Inmunogenicidad
Capacidad de una sustancia extraña para provocar una respuesta inmune

La inmunogenicidad es la capacidad de una sustancia extraña, como un antígeno , de provocar una respuesta inmunitaria en el organismo de un ser humano o de otro animal. Puede ser deseada o no deseada:

  • La inmunogenicidad buscada se relaciona típicamente con las vacunas , donde la inyección de un antígeno (la vacuna) provoca una respuesta inmune contra el patógeno , protegiendo al organismo de una exposición futura. La inmunogenicidad es un aspecto central del desarrollo de vacunas. [1]
  • La inmunogenicidad no deseada es una respuesta inmunitaria de un organismo contra un antígeno terapéutico. Esta reacción conduce a la producción de anticuerpos antidrogas (ADA), que inactivan los efectos terapéuticos del tratamiento y pueden inducir efectos adversos . [2]

Un desafío en bioterapia es predecir el potencial inmunogénico de nuevas terapias proteicas. [3] Por ejemplo, los datos de inmunogenicidad de países de altos ingresos no siempre son transferibles a países de ingresos bajos y medios. [4] Otro desafío es considerar cómo cambia la inmunogenicidad de las vacunas con la edad. [5] [6] Por lo tanto, como afirma la Organización Mundial de la Salud , la inmunogenicidad debe investigarse en una población objetivo, ya que las pruebas con animales y los modelos in vitro no pueden predecir con precisión la respuesta inmune en humanos. [7]

La antigenicidad es la capacidad de una estructura química (ya sea un antígeno o un hapteno ) de unirse específicamente a un grupo de ciertos productos que tienen inmunidad adaptativa : receptores de células T o anticuerpos (también conocidos como receptores de células B ). La antigenicidad se usaba más comúnmente en el pasado para referirse a lo que ahora se conoce como inmunogenicidad, y los dos términos todavía se usan a menudo indistintamente. Sin embargo, estrictamente hablando, la inmunogenicidad se refiere a la capacidad de un antígeno para inducir una respuesta inmunitaria adaptativa . Por lo tanto, un antígeno puede unirse específicamente a un receptor de células T o B, pero no inducir una respuesta inmunitaria adaptativa. Si el antígeno induce una respuesta, es un "antígeno inmunogénico", al que se le denomina inmunógeno .

Potencia inmunogénica antigénica

Muchos lípidos y ácidos nucleicos son moléculas relativamente pequeñas y/o tienen propiedades no inmunogénicas. Por lo tanto, pueden requerir la conjugación con un epítopo, como una proteína o un polisacárido, para aumentar la potencia inmunogénica y poder provocar una respuesta inmunitaria. [8]

  • Las proteínas y algunos polisacáridos tienen propiedades inmunogénicas, lo que les permite inducir respuestas inmunes humorales. [9]
  • Las proteínas y algunos lípidos/glicolípidos pueden servir como inmunógenos para la inmunidad mediada por células.
  • Las proteínas son significativamente más inmunogénicas que los polisacáridos . [10]

Características del antígeno

La inmunogenicidad está influenciada por múltiples características de un antígeno:

  • Degradabilidad (capacidad de ser procesado y presentado como péptido MHC a las células T)

Epítopos de células T

El contenido de epítopos de células T es uno de los factores que contribuyen a la antigenicidad . Asimismo, los epítopos de células T pueden causar inmunogenicidad no deseada, incluido el desarrollo de ADA. Un determinante clave en la inmunogenicidad de los epítopos de células T es la fuerza de unión de los epítopos de células T a las moléculas de los complejos mayores de histocompatibilidad (MHC o HLA ). Los epítopos con mayores afinidades de unión tienen más probabilidades de aparecer en la superficie de una célula. Debido a que el receptor de células T de una célula T reconoce un epítopo específico, solo ciertas células T pueden responder a un determinado péptido unido al MHC en la superficie celular. [11]

Cuando se administran fármacos proteicos terapéuticos (como enzimas, monoclonales, proteínas de reemplazo) o vacunas, las células presentadoras de antígenos (APC), como una célula B o una célula dendrítica, presentarán estas sustancias como péptidos, que las células T pueden reconocer. Esto puede dar lugar a una inmunogenicidad no deseada, incluidos los ADA y las enfermedades autoinmunes, como la trombocitopenia autoinmune (ITP) tras la exposición a la trombopoyetina recombinante y la aplasia pura de glóbulos rojos, que se asoció con una formulación particular de eritropoyetina (Eprex). [11]

Anticuerpos monoclonales

Factores que afectan la inmunogenicidad de los anticuerpos monoclonales

Los anticuerpos monoclonales terapéuticos (mAbs) se utilizan para varias enfermedades, incluyendo el cáncer y la artritis reumatoide . [12] En consecuencia, la alta inmunogenicidad limitó la eficacia y se asoció con reacciones graves a la infusión. Aunque el mecanismo exacto no está claro, se sospecha que los mAb inducen reacciones a la infusión al provocar interacciones entre anticuerpos y antígenos, como una mayor formación de anticuerpos de inmunoglobulina E (IgE), que pueden unirse a los mastocitos y la posterior desgranulación , lo que provoca síntomas similares a los de la alergia, así como la liberación de citocinas adicionales . [13]

Varias innovaciones en ingeniería genética han dado como resultado la disminución de la inmunogenicidad (también conocida como desinmunización) de los mAb. La ingeniería genética ha llevado a la generación de anticuerpos humanizados y quiméricos , mediante el intercambio de las regiones constantes y complementarias murinas de las cadenas de inmunoglobulina con sus contrapartes humanas. [14] [15] Aunque esto ha reducido la inmunogenicidad a veces extrema asociada con los mAb murinos, la expectativa de que todos los mAb completamente humanos no tendrían propiedades inmunogénicas no deseadas sigue sin cumplirse. [16] [17]

Métodos de evaluación

Cribado in silico

El contenido de epítopos de células T, que es uno de los factores que contribuyen al riesgo de inmunogenicidad, ahora se puede medir con relativa precisión utilizando herramientas in silico . Los algoritmos inmunoinformáticos para identificar epítopos de células T se están aplicando ahora para clasificar las terapias proteicas en categorías de riesgo alto y riesgo bajo. Estas categorías se refieren a la evaluación y análisis de si una inmunoterapia o vacuna causará inmunogenicidad no deseada. [18]

Un enfoque consiste en analizar secuencias de proteínas en marcos peptídicos nonámeros superpuestos (es decir, de 9 aminoácidos), cada uno de los cuales se evalúa luego para determinar su potencial de unión a cada uno de los seis alelos HLA de clase I comunes que "cubren" los antecedentes genéticos de la mayoría de los seres humanos en todo el mundo. [11] Al calcular la densidad de marcos de alta puntuación dentro de una proteína, es posible estimar la "puntuación de inmunogenicidad" general de una proteína. Además, se pueden identificar subregiones de marcos de alta puntuación densamente empaquetados o "grupos" de inmunogenicidad potencial, y se pueden calcular y compilar las puntuaciones de los grupos.

Con este método se puede calcular la inmunogenicidad clínica de un nuevo tratamiento proteico. Por ello, varias empresas de biotecnología han integrado la inmunogenicidad in silico en sus procesos preclínicos a medida que desarrollan nuevos fármacos proteicos.

Véase también

Referencias

  1. ^ Leroux-Roels, Geert; Bonanni, Paolo; Tantawichien, Terapong; Zepp, Fred (agosto de 2011). "Desarrollo de vacunas". Perspectivas en Vacunología . 1 (1): 115–150. doi : 10.1016/j.pervac.2011.05.005 .
  2. ^ De Groot, Anne S.; Scott, David W. (noviembre de 2007). "Inmunogenicidad de terapias proteicas". Tendencias en inmunología . 28 (11): 482–490. doi :10.1016/j.it.2007.07.011. PMID  17964218.
  3. ^ Baker, Matthew; Reynolds, Helen M.; Lumicisi, Brooke; Bryson, Christine J. (octubre de 2010). "Inmunogenicidad de las terapias proteicas: causas, consecuencias y desafíos clave". Self/Nonself . 1 (4): 314–322. doi :10.4161/self.1.4.13904. PMC 3062386 . PMID  21487506. 
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  5. ^ Nic Lochlainn, Laura M; de Gier, Brechje; van der Maas, Nicoline; Strebel, Peter M; Goodman, Tracey; van Binnendijk, Rob S; de Melker, Hester E; Hahné, Susan JM (noviembre de 2019). "Inmunogenicidad, eficacia y seguridad de la vacunación contra el sarampión en lactantes menores de 9 meses: una revisión sistemática y un metanálisis". The Lancet Infectious Diseases . 19 (11): 1235–1245. doi :10.1016/S1473-3099(19)30395-0. PMC 6838664 . PMID  31548079. 
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  8. ^ Dowds, C. Marie; Kornell, Sabin-Christin; Blumberg, Richard S.; Zeissig, Sebastian (1 de enero de 2014). "Antígenos lipídicos en la inmunidad". Química biológica . 395 (1): 61–81. doi :10.1515/hsz-2013-0220. PMC 4128234 . PMID  23999493. 
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  12. ^ Singh, Surjit; Kumar, Nitish K.; Dwiwedi, Pradeep; Charan, Jaykaran; Kaur, Rimplejeet; Sidhu, Preeti; Chugh, Vinay K. (9 de octubre de 2018). "Anticuerpos monoclonales: una revisión". Farmacología clínica actual . 13 (2): 85–99. doi :10.2174/1574884712666170809124728. PMID  28799485. S2CID  27211386.
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Lectura adicional

  • Caja de herramientas para inmunólogos: inmunización. En: Charles Janeway , Paul Travers, Mark Walport, Mark Shlomchik: Inmunobiología. El sistema inmunitario en la salud y la enfermedad. Sexta edición. Garland Science, Nueva York 2004, ISBN 0-8153-4101-6 , pág. 683–684 
  • Descotes, Jacques (marzo de 2009). "Inmunotoxicidad de los anticuerpos monoclonales". mAbs . 1 (2): 104–111. doi :10.4161/mabs.1.2.7909. PMC  2725414 . PMID  20061816.
  • La Plataforma Europea de Inmunogenicidad http://www.eip.eu Archivado el 6 de diciembre de 2023 en Wayback Machine
  • De Groot, Anne S.; Martin, William (mayo de 2009). "Reducción del riesgo, mejora de los resultados: bioingeniería de terapias proteicas menos inmunogénicas". Inmunología clínica . 131 (2): 189–201. doi :10.1016/j.clim.2009.01.009. PMID  19269256.
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  • Cruse, Julius M.; Lewis, Robert E. (1998). Atlas de inmunología . Boca Raton: CRC Press. ISBN 978-0849394898.
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