Fluorouracilo
Medicación de quimioterapia

Fluorouracilo
Datos clínicos
Pronunciación/ ˌ f l ʊər oʊ ˈ j ʊər ə s ɪ l / [1]
Nombres comercialesAdrucil, otros
AHFS / Drogas.comMonografía
MedlinePlusa682708
Datos de licencia

Categoría de embarazo
  • AU : D
Vías de
administración		Intravenoso , tópico
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
Datos farmacocinéticos
Biodisponibilidad28 a 100%
Unión de proteínas8 a 12%
MetabolismoIntracelular y hepática ( mediada por CYP )
Vida media de eliminación16 minutos
ExcreciónRiñón
Identificadores
  • 5-Fluoro- 1H , 3H- pirimidina-2,4-diona
Número CAS
  • 51-21-8 controlarY
Identificador de centro de PubChem
  • 3385
Unión Internacional para la Investigación y el Desarrollo (IUPHAR)/BPS
  • 4789
Banco de medicamentos
  • DB00544 controlarY
Araña química
  • 3268 controlarY
UNIVERSIDAD
  • U3P01618RT
BARRIL
  • D00584 controlarY
EBICh
  • CHEBI:46345 controlarY
Química biológica
  • ChEMBL185 controlarY
Panel de control CompTox ( EPA )
  • DTXSID2020634
Tarjeta informativa de la ECHA100.000.078
Datos químicos y físicos
FórmulaC4H3FN2O2​​​​​​​​
Masa molar130,078  g·mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • Imagen interactiva
Punto de fusión282–283 °C (540–541 °F)
  • O=C1NC(=O)NC=C1F
  • InChI=1S/C4H3FN2O2/c5-2-1-6-4(9)7-3(2)8/h1H,(H2,6,7,8,9) controlarY
  • Clave:GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N controlarY
  (verificar)

El fluorouracilo ( 5-FU , 5-fluorouracilo ), vendido bajo la marca Adrucil entre otras, es un medicamento de quimioterapia citotóxico utilizado para tratar el cáncer . [3] Por inyección intravenosa se utiliza para el tratamiento del cáncer colorrectal , cáncer de esófago , cáncer de estómago , cáncer de páncreas , cáncer de mama y cáncer de cuello uterino . [3] Como crema se utiliza para la queratosis actínica , el carcinoma de células basales y las verrugas cutáneas . [4] [5]

Los efectos secundarios del uso por inyección son comunes. [3] Pueden incluir inflamación de la boca, pérdida de apetito, recuentos bajos de células sanguíneas , pérdida de cabello e inflamación de la piel. [3] Cuando se usa como crema, generalmente se produce irritación en el lugar de aplicación. [4] El uso de cualquiera de las formas durante el embarazo puede dañar al feto. [3] El fluorouracilo pertenece a las familias de medicamentos antimetabolitos y análogos de pirimidina . [6] [7] No está del todo claro cómo funciona, pero se cree que implica bloquear la acción de la timidilato sintasa y, por lo tanto, detener la producción de ADN . [3]

El fluorouracilo fue patentado en 1956 y entró en uso médico en 1962. [8] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [9] En 2021, fue el medicamento número 281 más recetado en los Estados Unidos, con más de 800.000 recetas. [10] [11]

Usos médicos

El fluorouracilo se ha administrado sistémicamente para cánceres de ano , mama , colorrectal , esofágico , de estómago , de páncreas y de piel (especialmente cánceres de cabeza y cuello ). [12] También se ha administrado tópicamente (sobre la piel) para queratosis actínicas , cánceres de piel y enfermedad de Bowen [12] (un tipo de carcinoma cutáneo de células escamosas ), y como gotas para los ojos para el tratamiento de neoplasia escamosa de la superficie ocular . [13] Otros usos incluyen inyecciones oculares en una ampolla de trabeculectomía creada previamente para inhibir la curación y causar cicatrización del tejido, permitiendo así un flujo adecuado de humor acuoso para reducir la presión intraocular.

Contraindicaciones

El fluorouracilo está contraindicado en pacientes gravemente debilitados y en pacientes con supresión de la médula ósea debido a radioterapia o quimioterapia. [14] Asimismo, está contraindicado en mujeres embarazadas o en período de lactancia. [14] El uso no tópico, es decir, la administración mediante inyección, debe evitarse en pacientes que no padecen enfermedades malignas. [14]

Efectos adversos

Los efectos adversos por frecuencia incluyen: [12] [14] [15] [16] [17]

Durante el uso sistémico

Frecuentes (>1% de frecuencia):

  • Náuseas
  • Vómitos
  • Diarrea (ver detalles a continuación)
  • Mucositis
  • Dolor de cabeza
  • Síndrome mano-pie
  • Mielosupresión (ver más abajo para más detalles)
  • Alopecia (pérdida de cabello)
  • Fotosensibilidad
  • Erupción maculopapular
  • Picar
  • Cardiotoxicidad (ver más abajo para más detalles)
  • Hipo persistente [18]
  • Trastornos del estado de ánimo (irritabilidad, ansiedad, depresión)

Poco frecuentes (frecuencia del 0,1 al 1 %):

  • Esofagitis
  • Úlceras y sangrado gastrointestinal
  • Proctitis
  • Trastornos de las uñas
  • Pigmentación de las venas
  • Confusión
  • Síndrome cerebeloso
  • Encefalopatía
  • Cambios visuales
  • Fotofobia
  • Lagrimeo (expulsión de lágrimas sin ninguna razón emocional o fisiológica)

Raras (frecuencia < 0,1%):

  • Anafilaxia
  • Reacciones alérgicas
  • Fiebre sin signos de infección
  • Manía, demencia reversible [19] [20]

La diarrea es grave y puede limitar la dosis y se ve exacerbada por el tratamiento conjunto con folinato cálcico . [12] La neutropenia tiende a alcanzar su punto máximo alrededor de 9 a 14 días después de comenzar el tratamiento. [12] La trombocitopenia tiende a alcanzar su punto máximo alrededor de 7 a 17 días después del comienzo del tratamiento y tiende a recuperarse alrededor de 10 días después de su punto máximo. [12] La cardiotoxicidad es un efecto secundario bastante común, que generalmente se manifiesta como angina o síntomas asociados con espasmo de la arteria coronaria , pero aproximadamente el 0,55% de los que reciben el fármaco desarrollarán cardiotoxicidad potencialmente mortal. [21] La cardiotoxicidad potencialmente mortal incluye: arritmias , taquicardia ventricular y paro cardíaco , secundario a isquemia transmural. [21]

Durante el uso tópico

Frecuentes (> 1% de frecuencia): [12] [22]

  • Dolor local
  • Picazón
  • Incendio
  • Escozor
  • Formación de costras
  • Llanto
  • Dermatitis
  • Fotosensibilidad

Poco frecuentes (frecuencia del 0,1 al 1 %):

  • Hiper o hipopigmentación
  • Cicatrización

Daño neurológico

El prospecto de Estados Unidos advierte que se ha observado un síndrome cerebeloso agudo después de la inyección de fluorouracilo y que puede persistir después de suspender el tratamiento. Los síntomas incluyen ataxia , nistagmo y dismetría . [23]

Posible sobredosis

Hay muy poca diferencia entre la dosis mínima efectiva y la dosis máxima tolerada de 5-FU, y el fármaco exhibe una marcada variabilidad farmacocinética individual. [24] [25] [26] Por lo tanto, una dosis idéntica de 5-FU puede dar como resultado una respuesta terapéutica con toxicidad aceptable en algunos pacientes y toxicidad inaceptable y posiblemente mortal en otros. [24] Tanto la sobredosis como la subdosis son motivo de preocupación con el 5-FU, aunque varios estudios han demostrado que la mayoría de los pacientes con cáncer colorrectal tratados con 5-FU reciben una dosis insuficiente según el estándar de dosificación actual, el área de superficie corporal (ASC). [27] [28] [29] [30] Las limitaciones de la dosificación basada en el ASC impiden que los oncólogos puedan titular con precisión la dosis de 5-FU para la mayoría de los pacientes individuales, lo que da como resultado una eficacia del tratamiento subóptima o una toxicidad excesiva. [27] [28]

Numerosos estudios han encontrado relaciones significativas entre las concentraciones de 5-FU en el plasma sanguíneo y los efectos deseables o indeseables en los pacientes. [31] [32] Los estudios también han demostrado que la dosificación basada en la concentración de 5-FU en plasma puede aumentar en gran medida los resultados deseables al tiempo que minimiza los efectos secundarios negativos de la terapia con 5-FU. [27] [33] Una de esas pruebas que ha demostrado que controla con éxito los niveles plasmáticos de 5-FU y que "puede contribuir a mejorar la eficacia y la seguridad de las quimioterapias basadas en 5-FU de uso común" es la prueba My5-FU. [29] [34] [35]

Interacciones

Puede aumentar el INR y los tiempos de protrombina en personas que toman warfarina . [14] La eficacia del fluorouracilo disminuye cuando se usa junto con alopurinol , que se puede utilizar para disminuir la estomatitis inducida por fluorouracilo mediante el uso de enjuague bucal con alopurinol. [36]

Farmacología

Farmacogenética

La enzima dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) es responsable del metabolismo desintoxicante de las fluoropirimidinas, una clase de fármacos que incluye 5-fluorouracilo, capecitabina y tegafur . [37] Las variaciones genéticas dentro del gen DPD ( DPYD ) pueden conducir a una actividad DPD reducida o ausente, y los individuos que son heterocigotos u homocigotos para estas variaciones pueden tener deficiencia parcial o completa de DPD ; se estima que el 0,2% de los individuos tienen deficiencia completa de DPD . [37] [38] Aquellos con deficiencia parcial o completa de DPD tienen un riesgo significativamente mayor de toxicidades farmacológicas graves o incluso fatales cuando son tratados con fluoropirimidinas; ejemplos de toxicidades incluyen mielosupresión , neurotoxicidad y síndrome mano-pie . [37] [38]

Mecanismo de acción

El 5-FU actúa de varias maneras, pero principalmente como inhibidor de la timidilato sintasa (TS) . Interrumpir la acción de esta enzima bloquea la síntesis del timidilato de pirimidina (dTMP) , que es un nucleótido necesario para la replicación del ADN . La timidilato sintasa metila el monofosfato de desoxiuridina (dUMP) para formar monofosfato de timidina (dTMP). La administración de 5-FU provoca una escasez de dTMP, por lo que las células cancerosas que se dividen rápidamente sufren una muerte celular a través de una muerte sin timina . [39] El folinato de calcio proporciona una fuente exógena de folinatos reducidos y, por lo tanto, estabiliza el complejo 5-FU-TS, mejorando así la citotoxicidad del 5-FU. [40]

Historia

En 1954, Abraham Cantarow y Karl Paschkis descubrieron que los tumores hepáticos absorbían el uracilo radiactivo con mayor facilidad que las células hepáticas normales. Charles Heidelberger , que había descubierto anteriormente que el flúor del ácido fluoroacético inhibía una enzima vital, pidió a Robert Duschinsky y Robert Schnitzer de Hoffmann-La Roche que sintetizaran el fluorouracilo. [41] Algunos atribuyen a Heidelberger y Duschinsky el descubrimiento de que el 5-fluorouracilo inhibía notablemente los tumores en ratones. [42] El informe original de 1957 [43] [44] En 1958, Anthony R. Curreri, Fred J. Ansfield , Forde A. McIver, Harry A. Waisman y Charles Heidelberger informaron de los primeros hallazgos clínicos de la actividad del 5-FU en el cáncer en humanos. [45]

Análogos naturales

En 2003, los científicos aislaron derivados del 5-fluorouracilo, compuestos estrechamente relacionados, de la esponja marina Phakellia fusca , recolectada alrededor de la isla Yongxing de las islas Xisha en el mar de China Meridional . Esto es significativo porque los productos naturales que contienen flúor son extremadamente raros. [46]

Mapa interactivo de rutas

Haga clic en los genes, proteínas y metabolitos que aparecen a continuación para acceder a los artículos correspondientes. [§ 1]

  1. ^ El mapa de la ruta interactiva se puede editar en WikiPathways: "FluoropyrimidineActivity_WP1601".

Nombres

El nombre "fluorouracilo" es el nombre INN , USAN , USP y BAN . A menudo se utiliza la forma "5-fluorouracilo", que indica que hay un átomo de flúor en el quinto carbono de un anillo de uracilo .

Referencias

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Lectura adicional

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