GLUT1
Proteína uniportadora
transportador de glucosa, tipo 1
Identificadores
AliasGlu_transpt_1IPR002439Facilitador de hexosas de eritrocitos/cerebroGLUT1Transportador de glucosa-1Gtr1Glut1Glut-1Transportador de glucosa tipo 1
Identificaciones externasGeneCards : [1]; OMA :- ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

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El transportador de glucosa 1 (o GLUT1 ), también conocido como familia de transportadores de solutos 2, miembro 1 del transportador de glucosa facilitado (SLC2A1), es una proteína uniportadora que en los seres humanos está codificada por el gen SLC2A1 . [1] GLUT1 facilita el transporte de glucosa a través de las membranas plasmáticas de las células de mamíferos. [2] Este gen codifica un transportador facilitador de glucosa que se expresa en gran medida en eritrocitos y células endoteliales, incluidas las células de la barrera hematoencefálica . La proteína codificada se encuentra principalmente en la membrana celular y en la superficie celular, donde también puede funcionar como receptor para el virus de la leucemia de células T humanas (HTLV) I y II . [3] GLUT1 representa el 2 por ciento de la proteína en la membrana plasmática de los eritrocitos.

Las mutaciones en este gen pueden causar el síndrome de deficiencia de GLUT1 1, el síndrome de deficiencia de GLUT1 2 , la epilepsia generalizada idiopática 12, la distonía 9 y la criohidrocitosis por deficiencia de estomatina . [4] [5]

Descubrimiento

GLUT1 fue el primer transportador de glucosa que se caracterizó. GLUT 1 está altamente conservado. [1] GLUT 1 de humanos y ratones tiene un 98% de identidad a nivel de aminoácidos. GLUT 1 está codificado por el gen SLC2 y es uno de una familia de 14 genes que codifican proteínas GLUT. [6]

Estructura

El gen SLC2A1 está ubicado en el brazo p del cromosoma 1 en la posición 34.2 y tiene 10 exones que abarcan 33.802 pares de bases. [3] El gen produce una proteína de 54,1 kDa compuesta por 492 aminoácidos . [7] [8] [9] [10] Es una proteína de múltiples pasos ubicada en la membrana celular. [4] [5] Esta proteína carece de una secuencia señal ; se predice que su extremo C , su extremo N y el dominio muy hidrofílico en el centro de la proteína se encuentran en el lado citoplasmático de la membrana celular. [10] [1]

GLUT1 se comporta como una enzima de Michaelis-Menten y contiene 12 hélices alfa que atraviesan la membrana, cada una con 20 residuos de aminoácidos. Un análisis de rueda helicoidal muestra que las hélices alfa que atraviesan la membrana son anfipáticas , con un lado polar y el otro lado hidrófobo. Se cree que seis de estas hélices que atraviesan la membrana se unen en la membrana para crear un canal polar en el centro a través del cual puede atravesar la glucosa, con las regiones hidrófobas en el exterior del canal adyacentes a las colas de ácidos grasos de la membrana. [ cita requerida ]

Función

El metabolismo energético de los eritrocitos depende de un suministro constante de glucosa desde el plasma sanguíneo , donde la concentración de glucosa se mantiene en unos 5 mM. La glucosa entra en el eritrocito por difusión facilitada a través de un transportador de glucosa específico, a una velocidad de unas 50.000 veces mayor que la difusión transmembrana no catalizada. El transportador de glucosa de los eritrocitos (llamado GLUT1 para distinguirlo de los transportadores de glucosa relacionados en otros tejidos) es una proteína integral de tipo III con 12 segmentos hidrófobos, cada uno de los cuales se cree que forma una hélice que abarca la membrana . La estructura detallada de GLUT1 no se conoce todavía, pero un modelo plausible sugiere que el ensamblaje lado a lado de varias hélices produce un canal transmembrana revestido de residuos hidrófilos que pueden unirse mediante enlaces de hidrógeno con la glucosa a medida que se mueve a través del canal. [11]

GLUT1 es responsable del bajo nivel de captación basal de glucosa necesario para mantener la respiración en todas las células. Los niveles de expresión de GLUT1 en las membranas celulares aumentan con niveles reducidos de glucosa y disminuyen con niveles elevados de glucosa. [ cita requerida ]

GLUT1 también es un receptor importante para la absorción de vitamina C y glucosa , especialmente en mamíferos que no producen vitamina C, como parte de una adaptación para compensar participando en un proceso de reciclaje de vitamina C. En los mamíferos que sí producen vitamina C, a menudo se expresa GLUT4 en lugar de GLUT1. [12]

Distribución de tejidos

La expresión de GLUT1 se produce en casi todos los tejidos y el grado de expresión suele estar relacionado con la tasa de metabolismo celular de la glucosa. En el adulto, se expresa en niveles más altos en los eritrocitos y también en las células endoteliales de los tejidos de barrera, como la barrera hematoencefálica . [13]

Importancia clínica

Las mutaciones en el gen GLUT1 son responsables de la deficiencia de GLUT1 o enfermedad De Vivo , que es un trastorno autosómico dominante poco común. [14] Esta enfermedad se caracteriza por una baja concentración de glucosa en el líquido cefalorraquídeo (hipoglucorraquia), un tipo de neuroglucopenia , que resulta del deterioro del transporte de glucosa a través de la barrera hematoencefálica.

Síndrome de deficiencia de GLUT1 1

Se ha demostrado que muchas mutaciones en el gen SLC2A1 , incluidas LYS456TER, TYR449TER, LYS256VAL, ARG126HIS, ARG126LEU y GLY91ASP, causan el síndrome de deficiencia de GLUT1 1 (GLUT1DS1), un trastorno neurológico que muestra una amplia variabilidad fenotípica . Esta enfermedad puede heredarse de manera autosómica recesiva o autosómica dominante . [10] El fenotipo "clásico" más grave comprende la encefalopatía epiléptica de inicio infantil asociada con retraso en el desarrollo , microcefalia adquirida , incoordinación motora y espasticidad . El inicio de las convulsiones , generalmente caracterizadas por episodios de apnea , episodios de mirada fija y movimientos oculares episódicos , ocurre dentro de los primeros 4 meses de vida. Otros hallazgos paroxísticos incluyen ataxia intermitente , confusión , letargo , alteración del sueño y dolor de cabeza . Pueden ocurrir diversos grados de deterioro cognitivo , que van desde dificultades de aprendizaje hasta retraso mental grave . [4] [5]

Síndrome de deficiencia de GLUT1 2

Se ha demostrado que otras mutaciones, como GLY314SER, ALA275THR, ASN34ILE, SER95ILE, ARG93TRP, ARG91TRP, una inserción de 3 pb (TYR292) y una deleción de 12 pb (1022_1033del) en el exón 6, causan el síndrome de deficiencia de GLUT1 2 (GLUT1DS2), un trastorno clínicamente variable caracterizado principalmente por la aparición en la infancia de discinesia paroxística inducida por el ejercicio . La discinesia implica movimientos involuntarios anormales transitorios , como distonía y coreoatetosis , inducidos por el ejercicio o el esfuerzo, y que afectan a las extremidades ejercitadas. Algunos pacientes también pueden tener epilepsia , más comúnmente epilepsia de ausencia infantil . También puede ocurrir retraso mental leve. En algunos pacientes, los movimientos distónicos, coreoatetósicos y balísticos inducidos por el esfuerzo involuntario pueden estar asociados con anemia hemolítica macrocítica . [4] [5] La herencia de esta enfermedad es autosómica dominante. [10]

Epilepsia generalizada idiopática 12

Se ha demostrado que algunas mutaciones, en particular ASN411SER, ARG458TRP, ARG223PRO y ARG232CYS, causan epilepsia generalizada idiopática 12 (EIG12), un trastorno caracterizado por convulsiones generalizadas recurrentes en ausencia de lesiones cerebrales detectables y/o anomalías metabólicas . Las convulsiones generalizadas surgen de forma difusa y simultánea en ambos hemisferios del cerebro . Los tipos de convulsiones incluyen convulsiones mioclónicas juveniles , convulsiones de ausencia y convulsiones tónico-clónicas generalizadas . En algunos pacientes con EIG12, las convulsiones pueden remitir con la edad. [4] [5] La herencia de esta enfermedad es autosómica dominante. [10]

Distonía 9

Se ha demostrado que otra mutación, ARG212CYS, causa distonía 9 (DYT9), un trastorno neurológico autosómico dominante caracterizado por la aparición en la infancia de coreoatetosis paroxística y paraplejía espástica progresiva . La mayoría de los pacientes muestran algún grado de deterioro cognitivo. Otras características variables pueden incluir convulsiones, migrañas y ataxia. [4] [5]

Criohidrocitosis por deficiencia de estomatina

Ciertas mutaciones, como GLY286ASP y una deleción de 3 pb en ILE435/436, causan criohidrocitosis deficiente en estomatina con defectos neurológicos (SDCHCN), una forma rara de estomatocitosis caracterizada por anemia hemolítica episódica, pérdida de cationes de glóbulos rojos inducida por el frío , hipercalemia errática , hiperbilirrubinemia neonatal , hepatoesplenomegalia , cataratas , convulsiones, retraso mental y trastorno del movimiento. [4] [5] La herencia de esta enfermedad es autosómica dominante. [10]

Función como receptor del HTLV

GLUT1 también es un receptor utilizado por el virus HTLV para entrar en las células objetivo. [15]

Papel como marcador histoquímico del hemangioma

También se ha demostrado que Glut1 es un potente marcador histoquímico del hemangioma de la infancia [16].

Interacciones

Se ha demostrado que GLUT1 interactúa con GIPC1 . [17] Se encuentra en un complejo con Adducin ( ADD2 ) y Dematin ( EPB49 ) e interactúa (a través de la región citoplasmática del extremo C) con la isoforma 2 de Dematin. [18] También interactúa con SNX27 ; la interacción es necesaria cuando se endocita para prevenir la degradación en los lisosomas y promover el reciclaje a la membrana plasmática. [19] Esta proteína interactúa con STOM . [20] Interactúa con SGTA (a través de la región rica en Gln) y tiene interacciones binarias con CREB3-2 . [4] [5]

GLUT1 tiene dos tipos importantes en el cerebro: 45-kDa y 55-kDa. El GLUT1 de 45-kDa está presente en la astroglia y las neuronas. El GLUT1 de 55-kDa está presente en las células endoteliales de la vasculatura cerebral y es responsable del transporte de glucosa a través de la barrera hematoencefálica; su deficiencia causa un nivel bajo de glucosa en el LCR (menos de 60 mg/dl) que puede provocar convulsiones en individuos deficientes. [ cita requerida ]

Recientemente se ha descrito un inhibidor de GLUT1, DERL3, que suele metilarse en el cáncer colorrectal. En este cáncer, las metilaciones de DERL3 parecen mediar el efecto Warburg. [21]

Inhibidores

Fasentin es un inhibidor de moléculas pequeñas del dominio intracelular de GLUT1 que impide la captación de glucosa. [22]

Recientemente, se ha descrito un nuevo inhibidor de GLUT1 más selectivo, Bay-876. [23]

Mapa interactivo de rutas

Haga clic en los genes, proteínas y metabolitos que aparecen a continuación para acceder a los artículos correspondientes. [§ 1]

  1. ^ El mapa de la ruta interactiva se puede editar en WikiPathways: "GlycolysisGluconeogenesis_WP534".

Referencias

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  2. ^ Olson AL, Pessin JE (1996). "Estructura, función y regulación de la familia de genes transportadores de glucosa facilitadores de mamíferos". Revisión anual de nutrición . 16 : 235–56. doi :10.1146/annurev.nu.16.070196.001315. PMID  8839927.
  3. ^ ab Dominio públicoEste artículo incorpora texto de esta fuente, que se encuentra en el dominio público : «Entrez Gene: proteína transmembrana 70» . Consultado el 14 de agosto de 2018 .
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  6. ^ Mueckler M, Thorens B (2013). "La familia SLC2 (GLUT) de transportadores de membrana". Aspectos moleculares de la medicina . 34 (2–3): 121–38. doi :10.1016/j.mam.2012.07.001. PMC 4104978 . PMID  23506862. 
  7. ^ Zong NC, Li H, Li H, Lam MP, Jimenez RC, Kim CS, Deng N, Kim AK, Choi JH, Zelaya I, Liem D, Meyer D, Odeberg J, Fang C, Lu HJ, Xu T, Weiss J, Duan H, Uhlen M, Yates JR, Apweiler R, Ge J, Hermjakob H, Ping P (octubre de 2013). "Integración de la biología y la medicina del proteoma cardíaco mediante una base de conocimiento especializada". Circulation Research . 113 (9): 1043–53. doi :10.1161/CIRCRESAHA.113.301151. PMC 4076475 . PMID  23965338. 
  8. ^ "SLC2A1 – Familia de transportadores de solutos 2, miembro 1 del transportador de glucosa facilitado". Base de conocimiento del Atlas de proteínas de organelas cardíacas (COPaKB) .
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Lectura adicional

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  • North PE, Waner M, Mizeracki A, Mihm MC (enero de 2000). "GLUT1: un marcador inmunohistoquímico recientemente descubierto para hemangiomas juveniles". Patología humana . 31 (1): 11–22. doi :10.1016/S0046-8177(00)80192-6. PMID  10665907.
  • Hruz PW, Mueckler MM (2001). "Análisis estructural del transportador de glucosa facilitador GLUT1 (revisión)". Biología molecular de membranas . 18 (3): 183–93. doi : 10.1080/09687680110072140 . PMID  11681785. S2CID  218897534.
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  • Mobasheri A, Richardson S, Mobasheri R, Shakibaei M, Hoyland JA (octubre de 2005). "Factor inducible por hipoxia-1 y transportadores facilitadores de glucosa GLUT1 y GLUT3: supuestos componentes moleculares del aparato sensor de oxígeno y glucosa en condrocitos articulares". Histología e histopatología . 20 (4): 1327–38. doi :10.14670/HH-20.1327. PMID  16136514.
  • Entrada en GeneReviews/NIH/UW sobre el síndrome de deficiencia del transportador de glucosa tipo 1
  • Transportador de glucosa tipo 1 en los encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
  • Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P11166 (Familia de transportadores de solutos 2, miembro 1 del transportador de glucosa facilitado) en PDBe-KB .

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .

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