Lipoproteína lipasa
Proteína de mamíferos hallada en el Homo sapiens
LPL
Identificadores
AliasLPL , HDLCQ11, LIPD, lipoproteína lipasa
Identificaciones externasOMIM : 609708; MGI : 96820; HomoloGene : 200; Tarjetas genéticas : LPL; OMA :LPL - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

4023

16956

Conjunto

ENSG00000175445

ENSMUSG00000015568

Protección unificada

P06858

P11152

RefSeq (ARNm)

Número nuevo_000237

Número de modelo NM_008509

RefSeq (proteína)

NP_000228

NP_032535

Ubicación (UCSC)Crónicas 8: 19.9 – 19.97 MbCrónicas 8: 69.33 – 69.36 Mb
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Lipoproteína lipasa
Identificadores
N.º CE3.1.1.34
N.º CAS9004-02-8
Bases de datos
IntEnzVista de IntEnz
BRENDAEntrada de BRENDA
ExpasíVista de NiceZyme
BARRILEntrada de KEGG
MetaCiclovía metabólica
PRIAMOperfil
Estructuras del PDBRCSB AP APBE APSUMA
Ontología genéticaAmiGO / QuickGO
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Compañía Médica Protegidaartículos
PubMedartículos
Instituto Nacional de BiologíaProteínas

La lipoproteína lipasa ( LPL ) (EC 3.1.1.34, nombre sistemático triacilglicerol acilhidrolasa ( dependiente de lipoproteínas )) es un miembro de la familia de genes de la lipasa , que incluye la lipasa pancreática , la lipasa hepática y la lipasa endotelial . Es una enzima soluble en agua que hidroliza los triglicéridos en lipoproteínas , como las que se encuentran en los quilomicrones y las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) , en dos ácidos grasos libres y una molécula de monoacilglicerol :

triacilglicerol + H 2 O = diacilglicerol + un carboxilato

También participa en la promoción de la captación celular de restos de quilomicrones , lipoproteínas ricas en colesterol y ácidos grasos libres. [5] [6] [7] La ​​LPL requiere ApoC-II como cofactor. [8] [9]

La LPL se adhiere a la superficie luminal de las células endoteliales en los capilares mediante la proteína glicosilfosfatidilinositol HDL-binding protein 1 ( GPIHBP1 ) y por peptidoglicanos heparán sulfatados. [10] Se distribuye más ampliamente en el tejido adiposo, cardíaco y muscular esquelético , así como en las glándulas mamarias lactantes. [11] [12] [13]

Síntesis

En resumen, la LPL se secreta desde las células del corazón, los músculos y el parénquima adiposo como un homodímero glicosilado , después de lo cual se transloca a través de la matriz extracelular y a través de las células endoteliales hasta el lumen capilar. Después de la traducción, la proteína recién sintetizada se glicosila en el retículo endoplasmático . Los sitios de glicosilación de la LPL son Asn-43, Asn-257 y Asn-359. [5] Las glucosidasas luego eliminan los residuos terminales de glucosa; alguna vez se creyó que este recorte de glucosa es responsable del cambio conformacional necesario para que la LPL forme homodímeros y se vuelva catalíticamente activa. [5] [13] [14] [15] En el aparato de Golgi , los oligosacáridos se alteran aún más para dar como resultado dos cadenas complejas, o dos cadenas complejas y una cadena alta en manosa. [5] [13] En la proteína final, los carbohidratos representan aproximadamente el 12% de la masa molecular (55-58 kDa). [5] [13] [16]

La homodimerización es necesaria antes de que la LPL pueda ser secretada por las células. [16] [17] Después de la secreción, la LPL es transportada a través de las células endoteliales y presentada en el lumen capilar por la proteína 1 de unión a lipoproteínas de alta densidad anclada al glicosilfosfatidilinositol . [18] [19]

Estructura

Se han descrito estructuras cristalinas de LPL complejadas con GPIHBP1. [20] [21] LPL se compone de dos regiones distintas: el dominio N-terminal más grande que contiene el sitio activo lipolítico y el dominio C-terminal más pequeño . Estas dos regiones están unidas por un enlace peptídico. El dominio N-terminal tiene un pliegue de hidrolasa α/β , que es una estructura globular que contiene una lámina β central rodeada de hélices α . El dominio C-terminal es un sándwich β formado por dos capas de láminas β y se asemeja a un cilindro alargado.

Mecanismo

Imagen 1: Estructura propuesta del homodímero de LPL; dominios N-terminales en azul, dominios C-terminales en naranja. La región de la tapa que bloquea el sitio activo se muestra en azul oscuro. El triglicérido se une al dominio C-terminal y a la región de la tapa, lo que induce un cambio de conformación en LPL para hacer accesible el sitio activo.

El sitio activo de LPL está compuesto por la tríada conservada Ser-132, Asp-156 e His-241. Otras regiones importantes del dominio N-terminal para la catálisis incluyen un agujero de oxianión (Trp-55, Leu-133), una región de tapa (residuos 216-239), así como un bucle β5 (residuos 54-64). [5] [11] [15] El sitio de unión de ApoC-II es actualmente desconocido, pero se predice que los residuos en los dominios N- y C-terminal son necesarios para que ocurra esta interacción. El dominio C-terminal parece conferir especificidad de sustrato de LPL; tiene una mayor afinidad por las lipoproteínas grandes ricas en triacilglicéridos que por las lipoproteínas ricas en colesterol. [22] El dominio C-terminal también es importante para la unión a los receptores de LDL . [23] Tanto el dominio N-terminal como el C-terminal contienen sitios de unión de heparina distales a los sitios de unión de lípidos; por lo tanto, la LPL actúa como un puente entre la superficie celular y las lipoproteínas. Es importante destacar que la unión de la LPL a la superficie celular o a los receptores no depende de su actividad catalítica. [24]

El homodímero no covalente LPL tiene una disposición de cabeza a cola de los monómeros. La tríada Ser/Asp/His está en un surco hidrofóbico que está bloqueado del solvente por la tapa. [5] [11] Al unirse a ApoC-II y lípido en la lipoproteína, el dominio C-terminal presenta el sustrato lipídico a la región de la tapa. El lípido interactúa tanto con la región de la tapa como con el surco hidrofóbico en el sitio activo; esto hace que la tapa se mueva, proporcionando acceso al sitio activo. El bucle β5 se pliega hacia atrás en el núcleo de la proteína, colocando uno de los electrófilos del agujero de oxianión en posición para la lipólisis. [5] La estructura principal de glicerol del lípido puede entonces ingresar al sitio activo y se hidroliza.

Dos moléculas de ApoC-II pueden unirse a cada dímero de LPL. [25] Se estima que hasta cuarenta dímeros de LPL pueden actuar simultáneamente sobre una sola lipoproteína. [5] Con respecto a la cinética, se cree que la liberación del producto a la circulación es el paso limitante de la velocidad en la reacción. [11]

Función

El gen LPL codifica la lipoproteína lipasa, que se expresa en el corazón, los músculos y el tejido adiposo. [26] [27] La ​​LPL funciona como un homodímero y tiene la doble función de hidrolasa de triglicéridos y factor de unión/ligando para la captación de lipoproteínas mediada por receptores. A través de la catálisis, la VLDL se convierte en IDL y luego en LDL. Las mutaciones graves que causan deficiencia de LPL resultan en hiperlipoproteinemia de tipo I, mientras que las mutaciones menos extremas en la LPL están vinculadas a muchos trastornos del metabolismo de las lipoproteínas. [28]

Regulación

La LPL está controlada transcripcional y postranscripcionalmente. [29] El reloj circadiano puede ser importante en el control de los niveles de ARNm de Lpl en los tejidos periféricos. [30]

Las isoenzimas LPL se regulan de forma diferente según el tejido. Por ejemplo, se sabe que la insulina activa la LPL en los adipocitos y su ubicación en el endotelio capilar. Por el contrario, se ha demostrado que la insulina disminuye la expresión de la LPL muscular. [31] La LPL muscular y miocárdica , en cambio, es activada por el glucagón y la adrenalina. Esto ayuda a explicar por qué durante el ayuno, la actividad de la LPL aumenta en el tejido muscular y disminuye en el tejido adiposo, mientras que después de una comida, ocurre lo contrario. [5] [13]

En consonancia con esto, los macronutrientes dietéticos afectan de manera diferente la actividad de LPL del tejido adiposo y del músculo. Después de 16 días con una dieta rica en carbohidratos o rica en grasas, la actividad de LPL aumentó significativamente en ambos tejidos 6 horas después de una comida de cualquiera de las dos composiciones, pero hubo un aumento significativamente mayor de LPL del tejido adiposo en respuesta a la dieta rica en carbohidratos en comparación con la dieta rica en grasas. No hubo diferencia entre los efectos de las dos dietas sobre la sensibilidad a la insulina o la actividad de LPL en ayunas en ninguno de los tejidos. [32]

La concentración de LPL que se muestra en la superficie de las células endoteliales no puede ser regulada por las células endoteliales, ya que no sintetizan ni degradan LPL. En cambio, esta regulación se produce mediante el control del flujo de LPL que llega al sitio lipolítico y la regulación de la actividad de la LPL presente en el endotelio. Una proteína clave involucrada en el control de la actividad de LPL es ANGPTL4 , que actúa como un inhibidor local de LPL. La inducción de ANGPTL4 explica la inhibición de la actividad de LPL en el tejido adiposo blanco durante el ayuno. Cada vez hay más evidencia que implica a ANGPTL4 en la regulación fisiológica de la actividad de LPL en una variedad de tejidos. [33]

Se propuso un modelo ANGPTL3-4-8 para explicar las variaciones de la actividad de LPL durante el ciclo de ayuno-alimentación. [34] En concreto, la alimentación induce ANGPTL8, activando la vía ANGPTL8–ANGPTL3, que inhibe la LPL en los músculos cardíacos y esqueléticos, haciendo que los triglicéridos circulantes estén disponibles para su absorción por el tejido adiposo blanco, en el que la actividad de LPL aumenta debido a la disminución de ANGPTL4; lo contrario es cierto durante el ayuno, que suprime ANGPTL8 pero induce ANGPTL4, dirigiendo así los triglicéridos a los músculos. El modelo sugiere un marco general para la regulación del tráfico de triglicéridos. [34]

Importancia clínica

La deficiencia de lipoproteína lipasa conduce a hipertrigliceridemia (niveles elevados de triglicéridos en el torrente sanguíneo). [35] En ratones, se ha demostrado que la sobreexpresión de LPL causa resistencia a la insulina , [36] [37] y promueve la obesidad. [30]

Una respuesta alta de LPL del tejido adiposo a una dieta rica en carbohidratos puede predisponer al aumento de grasa. Un estudio informó que los sujetos ganaron más grasa corporal durante los siguientes cuatro años si, después de seguir una dieta rica en carbohidratos y participar de una comida rica en carbohidratos, respondieron con un aumento en la actividad de LPL del tejido adiposo por adipocito, o una disminución en la actividad de LPL del músculo esquelético por gramo de tejido. [38]

Se ha demostrado que la expresión de LPL es un predictor pronóstico en la leucemia linfocítica crónica . [39] En este trastorno hematológico, la LPL parece proporcionar ácidos grasos como fuente de energía a las células malignas. [40] Por lo tanto, los niveles elevados de ARNm o proteína LPL se consideran indicadores de mal pronóstico. [41] [42] [43] [44] [45] [46] [47] [48] [49] [50]

Interacciones

Se ha demostrado que la lipoproteína lipasa interactúa con LRP1 . [51] [52] [53] También es un ligando para los receptores α2M , GP330 y VLDL. [23] Se ha demostrado que LPL es un ligando para LRP2 , aunque con una afinidad menor que para otros receptores; sin embargo, la mayor parte de la degradación de VLDL dependiente de LPL se puede atribuir a la vía LRP2. [23] En cada caso, LPL sirve como un puente entre el receptor y la lipoproteína. Mientras que LPL es activada por ApoC-II, es inhibida por ApoCIII . [11]

En otros organismos

El gen LPL está muy conservado en los vertebrados. La lipoproteína lipasa participa en el transporte de lípidos en las placentas de los lagartos reproductores vivos ( Pseudemoia entrecasteauxii ). [54]

Mapa interactivo de rutas

Haga clic en los genes, proteínas y metabolitos que aparecen a continuación para acceder a los artículos correspondientes. [§ 1]

  1. ^ El mapa interactivo de la ruta se puede editar en WikiPathways: "Statin_Pathway_WP430".

Referencias

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Lectura adicional

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  • Beisiegel U (1998). "Metabolismo de las lipoproteínas". Eur. Heart J. 19 Suppl A: A20–3. doi : 10.1093/eurheartj/19.Abstract_Supplement.1 . hdl : 20.500.11820/f1238768-8077-44c8-a7f0-72d0d4b9c819 . PMID  9519338.
  • Pentikäinen MO, Oksjoki R, Oörni K, Kovanen PT (2002). "Lipoproteína lipasa en la pared arterial: vinculación de LDL a la matriz extracelular arterial y mucho más". Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol . 22 (2): 211–7. doi : 10.1161/hq0102.101551 . PMID  11834518.
  • Lichtenstein L, Berbée JF, van Dijk SJ, van Dijk KW, Bensadoun A, Kema IP, Voshol PJ, Müller M, Rensen PC, Kersten S (noviembre de 2007). "Angptl4 regula positivamente la síntesis de colesterol en el hígado mediante la inhibición de la absorción de colesterol hepático dependiente de LPL y HL". Arterioscler. Trombo. Vasc. Biol . 27 (11): 2420–7. doi : 10.1161/ATVBAHA.107.151894 . PMID  17761937.
  • Lichtenstein L, Mattijssen F, de Wit NJ, Georgiadi A, Hooiveld GJ, van der Meer R, He Y, Qi L, Köster A, Tamsma JT, Tan NS, Müller M, Kersten S (diciembre de 2010). "Angptl4 protege contra los efectos proinflamatorios graves de las grasas saturadas al inhibir la absorción de ácidos grasos en los macrófagos de los ganglios linfáticos mesentéricos". Metabolismo celular . 12 (6): 580–92. doi :10.1016/j.cmet.2010.11.002. PMC  3387545 . PMID  21109191.
  • Entrada en GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre la deficiencia familiar de lipoproteína lipasa
  • Terapia génica para la deficiencia de lipoproteína lipasa
  • Lipoproteína+lipasa en los encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
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