Alipogene tiparvovec

Alipogene tiparvovec , comercializado bajo la marca Glybera , es un tratamiento de terapia génica diseñado para revertir la deficiencia de lipoproteína lipasa (LPLD), un trastorno recesivo poco frecuente, debido a mutaciones en LPL , que puede causar pancreatitis grave . ^{[1] La} Agencia Europea de Medicamentos recomendó su aprobación en julio de 2012 y la Comisión Europea lo aprobó en noviembre del mismo año. Fue la primera autorización de comercialización para un tratamiento de terapia génica en la Unión Europea o en los Estados Unidos. ^{[2] [3]}

El medicamento se administra mediante una serie de inyecciones en los músculos de las piernas. ^[4]

Glybera se ganó la mala fama de ser el "medicamento del millón de dólares" y resultó comercialmente infructuoso por varias razones. ^{[4] [5]} Su costo para los pacientes y los pagadores, junto con la rareza de la LPLD, los altos costos de mantenimiento para su fabricante uniQure y el fracaso en lograr la aprobación en los EE. UU., llevaron a uniQure a retirar el medicamento después de dos años en el mercado de la UE. En 2018, solo 31 personas en todo el mundo han recibido Glybera, y uniQure no tiene planes de vender el medicamento en los EE. UU. o Canadá. ^{[4] [5]}

Glybera fue desarrollado durante un período de décadas por investigadores de la Universidad de Columbia Británica (UBC) . ^[4] En 1986, Michael R. Hayden y John Kastelein comenzaron a investigar en la UBC, confirmando la hipótesis de que la LPLD era causada por una mutación genética. Años más tarde, en 2002, Hayden y Colin Ross realizaron con éxito una terapia génica en ratones de prueba para tratar la LPLD; sus hallazgos aparecieron en la portada de septiembre de 2004 de Human Gene Therapy . A continuación, Ross y Hayden lograron tratar gatos de la misma manera, con la ayuda de Boyce Jones. ^[4]

Mientras tanto, Kastelein, que en 1998 se había convertido en un experto internacional en trastornos lipídicos, cofundó Amsterdam Molecular Therapeutics (AMT), que adquirió los derechos de la investigación de Hayden con el objetivo de lanzar el fármaco en Europa.

Dado que la LPLD es una enfermedad poco frecuente (prevalencia mundial de 1 a 2 por millón), los ensayos y pruebas clínicas relacionadas han implicado tamaños de cohorte inusualmente pequeños. El primer ensayo principal (CT-AMT-011-01) involucró solo a 14 sujetos ^[6] , y para 2015, un total de 27 personas habían participado en las pruebas de fase III ^[7] . La segunda fase de pruebas se centró en sujetos que vivían a lo largo del río Saguenay en Quebec , donde la LPLD afecta a las personas a la tasa más alta del mundo (hasta 200 por millón) debido al efecto fundador .

Después de más de dos años de pruebas, Glybera fue aprobado en la Unión Europea en 2012. ^[8] Sin embargo, después de gastar millones de euros en la aprobación de Glybera, AMT se declaró en quiebra y sus activos fueron adquiridos por uniQure. ^[4]

En 2012, se esperaba que el tratamiento con alipogene tiparvovec costara alrededor de 1,6 millones de dólares estadounidenses ^[9] , cifra que se revisó a 1 millón de dólares en 2015 ^[10], lo que lo convirtió en el medicamento más caro del mundo en ese momento. ^[11] Sin embargo, la terapia de reemplazo, un tratamiento similar, puede costar más de 300.000 dólares por año, de por vida. ^[4]

En 2015, uniQure abandonó sus planes de aprobación en los EE. UU. y otorgó los derechos exclusivos para vender el medicamento en Europa a Chiesi Farmaceutici por 31 millones de euros . ^{[8] [4]}

Hasta 2016, solo una persona había recibido el medicamento fuera de un ensayo clínico. ^[8]

En abril de 2017, Chiesi dejó de vender Glybera y uniQure anunció que no buscaría renovar la autorización de comercialización en la Unión Europea cuando estaba previsto que expirara en octubre de ese año, debido a la falta de demanda. ^[12] Posteriormente, las tres dosis restantes en el inventario de Chiesi se administraron a tres pacientes por 1 euro cada una. ^[4]

El vector viral del virus adenoasociado de serotipo 1 (AAV1) introduce una copia intacta del gen de la lipoproteína lipasa humana (LPL) en las células musculares. El gen de la LPL no se inserta en los cromosomas de la célula, sino que permanece como ADN que flota libremente en el núcleo. La inyección se acompaña de una terapia inmunosupresora para prevenir las reacciones inmunitarias al virus. ^[3]

Los datos de los ensayos clínicos indican que las concentraciones de grasa en sangre se redujeron entre 3 y 12 semanas después de la inyección, en casi todos los pacientes. Las ventajas del AAV incluyen la aparente falta de patogenicidad, la administración a células que no se dividen y un riesgo mucho menor de inserción ^[13] en comparación con los retrovirus , que muestran una inserción aleatoria con el riesgo acompañante de cáncer . El AAV también presenta una inmunogenicidad muy baja , principalmente restringida a la generación de anticuerpos neutralizantes, y una respuesta citotóxica poco bien definida . ^{[14] [15] [16]} La capacidad de clonación del vector se limita al reemplazo del genoma de 4,8 kilobases del virus.

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