto y que viven más cerca del ecuador, como los sardos ^[71] , los sicilianos del interior ^[76] , los palestinos y los parsis ^[75] .

Los síntomas de EM pueden aumentar si la temperatura corporal está desregulada. ^{[77] [78] [79]} La fatiga se ve particularmente afectada. ^{[39] [40] [41] [42] [80] [81] [82] [83]}

El tabaquismo puede ser un factor de riesgo independiente para la EM. ^[84] El estrés también puede ser un factor de riesgo, aunque la evidencia que lo apoya es débil. ^[74] Se ha evaluado la asociación con exposiciones ocupacionales y toxinas —principalmente disolventes orgánicos ^[85] —, pero no se han llegado a conclusiones claras. ^{[74] Se estudiaron} las vacunas como factores causales; sin embargo, la mayoría de los estudios no muestran asociación. ^{[74] [86]} Se han evaluado otros posibles factores de riesgo, como la dieta y la ingesta de hormonas , pero la evidencia sobre su relación con la enfermedad es "escasa y poco convincente". ^[84] La gota se presenta con menos frecuencia de lo que se esperaría y se han encontrado niveles más bajos de ácido úrico en personas con EM. Esto ha llevado a la teoría de que el ácido úrico es protector, aunque su importancia exacta sigue siendo desconocida. ^[87] La ​​obesidad durante la adolescencia y la adultez temprana es un factor de riesgo para la EM. ^[88]

La esclerosis múltiple es una enfermedad autoinmune, mediada principalmente por células T. ^[15] Las tres características principales de la EM son la formación de lesiones en el sistema nervioso central (también llamadas placas), la inflamación y la destrucción de las vainas de mielina de las neuronas . Estas características interactúan de una manera compleja y aún no completamente comprendida para producir la degradación del tejido nervioso y, a su vez, los signos y síntomas de la enfermedad. ^[1] Se cree que el daño es causado, al menos en parte, por el ataque al sistema nervioso por parte del propio sistema inmunológico de una persona. ^[1]

Como se detalla brevemente en la sección de causas de este artículo, actualmente se cree que la EM se origina de una falla del sistema inmunológico del cuerpo para matar las células T y B autorreactivas. ^[15] Actualmente, las subpoblaciones de células T que se cree que impulsan el desarrollo de la EM son las células T CD8+ autorreactivas, las células T auxiliares CD4+ y las células TH _17. Estas células T autorreactivas producen sustancias llamadas citocinas que inducen una respuesta inmune inflamatoria en el SNC, lo que conduce al desarrollo de la enfermedad. ^[15] Más recientemente, sin embargo, se ha dilucidado el papel de las células B autorreactivas. La evidencia de su contribución al desarrollo de la EM está implicada a través de la presencia de bandas de IgG oligoclonales (anticuerpos producidos por células B) en el LCR de pacientes con EM. ^{[15] [19]} La presencia de estas bandas oligoclonales se ha utilizado como evidencia de apoyo para confirmar un diagnóstico de EM. ^[89] Como se describió anteriormente, las células B también pueden producir citocinas que inducen una respuesta inmune inflamatoria a través de la activación de células T autorreactivas. ^{[15] [90]} Como tal, los niveles más altos de estas células B autorreactivas se asocian con un mayor número de lesiones y neurodegeneración, así como con una peor discapacidad. ^[15]

Otra población celular que está cada vez más implicada en la EM es la microglia . Estas células residen en el SNC y lo vigilan, respondiendo a los patógenos cambiando entre estados proinflamatorios y antiinflamatorios. Se ha demostrado que la microglia está involucrada en la formación de lesiones de EM y en otras enfermedades que afectan principalmente a la materia blanca del SNC. Aunque, debido a su capacidad para cambiar entre estados proinflamatorios y antiinflamatorios, también se ha demostrado que la microglia puede ayudar en la remielinización y la posterior reparación neuronal. ^[15] Como tal, se cree que la microglia participa tanto en las lesiones agudas como crónicas de la EM, y que el 40% de las células fagocíticas en las lesiones de EM activas tempranas son microglia proinflamatoria. ^[15]

El nombre esclerosis múltiple hace referencia a las cicatrices (escleróticas, más conocidas como placas o lesiones) que se forman en el sistema nervioso. Estas lesiones afectan con mayor frecuencia la materia blanca del nervio óptico , el tronco encefálico , los ganglios basales y la médula espinal , o los tractos de materia blanca cercanos a los ventrículos laterales . ^[1] La función de las células de la materia blanca es transportar señales entre las áreas de materia gris , donde se realiza el procesamiento, y el resto del cuerpo. El sistema nervioso periférico rara vez se ve afectado. ^[8]

Para ser más específicos, la EM implica la pérdida de oligodendrocitos , las células responsables de crear y mantener una capa grasa, conocida como vaina de mielina , que ayuda a las neuronas a transportar señales eléctricas (potenciales de acción). ^[1] Esto da como resultado un adelgazamiento o pérdida completa de la mielina y, a medida que avanza la enfermedad, la degradación de los axones de las neuronas. Cuando se pierde la mielina, una neurona ya no puede conducir señales eléctricas de manera efectiva. ^[8] Un proceso de reparación, llamado remielinización , tiene lugar en las primeras fases de la enfermedad, pero los oligodendrocitos no pueden reconstruir completamente la vaina de mielina de la célula. ^[91] Los ataques repetidos conducen a remielinizaciones sucesivamente menos efectivas, hasta que se acumula una placa similar a una cicatriz alrededor de los axones dañados. ^[91] Estas cicatrices son el origen de los síntomas y durante un ataque, la resonancia magnética (IRM) a menudo muestra más de 10 placas nuevas. ^[1] Esto podría indicar que existe un cierto número de lesiones, por debajo de las cuales el cerebro es capaz de repararse a sí mismo sin producir consecuencias notables. ^[1] Otro proceso involucrado en la creación de lesiones es un aumento anormal en el número de astrocitos debido a la destrucción de neuronas cercanas. ^[1] Se han descrito varios patrones de lesiones . ^[92]

Además de la desmielinización, el otro signo de la enfermedad es la inflamación . Según una explicación inmunológica , el proceso inflamatorio es causado por las células T , un tipo de linfocitos que desempeñan un papel importante en las defensas del cuerpo. ^[8] Las células T entran en el cerebro como resultado de alteraciones en la barrera hematoencefálica . Las células T reconocen la mielina como extraña y la atacan, lo que explica por qué estas células también se denominan "linfocitos autorreactivos". ^[1]

El ataque a la mielina desencadena procesos inflamatorios que desencadenan la activación de otras células inmunitarias y la liberación de factores solubles como las citocinas y los anticuerpos . Una mayor ruptura de la barrera hematoencefálica, a su vez, provoca una serie de otros efectos perjudiciales, como la hinchazón , la activación de los macrófagos y una mayor activación de las citocinas y otras proteínas destructivas. ^[8] La inflamación puede reducir potencialmente la transmisión de información entre neuronas de al menos tres maneras. ^[1] Los factores solubles liberados podrían detener la neurotransmisión por neuronas intactas. Estos factores podrían provocar o potenciar la pérdida de mielina, o pueden hacer que el axón se descomponga por completo. ^[1]

La barrera hematoencefálica (BHE) es una parte del sistema capilar que impide la entrada de células T al sistema nervioso central. Puede volverse permeable a este tipo de células como consecuencia de una infección por un virus o bacteria. Después de repararse, generalmente una vez que la infección ha desaparecido, las células T pueden quedar atrapadas dentro del cerebro. ^{[8] [93] El} gadolinio no puede atravesar una BHE normal, por lo que se utiliza una resonancia magnética con gadolinio para mostrar las rupturas de la BHE. ^[94]

La fisiopatología y los mecanismos que causan la fatiga en la EM no se comprenden bien. ^{[95] [96] [97]} La ​​fatiga en la EM puede verse afectada por el calor corporal, ^{[77] [79]} y esto puede diferenciar la fatiga en la EM de otras formas de fatiga primaria. ^{[39] [40] [83]} La fatigabilidad (pérdida de fuerza) puede aumentar la percepción de fatiga, pero ambas medidas justifican una evaluación independiente en estudios clínicos. ^[98]

La esclerosis múltiple se diagnostica generalmente en función de los signos y síntomas que se presentan, junto con pruebas de laboratorio e imágenes médicas de apoyo. ^[5] Puede ser difícil de confirmar, especialmente al principio, ya que los signos y síntomas pueden ser similares a los de otros problemas médicos. ^{[1] [99]}

Los criterios de McDonald , que se centran en la evidencia clínica, de laboratorio y radiológica de lesiones en diferentes momentos y en diferentes áreas, son el método de diagnóstico más comúnmente utilizado ^[100] y los criterios de Schumacher y Poser tienen una importancia principalmente histórica. ^[101] Los criterios de McDonald establecen que los pacientes con esclerosis múltiple deben tener lesiones diseminadas en el tiempo (DIT) y diseminadas en el espacio (DIS), es decir, lesiones que han aparecido en diferentes áreas del cerebro y en diferentes momentos. ^[89] A continuación, se presenta un esquema abreviado de los Criterios de McDonald de 2017 para el diagnóstico de EM.

• Al menos 2 ataques clínicos con resonancia magnética que muestren 2 o más lesiones características de la EM. ^[89]
• Al menos 2 ataques clínicos con resonancia magnética que muestra 1 lesión característica de EM con evidencia histórica clara de un ataque previo que involucra una lesión en una ubicación distinta en el SNC. ^[89]
• Al menos 2 ataques clínicos con resonancia magnética que muestra 1 lesión característica de EM, con DIT establecida por un ataque clínico adicional en un sitio del SNC distinto o por resonancia magnética que muestra una lesión antigua de EM. ^[89]
• 1 ataque clínico con RMN que muestre al menos 2 lesiones características de EM, con DIT establecida por un ataque adicional, por RMN que muestre lesiones antiguas de EM o presencia de bandas oligoclonales en el LCR. ^[89]
• 1 ataque clínico con RMN que muestra 1 lesión característica de EM, con DIS establecida por un ataque adicional en un sitio diferente del SNC o por RMN que muestra lesiones antiguas de EM, y DIT establecida por un ataque adicional, por RMN que muestra lesiones antiguas de EM, o presencia de bandas oligoclonales en el LCR. ^[89]

A partir de 2017 ^[update], ninguna prueba por sí sola (incluida la biopsia) puede proporcionar un diagnóstico definitivo. ^[102]

La resonancia magnética del cerebro y la columna vertebral puede mostrar áreas de desmielinización (lesiones o placas). El gadolinio puede administrarse por vía intravenosa como medio de contraste para resaltar las placas activas y, por eliminación, demostrar la existencia de lesiones históricas no asociadas a síntomas en el momento de la evaluación. ^{[103] [104]}

Se ha propuesto que los signos de las venas centrales (SVC) son un buen indicador de EM en comparación con otras afecciones que causan lesiones blancas. ^{[105] [106] [107] [108]} Un estudio pequeño encontró menos SVC en personas mayores e hipertensas. ^[109] Se están realizando más investigaciones sobre los SVC como biomarcador de EM. ^[110]

Sólo la resonancia magnética post mortem permite la visualización de lesiones submilimétricas en las capas corticales y en la corteza cerebelosa. ^[111]

El análisis del líquido cefalorraquídeo obtenido a partir de una punción lumbar puede proporcionar evidencia de inflamación crónica en el sistema nervioso central. El líquido cefalorraquídeo se analiza en busca de bandas oligoclonales de IgG en la electroforesis , que son marcadores de inflamación que se encuentran en el 75-85% de las personas con EM. ^{[103] [112]}

Varias enfermedades se presentan de manera similar a la EM. ^{[113] [114]} Los profesionales médicos utilizan la presentación específica del paciente, la historia clínica y los hallazgos del examen para hacer un diagnóstico diferencial individualizado . Las señales de alerta son hallazgos que sugieren un diagnóstico alternativo, aunque no descartan la EM. Las señales de alerta incluyen un paciente menor de 15 años o mayor de 60, menos de 24 horas de síntomas, afectación de múltiples nervios craneales , afectación de órganos fuera del sistema nervioso y hallazgos atípicos en los exámenes y el laboratorio. ^{[113] [114]}

En un contexto de emergencia, es importante descartar un accidente cerebrovascular o sangrado en el cerebro. ^[114] Los vómitos intratables, la neuritis óptica grave ^[31] o la neuritis óptica bilateral ^[31] aumentan la sospecha de un trastorno del espectro de la neuromielitis óptica (NMOSD). ^[115] Las enfermedades infecciosas que pueden parecerse a la esclerosis múltiple incluyen el VIH, la enfermedad de Lyme y la sífilis . Las enfermedades autoinmunes incluyen la neurosarcoidosis , el lupus , el síndrome de Guillain-Barré , la encefalomielitis diseminada aguda y la enfermedad de Behçet . Las afecciones psiquiátricas como la ansiedad o el trastorno de conversión también pueden presentarse de manera similar. Otras enfermedades raras en el diagnóstico diferencial incluyen el linfoma del SNC , las leucodistrofias congénitas y la mielitis asociada a anti-MOG . ^{[113] [114]}

Se han descrito varios fenotipos (comúnmente denominados "tipos") o patrones de progresión. Los fenotipos utilizan la evolución anterior de la enfermedad para intentar predecir la evolución futura. Son importantes no sólo para el pronóstico, sino también para las decisiones de tratamiento.

El Comité Asesor Internacional sobre Ensayos Clínicos de EM describe cuatro tipos de EM (revisados ​​en 2013) en lo que se conoce como la clasificación de Lublin : ^{[116] [117]}

1. Síndrome clínicamente aislado (CIS)
2. Esclerosis múltiple remitente-recurrente (EMRR)
3. Esclerosis múltiple progresiva primaria (EMPP)
4. Esclerosis múltiple progresiva secundaria (EMSP)

El síndrome de CIS puede caracterizarse como una lesión única observada en la resonancia magnética que se asocia con signos o síntomas encontrados en la EM. Debido a los criterios de McDonald, no cumple completamente los criterios para ser diagnosticado como EM, por lo que se lo denomina "síndrome clínicamente aislado". El síndrome de CIS puede verse como el primer episodio de desmielinización en el sistema nervioso central. Para clasificarse como síndrome de CIS, el ataque debe durar al menos 24 horas y debe ser causado por inflamación o desmielinización del sistema nervioso central . ^{[1] [118]} Los pacientes que sufren de síndrome de CIS pueden o no desarrollar EM, pero entre el 30 y el 70 % de las personas que experimentan síndrome de CIS desarrollarán EM más adelante. ^[119]

La EM RR se caracteriza por recaídas impredecibles seguidas de períodos de meses a años de relativa calma ( remisión ) sin nuevos signos de actividad de la enfermedad. Los déficits que ocurren durante los ataques pueden resolverse o dejar problemas , esto último en alrededor del 40% de los ataques y siendo más común cuanto más tiempo una persona ha tenido la enfermedad. ^{[1] [5]} Esto describe el curso inicial del 80% de las personas con EM. ^[1]

La EMPP se presenta en aproximadamente el 10-20% de las personas con la enfermedad, sin remisión después de los síntomas iniciales. ^{[5] [120]} Se caracteriza por la progresión de la discapacidad desde el inicio, sin remisiones y mejoras o solo ocasionales y menores. ^[13] La edad habitual de aparición del subtipo progresivo primario es posterior a la del subtipo remitente-recurrente. Es similar a la edad en la que suele comenzar la progresiva secundaria en la EMRR, alrededor de los 40 años de edad. ^[1]

La EMSP se presenta en alrededor del 65% de las personas con EMRR inicial, quienes eventualmente presentan un deterioro neurológico progresivo entre ataques agudos sin períodos definidos de remisión. ^{[1] [13]} Pueden aparecer recaídas ocasionales y remisiones menores. ^[13] El período de tiempo más común entre el inicio de la enfermedad y la conversión de EMRR a EMSP es de 19 años. ^[121]

Independientemente de los tipos publicados por las asociaciones de EM, las agencias reguladoras como la FDA a menudo consideran cursos especiales, tratando de reflejar algunos resultados de ensayos clínicos en sus documentos de aprobación. Algunos ejemplos podrían ser "EM altamente activa" (HAMS), ^[122] "EM secundaria activa" (similar a la antigua EM progresiva-recidivante) ^[123] y "EMPP de rápida progresión". ^[124]

Además, a los déficits que siempre se resuelven entre ataques a veces se los denomina EM "benigna", ^[125] aunque las personas aún acumulan cierto grado de discapacidad a largo plazo. ^[1] Por otro lado, el término esclerosis múltiple maligna se utiliza para describir a las personas con EM que han alcanzado un nivel significativo de discapacidad en un período corto. ^[126]

Un panel internacional ha publicado una definición estandarizada para el curso HAMS. ^[122]

Se han descrito variantes atípicas de la EM, entre ellas la esclerosis múltiple tumefactiva , la esclerosis concéntrica de Balo , la esclerosis difusa de Schilder y la esclerosis múltiple de Marburgo . Aún se debate si son variantes de la EM o enfermedades diferentes. ^[127] Algunas enfermedades que antes se consideraban variantes de la EM, como la enfermedad de Devic , ahora se consideran fuera del espectro de la EM. ^[128]

Aunque no se ha encontrado una cura para la esclerosis múltiple, varias terapias han demostrado ser útiles. Varios tratamientos eficaces pueden reducir la cantidad de ataques y la velocidad de progresión. ^[23] Los objetivos principales de la terapia son recuperar la función después de un ataque, prevenir nuevos ataques y prevenir la discapacidad. Generalmente se recomienda comenzar a tomar medicamentos en personas después del primer ataque cuando se observan más de dos lesiones en la resonancia magnética. ^[129]

Los primeros medicamentos aprobados para tratar la EM fueron moderadamente eficaces, aunque eran mal tolerados y tenían muchos efectos adversos. ^[3] Se han introducido varias opciones de tratamiento con mejores perfiles de seguridad y tolerabilidad, ^[23] mejorando el pronóstico de la EM.

Al igual que con cualquier tratamiento médico, los medicamentos utilizados para el tratamiento de la EM tienen varios efectos adversos . Algunas personas recurren a tratamientos alternativos , a pesar de la falta de evidencia que respalde su eficacia.

Durante los ataques sintomáticos, la administración de dosis altas de corticosteroides intravenosos , como la metilprednisolona , ​​es la terapia habitual, ^[1] y los corticosteroides orales parecen tener un perfil de eficacia y seguridad similar. ^[130] Aunque son eficaces a corto plazo para aliviar los síntomas, los tratamientos con corticosteroides no parecen tener un impacto significativo en la recuperación a largo plazo. ^{[131] [132]} El beneficio a largo plazo no está claro en la neuritis óptica a partir de 2020. ^{[133] [31]} Las consecuencias de los ataques graves que no responden a los corticosteroides podrían ser tratables mediante plasmaféresis . ^[1]

Las agencias reguladoras aprobaron múltiples medicamentos modificadores de la enfermedad para la EM RR; son moderadamente eficaces para reducir la cantidad de ataques. ^[134] Los interferones ^[135] y el acetato de glatiramer son tratamientos de primera línea ^[5] y son aproximadamente equivalentes, reduciendo las recaídas en aproximadamente un 30%. ^[136] La terapia a largo plazo iniciada tempranamente es segura y mejora los resultados. ^{[137] [138]}

El tratamiento del CIS con interferones disminuye la probabilidad de progresar a EM clínica. ^{[1] [139] [140]} Se ha estimado que la eficacia de los interferones y el acetato de glatiramer en niños es aproximadamente equivalente a la de los adultos. ^[141] El papel de algunos agentes más nuevos como fingolimod , ^[142] teriflunomida y dimetilfumarato , ^[143] aún no está completamente claro. ^[144] Sacar conclusiones firmes sobre el mejor tratamiento es difícil, especialmente con respecto al beneficio y la seguridad a largo plazo del tratamiento temprano, dada la falta de estudios que comparen directamente las terapias modificadoras de la enfermedad o el seguimiento a largo plazo de los resultados de los pacientes. ^[145]

La efectividad relativa de los diferentes tratamientos no está clara, ya que la mayoría solo se ha comparado con placebo o un pequeño número de otras terapias. ^[146] Las comparaciones directas de interferones y acetato de glatiramer indican efectos similares o solo pequeñas diferencias en los efectos sobre la tasa de recaídas, la progresión de la enfermedad y las mediciones de MRI. ^[147] Existe una alta confianza en que natalizumab, cladribina o alemtuzumab están disminuyendo las recaídas durante un período de dos años para las personas con EMRR. ^[148] Natalizumab e interferón beta-1a ( Rebif ) pueden reducir las recaídas en comparación con placebo e interferón beta-1a (Avonex), mientras que interferón beta-1b ( Betaseron ), acetato de glatiramer y mitoxantrona también pueden prevenir las recaídas. [ ^146] La evidencia sobre la efectividad relativa en la reducción de la progresión de la discapacidad no está clara. ^[146] Existe una confianza moderada en que un tratamiento de dos años con natalizumab retrasa la progresión de la discapacidad para las personas con EMRR. ^[148] Todos los medicamentos están asociados con efectos adversos que pueden influir en sus perfiles de riesgo-beneficio. ^{[146] [148]}

El ublituximab fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en diciembre de 2022. ^[149]

Descripción general de los medicamentos disponibles para la EM. ^[150]

En 2011, la mitoxantrona fue el primer medicamento aprobado para la EM progresiva secundaria. ^[151] En esta población, la evidencia provisional apoya que la mitoxantrona desacelera moderadamente la progresión de la enfermedad y disminuye las tasas de recaídas en un período de dos años. ^{[152] [153]}

Siguen apareciendo nuevos medicamentos aprobados. En marzo de 2017, la FDA aprobó el ocrelizumab como tratamiento para la EM progresiva primaria en adultos, el primer fármaco en obtener esa aprobación, ^{[154] [155] [156]} con requisitos para varios ensayos clínicos de fase IV . ^[157] También se utiliza para el tratamiento de formas recurrentes de esclerosis múltiple, que incluyen el síndrome clínicamente aislado, la enfermedad recurrente-remitente y la enfermedad progresiva secundaria activa en adultos. ^[156] Según una revisión Cochrane de 2021 , el ocrelizumab puede reducir el empeoramiento de los síntomas de la EM progresiva primaria y probablemente aumenta los efectos no deseados, pero hace poca o ninguna diferencia en el número de efectos no deseados graves. ^[158]

En 2019, el siponimod y la cladribina fueron aprobados en los Estados Unidos para el tratamiento de la esclerosis múltiple progresiva secundaria (EMSP). ^[154] Posteriormente, el ozanimod fue aprobado en 2020 y el ponesimod fue aprobado en 2021, ambos aprobados para el tratamiento del CIS, la EM recurrente y la EMSP en los EE. UU., y la EMRR en Europa. ^[159]

El ocrelizumab/hialuronidasa fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en septiembre de 2024. ^{[160] [161]}

Los tratamientos modificadores de la enfermedad tienen varios efectos adversos. Uno de los más comunes es la irritación en el lugar de la inyección del acetato de glatiramer y los interferones (hasta el 90% con inyecciones subcutáneas y el 33% con inyecciones intramusculares). ^{[135] [162]} Con el tiempo, puede desarrollarse una abolladura visible en el lugar de la inyección, debido a la destrucción local del tejido graso, conocida como lipoatrofia . ^[162] Los interferones pueden producir síntomas similares a los de la gripe ; ^[163] algunas personas que toman glatiramer experimentan una reacción posterior a la inyección con enrojecimiento, opresión en el pecho, palpitaciones cardíacas y ansiedad, que generalmente dura menos de treinta minutos. ^[164] Más peligrosos pero mucho menos comunes son el daño hepático por interferones, ^[165] la disfunción sistólica (12%), la infertilidad y la leucemia mieloide aguda (0,8%) por mitoxantrona, ^{[152] [166]} y la leucoencefalopatía multifocal progresiva que ocurre con natalizumab (que ocurre en 1 de cada 600 personas tratadas). ^{[5] [167]}

El fingolimod puede provocar hipertensión y frecuencia cardíaca lenta , edema macular , enzimas hepáticas elevadas o una reducción en los niveles de linfocitos . ^{[142] [144]} La evidencia tentativa apoya la seguridad a corto plazo de la teriflunomida, con efectos secundarios comunes que incluyen: dolores de cabeza, fatiga, náuseas, pérdida de cabello y dolor en las extremidades. ^[134] También ha habido informes de insuficiencia hepática y leucoencefalopatía multifocal progresiva con su uso y es peligroso para el desarrollo fetal . ^[144] Los efectos secundarios más comunes del dimetilfumarato son sofocos y problemas gastrointestinales. ^{[143] [168] [144]} Si bien el dimetilfumarato puede provocar una reducción en el recuento de glóbulos blancos, no se informaron casos de infecciones oportunistas durante los ensayos. ^[169]

Se ha demostrado que tanto los medicamentos como la neurorrehabilitación mejoran algunos síntomas, aunque ninguno cambia el curso de la enfermedad. ^[170] Algunos síntomas tienen una buena respuesta a la medicación, como la espasticidad de la vejiga , mientras que otros cambian poco. ^[1] Los equipos como los catéteres para la disfunción de la vejiga neurogénica o las ayudas para la movilidad pueden ser útiles para mejorar el estado funcional.

Un enfoque multidisciplinario es importante para mejorar la calidad de vida; sin embargo, es difícil especificar un "equipo central" ya que pueden necesitarse muchos servicios de salud en diferentes momentos. ^[1] Los programas de rehabilitación multidisciplinarios aumentan la actividad y la participación de las personas con EM, pero no influyen en el nivel de deterioro. ^[171] Los estudios que investigan la provisión de información en apoyo de la comprensión y participación del paciente sugieren que, si bien las intervenciones (información escrita, ayudas para la toma de decisiones, entrenamiento, programas educativos) pueden aumentar el conocimiento, la evidencia de un efecto en la toma de decisiones y la calidad de vida es mixta y de baja certeza. ^[172] Existe evidencia limitada de la eficacia general de las disciplinas terapéuticas individuales, ^{[173] [174]} aunque hay buena evidencia de que enfoques específicos, como el ejercicio, ^{[175] [176] [177] [178]} y las terapias psicológicas son efectivas. ^[179] El entrenamiento cognitivo, solo o combinado con otras intervenciones neuropsicológicas, puede mostrar efectos positivos para la memoria y la atención, aunque no es posible sacar conclusiones firmes dado el pequeño número de muestras, la metodología variable, las intervenciones y las medidas de resultados. ^[180] La eficacia de los enfoques paliativos además de la atención estándar es incierta, debido a la falta de evidencia. ^[181] La eficacia de las intervenciones, incluido el ejercicio, específicamente para la prevención de caídas en personas con EM es incierta, mientras que hay cierta evidencia de un efecto sobre la función del equilibrio y la movilidad. ^[182] La terapia cognitivo-conductual ha demostrado ser moderadamente eficaz para reducir la fatiga de la EM. ^[183] ​​La evidencia de la eficacia de las intervenciones no farmacológicas para el dolor crónico es insuficiente para recomendar dichas intervenciones por sí solas, sin embargo, su uso en combinación con medicamentos puede ser razonable. ^[184]

Existe cierta evidencia de que la terapia acuática es una intervención beneficiosa. ^[185]

La espasticidad asociada con la EM puede ser difícil de controlar debido al curso progresivo y fluctuante de la enfermedad. ^[186] Aunque no hay una conclusión firme sobre la eficacia para reducir la espasticidad, las intervenciones de fisioterapia pueden ser una opción segura y beneficiosa para los pacientes con esclerosis múltiple. La fisioterapia, que incluye intervenciones de vibración, estimulación eléctrica, terapia de ejercicios, terapia de pie y terapia de ondas de choque radiales (RSWT), resultó beneficiosa para limitar la espasticidad, ayudar a limitar la excitabilidad o aumentar el rango de movimiento. ^[187]

Más del 50% de las personas con EM pueden utilizar medicina complementaria y alternativa , aunque los porcentajes varían dependiendo de cómo se defina la medicina alternativa. ^[188] En cuanto a las características de los usuarios, son más frecuentemente mujeres, han tenido EM durante más tiempo, tienden a ser más discapacitados y tienen menores niveles de satisfacción con la atención médica convencional. ^[188] La evidencia de la efectividad de tales tratamientos en la mayoría de los casos es débil o nula. ^{[188] [189]} Los tratamientos de beneficio no probado utilizados por personas con EM incluyen suplementos dietéticos y regímenes, ^{[188] [190] [191]} vitamina D , ^[192] técnicas de relajación como el yoga , ^[188] medicina herbal (incluido el cannabis medicinal ), ^{[188] [193] [194]} terapia de oxígeno hiperbárico , ^[195] autoinfección con anquilostomas , reflexología , acupuntura , ^{[188] [196]} y mindfulness . ^[197] La ​​evidencia sugiere que la suplementación con vitamina D, independientemente de la forma y la dosis, no proporciona ningún beneficio para las personas con EM; esto incluye medidas como la recurrencia de la recaída, la discapacidad y las lesiones de la resonancia magnética, mientras que los efectos sobre la calidad de vida relacionada con la salud y la fatiga no están claros. ^{[198] No hay evidencia suficiente que respalde} la biotina en dosis altas ^{[199] [200] [201]} y alguna evidencia de una mayor actividad de la enfermedad y un mayor riesgo de recaída con su uso. ^[202] Una revisión reciente de la efectividad del cannabis y los cannabinoides (2022) encontró que, en comparación con el placebo, los nabiximols probablemente reducen la gravedad de la espasticidad a corto plazo. ^[203]

La disponibilidad de tratamientos que modifican el curso de la esclerosis múltiple a partir de la década de 1990, conocidos como terapias modificadoras de la enfermedad (TME), ha mejorado el pronóstico. Estos tratamientos pueden reducir las recaídas y retardar la progresión, pero no existe cura. ^{[23] [204]}

El pronóstico de la EM depende del subtipo de la enfermedad y existe una considerable variación individual en la progresión de la enfermedad. ^[205] En la EM recurrente, el subtipo más común, un estudio de cohorte de 2016 encontró que después de una mediana de 16,8 años desde el inicio, uno de cada diez necesitaba una ayuda para caminar y casi dos de cada diez pasaban a la EM progresiva secundaria, una forma caracterizada por un deterioro más progresivo. ^[23] Con los tratamientos disponibles en la década de 2020, las recaídas se pueden eliminar o reducir sustancialmente. Sin embargo, todavía se produce una "progresión silenciosa" de la enfermedad. ^{[204] [206]}

Además de la EM progresiva secundaria (EMSP), una pequeña proporción de personas con EM (10-15%) experimenta un deterioro progresivo desde el inicio, conocido como EM progresiva primaria (EMPP). La mayoría de los tratamientos han sido aprobados para su uso en la EM recurrente; hay menos tratamientos con menor eficacia para las formas progresivas de EM. ^{[207] [204] [23]} El pronóstico para la EM progresiva es peor, con una acumulación más rápida de discapacidad, aunque con una variación individual considerable. ^[207] En la EMPP no tratada, el tiempo medio desde el inicio hasta la necesidad de una ayuda para caminar se estima en siete años. ^[23] En la EMSP, un estudio de cohorte de 2014 informó que las personas necesitaban una ayuda para caminar después de un promedio de cinco años desde el inicio de la EMSP, y estaban confinadas a una silla o cama después de un promedio de quince años. ^[208]

Después del diagnóstico de EM, las características que predicen un peor curso son el sexo masculino, la edad avanzada y una mayor discapacidad en el momento del diagnóstico; el sexo femenino se asocia con una mayor tasa de recaídas. ^[209] Actualmente, ningún biomarcador puede predecir con precisión la progresión de la enfermedad en cada paciente. ^[205] Las lesiones de la médula espinal, las anomalías en la resonancia magnética y una mayor atrofia cerebral predicen un peor curso, aunque la atrofia cerebral como predictor del curso de la enfermedad es experimental y no se utiliza en la práctica clínica. ^[209] El tratamiento temprano conduce a un mejor pronóstico, pero una mayor frecuencia de recaídas cuando se trata con DMT se asocia con un peor pronóstico. ^{[205] [209]} Un estudio poblacional longitudinal de 60 años realizado en Noruega encontró que aquellos con EM tenían una expectativa de vida siete años menor que la población general. La expectativa de vida media para los pacientes con EM RR fue de 77,8 años y 71,4 años para EM PP, en comparación con 81,8 años para la población general. La expectativa de vida para los hombres fue cinco años menor que para las mujeres. ^[210]

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La EM es el trastorno autoinmune más común del sistema nervioso central. ^[22] La última estimación del número total de personas con EM fue de 2,8 millones a nivel mundial, con una prevalencia de 36 por cada 100.000 personas. Además, la prevalencia varía ampliamente en diferentes regiones del mundo. ^[24] En África, hay cinco personas por cada 100.000 diagnosticadas con EM, en comparación con el Sudeste Asiático, donde la prevalencia es de nueve por cada 100.000, 112 por cada 100.000 en las Américas y 133 por cada 100.000 en Europa. ^[211]

El aumento de las tasas de EM puede explicarse simplemente por un mejor diagnóstico. ^[2] Los estudios sobre patrones poblacionales y geográficos han sido comunes ^[212] y han dado lugar a varias teorías sobre la causa. ^{[17] [74] [84]}

La EM suele aparecer en adultos de entre veinte y treinta años o de treinta y pocos, pero rara vez puede comenzar en la infancia y después de los 50 años. ^{[2] [100]} El subtipo progresivo primario es más común en personas de cincuenta años. ^[120] De manera similar a muchos trastornos autoinmunes, la enfermedad es más común en mujeres y la tendencia puede estar aumentando. ^{[1] [213]} A partir de 2020, a nivel mundial es aproximadamente dos veces más común en mujeres que en hombres, y la proporción de mujeres a hombres con EM es tan alta como 4:1 en algunos países. ^{[214] [ cita médica necesaria ]} En los niños, es incluso más común en mujeres que en hombres, ^[1] mientras que en personas mayores de cincuenta, afecta a hombres y mujeres casi por igual. ^[120]

Robert Carswell (1793-1857), profesor británico de patología , y Jean Cruveilhier (1791-1873), profesor francés de anatomía patológica, describieron e ilustraron muchos de los detalles clínicos de la enfermedad, pero no la identificaron como una enfermedad separada. ^[215] En concreto, Carswell describió las lesiones que encontró como "una lesión notable de la médula espinal acompañada de atrofia". ^[1] Bajo el microscopio, el patólogo suizo Georg Eduard Rindfleisch (1836-1908) observó en 1863 que las lesiones asociadas a la inflamación se distribuían alrededor de los vasos sanguíneos. ^{[216] [217]}

El neurólogo francés Jean-Martin Charcot (1825-1893) fue la primera persona en reconocer la esclerosis múltiple como una enfermedad distinta en 1868. ^[215] Resumiendo informes anteriores y añadiendo sus propias observaciones clínicas y patológicas, Charcot llamó a la enfermedad esclerosis en placas .

El primer intento de establecer un conjunto de criterios diagnósticos se debió también a Charcot en 1868. Publicó lo que hoy se conoce como la " Tríada de Charcot ", que consiste en nistagmo, temblor intencional y habla telegráfica (habla de exploración). ^[218] Charcot también observó cambios cognitivos, describiendo a sus pacientes como portadores de un "marcado debilitamiento de la memoria" y "conceptos que se formaban lentamente". ^[25]

El diagnóstico se basaba en la tríada de Charcot y la observación clínica hasta que Schumacher hizo el primer intento de estandarizar los criterios en 1965 introduciendo algunos requisitos fundamentales: la diseminación de las lesiones en el tiempo (DIT) y el espacio (DIS), y que "los signos y síntomas no pueden explicarse mejor por otro proceso patológico". ^[218] El requisito de DIT y DIS fue heredado posteriormente por los criterios de Poser y McDonald, cuya revisión de 2017 está en uso. ^{[218] [205]}

Durante el siglo XX se desarrollaron teorías sobre la causa y la patogenia y en la década de 1990 comenzaron a aparecer tratamientos eficaces. ^[1] Desde principios del siglo XXI se han producido mejoras en los conceptos. La revisión de 2010 de los criterios de McDonald permitió el diagnóstico de EM con una sola lesión comprobada (CIS). ^[219]

En 1996, la Sociedad Nacional de Esclerosis Múltiple de Estados Unidos (NMSS) (Comité Asesor de Ensayos Clínicos) definió la primera versión de los fenotipos clínicos que se utilizan actualmente. En esta primera versión, se proporcionaron definiciones estandarizadas para cuatro cursos clínicos de EM: recurrente-remitente (RR), progresiva secundaria (SP), progresiva primaria (PP) y progresiva recurrente (PR). En 2010, se eliminó la PR y se incorporó el CIS. ^[219] Tres años después, la revisión de 2013 de los "fenotipos para el curso de la enfermedad" se vio obligada a considerar el CIS como uno de los fenotipos de la EM, lo que hizo obsoletas algunas expresiones como "conversión de CIS a EM". ^[220] Otras organizaciones han propuesto posteriormente nuevos fenotipos clínicos, como HAMS (EM altamente activa). ^[221]

Hay varios relatos históricos de personas que probablemente tuvieron EM y vivieron antes o poco después de que Charcot describiera la enfermedad.

Una joven llamada Halldora, que vivió en Islandia alrededor del año 1200, perdió repentinamente la visión y la movilidad, pero las recuperó siete días después. Santa Liduvina de Schiedam (1380-1433), una monja holandesa , puede ser una de las primeras personas claramente identificables con EM. Desde los 16 años hasta su muerte a los 53, tuvo dolor intermitente, debilidad en las piernas y pérdida de visión: síntomas típicos de la EM. ^[222] Ambos casos han llevado a la propuesta de una hipótesis del "gen vikingo" para la difusión de la enfermedad. ^[223]

Augustus Frederick d'Este (1794-1848), hijo del príncipe Augustus Frederick, duque de Sussex y lady Augusta Murray y nieto de Jorge III del Reino Unido , casi con certeza tenía EM. D'Este dejó un diario detallado que describe sus 22 años viviendo con la enfermedad. Su diario comenzó en 1822 y terminó en 1846, aunque permaneció desconocido hasta 1948. Sus síntomas comenzaron a los 28 años con una pérdida visual repentina y transitoria ( amaurosis fugaz ) después del funeral de un amigo. Durante su enfermedad, desarrolló debilidad en las piernas, torpeza en las manos, entumecimiento, mareos, alteración de la vejiga y disfunción eréctil . En 1844, comenzó a usar una silla de ruedas. A pesar de su enfermedad, mantuvo una visión optimista de la vida. ^{[224] [225]} Otro relato temprano de EM fue llevado por el diarista británico WNP Barbellion , seudónimo de Bruce Frederick Cummings (1889-1919), quien mantuvo un registro detallado de su diagnóstico y lucha. ^[225] Su diario fue publicado en 1919 como The Journal of a Disappointed Man . ^[226] Charles Dickens , un observador agudo, describió una posible neuritis óptica bilateral con visión de contraste reducida y el fenómeno de Uhthoff en el personaje femenino principal de Bleak House (1852-1853), Esther Summerville. ^[227]

A partir de 2022, se investiga activamente la patogenia de la EM en relación con el virus de Epstein-Barr (VEB) , al igual que las terapias modificadoras de la enfermedad; se busca comprender cómo los factores de riesgo se combinan con el VEB para iniciar la EM. Se podría entender mejor si el VEB es la única causa de la EM si se desarrolla una vacuna contra el VEB y se demuestra que también previene la EM. ^[16]

Aunque una variedad de estudios han demostrado la conexión entre una infección por VEB y un desarrollo posterior de esclerosis múltiple, los mecanismos detrás de esta correlación no están completamente claros y se han propuesto varias teorías para explicar la relación entre las dos enfermedades. Se cree que la participación de las células B infectadas por VEB (linfocitos B) ^[228] y la participación de los anticuerpos anti- EBNA , que parecen ser significativamente mayores en pacientes con esclerosis múltiple, juegan un papel crucial en el desarrollo de la enfermedad. ^[229] Esto está respaldado por el hecho de que el tratamiento contra las células B, por ejemplo, ocrelizumab , reduce los síntomas de la esclerosis múltiple: las recaídas anuales aparecen con menos frecuencia y la progresión de la discapacidad es más lenta. ^{[230] Un estudio} de la Universidad de Stanford de 2022 ha demostrado que durante una infección por VEB, puede ocurrir un mimetismo molecular, donde el sistema inmunológico producirá anticuerpos contra la proteína EBNA 1, que al mismo tiempo es capaz de unirse a GlialCAM en la mielina. Además, observaron un fenómeno poco común en individuos sanos, pero que se detecta a menudo en pacientes con esclerosis múltiple: las células B se desplazan al cerebro y la médula espinal, donde producen bandas de anticuerpos oligoclonales. La mayoría de estas bandas oligoclonales tienen afinidad con la proteína viral EBNA1, que es reactiva de forma cruzada con GlialCAM. Estos anticuerpos son abundantes en aproximadamente el 20-25% de los pacientes con esclerosis múltiple y empeoran la desmielinización autoinmune, lo que conduce en consecuencia a una exacerbación fisiopatológica de la enfermedad. Además, la expansión oligoclonal intratecal con una hipermutación somática constante es única en la esclerosis múltiple en comparación con otras enfermedades neuroinflamatorias. En el estudio también se midió la abundancia de anticuerpos con genes IGHV 3-7, que parece estar relacionada con la progresión de la enfermedad. Los anticuerpos basados ​​en IGHV3-7 se unen con una alta afinidad a EBNA1 y GlialCAM. Este proceso está impulsando activamente la desmielinización. Es probable que las células B que expresan los genes IGHV 3–7 ingresaran al LCR y experimentaran una maduración por afinidad después de enfrentarse a GlialCAM, lo que condujo en consecuencia a la producción de anticuerpos anti-GlialCAM de alta afinidad. Esto también se demostró en el modelo de ratón de EAE, donde la inmunización con EBNA1 condujo a una fuerte respuesta de células B contra GlialCAM, lo que empeoró la EAE. ^[231]

Dos miembros de la familia de retrovirus endógenos humanos-W ( HERV -W), a saber, ERVWE1 y el retrovirus asociado a la EM (MSRV), pueden ser cofactores en la inmunopatogénesis de la EM. Los HERV constituyen hasta el 8% del genoma humano; la mayoría son epigenéticamente silenciosos, pero pueden ser reactivados por virus exógenos, condiciones proinflamatorias o estrés oxidativo. ^{[232] [233] [234]}

Se están investigando los medicamentos que influyen en los canales de iones de sodio dependientes del voltaje como una posible estrategia neuroprotectora debido al papel hipotético del sodio en el proceso patológico que conduce a la lesión axonal y la discapacidad acumulada. No hay evidencia suficiente de un efecto de los bloqueadores de los canales de sodio en las personas con EM. ^[235]

La EM es una entidad clínicamente definida con varias presentaciones atípicas. Se han encontrado algunos autoanticuerpos en casos atípicos de EM, lo que ha dado origen a familias de enfermedades independientes y ha restringido el concepto anterior más amplio de EM.

Se encontraron autoanticuerpos anti-AQP4 en la neuromielitis óptica (NMO), que anteriormente se consideraba una variante de la EM. Se ha aceptado un espectro de enfermedades denominadas NMOSD (enfermedades del espectro NMO) o enfermedades anti-AQP4. ^[236] Algunos casos de EM presentaban autoanticuerpos anti-MOG , que se superponían principalmente con la variante de Marburgo. Se encontró que los autoanticuerpos anti-MOG también estaban presentes en la ADEM, y se está considerando un segundo espectro de enfermedades separadas. Este espectro se nombra de manera inconsistente entre diferentes autores, pero normalmente es algo similar a las enfermedades desmielinizantes anti-MOG . ^[236]

Se acepta un tercer tipo de autoanticuerpos. Se trata de varios autoanticuerpos antineurofascina que dañan los nódulos de Ranvier de las neuronas. Estos anticuerpos están más relacionados con la desmielinización nerviosa periférica, pero también se encontraron en la EM progresiva progresiva crónica y en la desmielinización central y periférica combinada (CCPD, que se considera otra presentación atípica de EM). ^[237]

Además de la importancia de los autoanticuerpos en la EM, se han descrito cuatro patrones diferentes de desmielinización, lo que abre la puerta a considerar la EM como una enfermedad heterogénea . ^[238]

Dado que la progresión de la enfermedad es el resultado de la degeneración de las neuronas, se están investigando los roles de las proteínas que muestran pérdida de tejido nervioso, como los neurofilamentos , la tau y el N-acetilaspartato . ^{[240] [241]}

Las mejoras en las técnicas de neuroimagen, como la tomografía por emisión de positrones (PET) o la resonancia magnética, son prometedoras para mejorar el diagnóstico y las predicciones del pronóstico. En cuanto a la resonancia magnética, hay varias técnicas que ya han demostrado cierta utilidad en entornos de investigación y podrían introducirse en la práctica clínica, como las secuencias de recuperación de doble inversión, la transferencia de magnetización , el tensor de difusión y la resonancia magnética funcional . ^[242] Estas técnicas son más específicas para la enfermedad que las existentes, pero aún carecen de cierta estandarización de los protocolos de adquisición y la creación de valores normativos. ^[242] Este es particularmente el caso de la espectroscopia de resonancia magnética de protones , para la que una serie de variaciones metodológicas observadas en la literatura pueden ser la base de las continuas inconsistencias en las anomalías metabólicas del sistema nervioso central, en particular en N-acetil aspartato , mioinositol , colina , glutamato , GABA y GSH , observadas en la esclerosis múltiple y sus subtipos. ^[243] Hay otras técnicas en desarrollo que incluyen agentes de contraste capaces de medir niveles de macrófagos periféricos , inflamación o disfunción neuronal, ^[242] y técnicas que miden la deposición de hierro que podrían servir para determinar el papel de esta característica en la EM, o el de la perfusión cerebral. ^[242]

Se encontró que la tasa de hospitalización era mayor entre las personas con EM e infección por COVID-19, en un 10%, mientras que la tasa de infección agrupada se estima en un 4%. La prevalencia agrupada de muerte en personas hospitalizadas con EM se estima en un 4%. ^[244]

Un estudio de 2019 en ratas y un estudio de 2024 en ratones mostraron que un medicamento de primera línea para el tratamiento de la diabetes tipo 2 , la metformina , podría promover la remielinización . ^{[245] [246]} El prometedor fármaco se está investigando actualmente en humanos en los ensayos Octopus, un ensayo de múltiples brazos y etapas, centrado en probar medicamentos existentes para otras afecciones en pacientes con EM. ^[247] Actualmente, se están realizando ensayos clínicos en humanos en Bélgica , para pacientes con EM progresiva no activa, ^[248] en el Reino Unido , en combinación con clemastina para el tratamiento de la EM remitente recurrente, ^[249] y Canadá , para pacientes con EM de hasta 25 años. ^{[250] [251]}

Una hipótesis emergente, conocida como la hipótesis de la higiene, sugiere que la exposición temprana a agentes infecciosos ayuda a desarrollar el sistema inmunológico y reduce la susceptibilidad a las alergias y los trastornos autoinmunes. La hipótesis de la higiene se ha vinculado con las hipótesis de la esclerosis múltiple y del microbioma . ^[252]

También se ha propuesto que ciertas bacterias que se encuentran en el intestino utilizan mimetismo molecular para infiltrarse en el cerebro a través del eje intestino-cerebro , iniciando una respuesta inflamatoria y aumentando la permeabilidad de la barrera hematoencefálica. Los niveles de vitamina D también se han correlacionado con la EM; los niveles más bajos de vitamina D corresponden a un mayor riesgo de EM, lo que sugiere una prevalencia reducida en los trópicos (un área con más luz solar rica en vitamina D), lo que refuerza el impacto de la ubicación geográfica en el desarrollo de la EM. ^[253] Los mecanismos de la EM comienzan cuando las células T CD4+ efectoras autorreactivas periféricas se activan y se mueven hacia el SNC. Las células presentadoras de antígenos localizan la reactivación de las células T CD4-E efectoras autorreactivas una vez que han ingresado al SNC, atrayendo más células T y macrófagos para formar la lesión inflamatoria. ^{[254] [ cita médica necesaria ]} En los pacientes con EM, los macrófagos y la microglía se reúnen en lugares donde la desmielinización y la neurodegeneración están ocurriendo activamente, y la activación de la microglía es más evidente en la materia blanca de apariencia normal de los pacientes con EM. ^[255] Los astrocitos generan sustancias químicas neurotóxicas como el óxido nítrico y el TNFα , atraen monocitos inflamatorios neurotóxicos al SNC y son responsables de la astrogliosis , la cicatrización que impide la propagación de la neuroinflamación y mata las neuronas dentro del área cicatrizada. ^{[256] [ se necesita una mejor fuente ]}

En 2024, los científicos compartieron investigaciones sobre sus hallazgos sobre la migración antigua al norte de Europa desde el área cultural Yamnaya , ^[257] rastreando variantes genéticas de riesgo de EM que datan de alrededor de 5000 años. ^{[258] [259]} Las variantes genéticas de riesgo de EM protegieron a los antiguos pastores de ganado de las enfermedades animales, ^[260] pero los estilos de vida modernos, las dietas y una mejor higiene han permitido que el gen se desarrolle, lo que resulta en el mayor riesgo de EM en la actualidad. ^[261]

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