Teratología
Estudio de las anomalías del desarrollo

La teratología es el estudio de las anomalías del desarrollo fisiológico de los organismos durante su vida. Es una subdisciplina de la genética médica que se centra en la clasificación de las anomalías congénitas en la dismorfología causadas por teratógenos. Los teratógenos son sustancias que pueden causar defectos de nacimiento no hereditarios a través de un efecto tóxico en un embrión o feto . [1] Los defectos incluyen malformaciones, alteraciones, deformaciones y displasia que pueden causar retraso en el crecimiento, retraso en el desarrollo mental u otros trastornos congénitos que carecen de malformaciones estructurales. [2] El término relacionado toxicidad del desarrollo incluye todas las manifestaciones de desarrollo anormal causadas por agresiones ambientales . [3] El grado en que los teratógenos afectarán a un embrión depende de varios factores, como el tiempo que el embrión ha estado expuesto, la etapa de desarrollo en la que se encontraba el embrión cuando se expuso, la composición genética del embrión y la tasa de transferencia del teratógeno. [4]

Etimología

El término fue tomado prestado en 1842 del francés tératologie , donde se formó en 1830 a partir del griego τέρας teras ( raíz de la palabra τέρατ- terat- ), que significa "señal enviada por los dioses, portento, maravilla, monstruo", y -ologie ( -ología ), utilizada para designar un discurso, tratado, ciencia, teoría o estudio de algún tema. [5]

La literatura antigua se refería a las anormalidades de todo tipo bajo el término latino Lusus naturae (lit. "fenómeno de la naturaleza"). Ya en el siglo XVII, la teratología se refería a un discurso sobre prodigios y maravillas de cualquier cosa tan extraordinaria como para parecer anormal. En el siglo XIX, adquirió un significado más relacionado con las deformidades biológicas, sobre todo en el campo de la botánica. Actualmente, su significado más instrumental es el del estudio médico de la teratogénesis, las malformaciones congénitas o los individuos con malformaciones significativas. Históricamente, la gente ha utilizado muchos términos peyorativos para describir/etiquetar casos de malformaciones físicas significativas. En la década de 1960, David W. Smith de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington (uno de los investigadores que se hizo conocido en 1973 por el descubrimiento del síndrome de alcoholismo fetal ), [6] popularizó el término teratología . Con el aumento de la comprensión de los orígenes de los defectos de nacimiento, el campo de la teratología a partir de 2015 [actualizar]se superpone con otros campos de la ciencia, incluida la biología del desarrollo , la embriología y la genética .

Hasta la década de 1940, los teratólogos consideraban que los defectos congénitos eran principalmente hereditarios. En 1941 se informaron los primeros casos bien documentados de agentes ambientales como causa de defectos congénitos graves. [7]

Teratogénesis

Los principios de Wilson

En 1959 y en su monografía de 1973 Environment and Birth Defects , el embriólogo James Wilson propuso seis principios de teratogénesis para guiar el estudio y la comprensión de los agentes teratogénicos y sus efectos en los organismos en desarrollo. [8] Estos principios se derivaron y ampliaron a partir de los establecidos por el zoólogo Camille Dareste a fines del siglo XIX: [8] [9]

  1. La susceptibilidad a la teratogénesis depende del genotipo del concepto y de la forma en que éste interactúa con factores ambientales adversos.
  2. La susceptibilidad a la teratogénesis varía según la etapa de desarrollo en el momento de la exposición a una influencia adversa. Existen períodos críticos de susceptibilidad a los agentes y a los sistemas orgánicos afectados por estos agentes.
  3. Los agentes teratogénicos actúan de manera específica sobre las células y los tejidos en desarrollo para iniciar secuencias de eventos de desarrollo anormales.
  4. El acceso de influencias adversas a los tejidos en desarrollo depende de la naturaleza de la influencia. Varios factores afectan la capacidad de un teratógeno para entrar en contacto con un feto en desarrollo, como la naturaleza del agente en sí, la vía y el grado de exposición materna, la tasa de transferencia placentaria y absorción sistémica, y la composición de los genotipos materno y embrionario/fetal.
  5. Hay cuatro manifestaciones del desarrollo desviado (muerte, malformación, retraso del crecimiento y defecto funcional).
  6. Las manifestaciones del desarrollo desviado aumentan en frecuencia y grado a medida que aumenta la dosis desde el nivel sin efecto adverso observable (NOAEL) hasta una dosis que produce una letalidad del 100 % (LD 100 ).

Investigación

Los estudios diseñados para probar el potencial teratogénico de los agentes ambientales utilizan sistemas de modelos animales (por ejemplo, rata, ratón, conejo, perro y mono). Los primeros teratólogos expusieron animales preñados a agentes ambientales y observaron los fetos en busca de anomalías viscerales y esqueléticas macroscópicas. Si bien esto todavía es parte de los procedimientos de evaluación teratológica en la actualidad, el campo de la teratología se está moviendo a un nivel más molecular , buscando el mecanismo o los mecanismos de acción por los cuales actúan estos agentes. Un ejemplo de esto es el uso de modelos animales mamíferos para evaluar el papel molecular de los teratógenos en el desarrollo de poblaciones embrionarias, como la cresta neural , [10] que puede conducir al desarrollo de neurocristopatías . Los ratones modificados genéticamente se utilizan comúnmente para este propósito. Además, los registros de embarazos son estudios prospectivos a gran escala que monitorean las exposiciones que reciben las mujeres durante sus embarazos y registran el resultado de sus nacimientos. Estos estudios brindan información sobre los posibles riesgos de los medicamentos u otras exposiciones en los embarazos humanos. La exposición prenatal al alcohol (PAE) puede producir malformaciones craneofaciales, un fenotipo que es visible en el síndrome de alcoholismo fetal . La evidencia actual sugiere que las malformaciones craneofaciales ocurren a través de: apoptosis de células de la cresta neural, [11] interferencia con la migración de células de la cresta neural, [12] [13] así como la interrupción de la señalización de Sonic Hedgehog (shh) . [14]

Comprender cómo un teratógeno causa su efecto no sólo es importante para prevenir anomalías congénitas sino que también tiene el potencial de desarrollar nuevos medicamentos terapéuticos seguros para su uso en mujeres embarazadas.

Causas

Las causas comunes de teratogénesis incluyen: [15] [16]

Embarazo humano

En los seres humanos , los trastornos congénitos provocaron alrededor de 510.000 muertes en todo el mundo en 2010. [23]

Alrededor del 3% de los recién nacidos tienen una "anomalía física importante", es decir, una anomalía física que tiene importancia cosmética o funcional. [24] Los trastornos congénitos son responsables del 20% de las muertes infantiles. [25] Las enfermedades congénitas más comunes son los defectos cardíacos, el síndrome de Down y los defectos del tubo neural. La trisomía 21 es el tipo más común de síndrome de Down. Alrededor del 95% de los bebés que nacen con síndrome de Down tienen este trastorno y consta de 3 copias separadas de cromosomas. El síndrome de Down por translocación no es tan común, ya que solo el 3% de los bebés con síndrome de Down son diagnosticados con este tipo. [26] El VSD, defecto del tabique ventricular, es el tipo más común de defecto cardíaco en los bebés. Si un bebé tiene un VSD grande, puede provocar insuficiencia cardíaca. [27] Los bebés con un VSD más pequeño tienen una tasa de supervivencia del 96% y aquellos con un VSD moderado tienen una tasa de supervivencia de aproximadamente el 86%. [ cita requerida ] Por último, el defecto del tubo neural (DTN) es un defecto que se forma en el cerebro y la columna vertebral durante el desarrollo temprano. Si la médula espinal queda expuesta y toca la piel, puede ser necesaria una cirugía para prevenir una infección. [28]

Medicamentos

Acitretina

La acitretina es altamente teratogénica y se la conoce por la posibilidad de producir graves defectos congénitos. No debe ser utilizada por mujeres embarazadas o mujeres que planeen quedarse embarazadas dentro de los 3 años posteriores al uso de acitretina. Las mujeres sexualmente activas en edad fértil que usan acitretina también deben usar al menos dos formas de control de la natalidad simultáneamente. Los hombres y mujeres que la usan no deben donar sangre durante los tres años posteriores a su uso, debido a la posibilidad de que la sangre pueda ser utilizada en una paciente embarazada y causar defectos congénitos. Además, puede causar náuseas, dolor de cabeza, picazón, piel seca, enrojecida o escamosa, ojos secos o enrojecidos, labios secos o agrietados, labios hinchados, boca seca, sed, acné quístico o pérdida de cabello. [29] [30] [31]

Etretinato

El etretinato (nombre comercial Tegison) es un medicamento desarrollado por Hoffmann-La Roche que fue aprobado por la FDA en 1986 para tratar la psoriasis grave . Es un retinoide de segunda generación . [32] Posteriormente se retiró del mercado canadiense en 1996 y del mercado de los Estados Unidos en 1998 debido al alto riesgo de defectos congénitos. Sigue en el mercado en Japón como Tigason .

Vacunación

En los seres humanos , la vacunación se ha vuelto fácilmente disponible y es importante para la prevención de varias enfermedades transmisibles como la polio y la rubéola , entre otras. No ha habido asociación entre malformaciones congénitas y vacunación; por ejemplo, un estudio poblacional en Finlandia en el que las mujeres embarazadas recibieron la vacuna oral contra la polio no encontró diferencias en los resultados de los bebés en comparación con las madres de cohortes de referencia que no habían recibido la vacuna. [33] Sin embargo, por razones de riesgo teórico, todavía no se recomienda vacunar contra la polio durante el embarazo a menos que exista riesgo de infección. [34] Una excepción importante a esto se relaciona con la provisión de la vacuna contra la gripe durante el embarazo. Durante las pandemias de gripe de 1918 y 1957 , la mortalidad por gripe en mujeres embarazadas fue del 45%. En un estudio de 2005 sobre la vacunación durante el embarazo, Munoz et al. demostraron que no se observó ningún resultado adverso en los nuevos bebés o madres, lo que sugiere que el equilibrio de riesgo entre la infección y la vacunación favorecía la vacunación preventiva. [35]

Hormonas reproductivas y terapia de reemplazo hormonal

Existen diversas formas en las que el feto puede verse afectado durante el embarazo, en concreto debido a la exposición a diversas sustancias. Existen diversos medicamentos que pueden provocar este efecto, en concreto, medicamentos como las hormonas reproductivas femeninas o los fármacos de sustitución hormonal como el estrógeno y la progesterona, que no solo son esenciales para la salud reproductiva, sino que también plantean problemas en lo que respecta a las alternativas sintéticas a estos. Esto puede provocar una multitud de anomalías y deformidades congénitas, muchas de las cuales pueden acabar afectando al feto e incluso al sistema reproductivo de la madre a largo plazo. Según un estudio realizado entre 2015 y 2018, se descubrió que existía un mayor riesgo de desarrollar complicaciones tanto maternas como neonatales como resultado de los ciclos de terapia de sustitución hormonal que se llevaban a cabo durante el embarazo, especialmente en lo que respecta a hormonas como el estrógeno, la testosterona y la hormona tiroidea. [36] [37] [38] Cuando se reemplazan hormonas como el estrógeno y la testosterona, esto puede causar que el feto tenga un retraso en el crecimiento, nazca prematuramente con un peso menor, desarrolle retraso mental, mientras que a su vez causa que la reserva ovárica de la madre se agote mientras aumenta el reclutamiento folicular ovárico. [39]

Medicamentos retirados

Talidomida
Un dibujo lineal químico de una molécula de talidomida.
Estructura química de la talidomida. La estructura química de la talidomida le permite actuar como agente intercalante del ADN . [40]

La talidomida se prescribía con fines terapéuticos desde la década de 1950 hasta principios de la de 1960 en Europa como medicamento contra las náuseas para aliviar las náuseas matutinas en mujeres embarazadas. Si bien no se conoce el mecanismo de acción exacto de la talidomida, se cree que está relacionada con la inhibición de la angiogénesis a través de la interacción con las vías del factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-1) y del factor de crecimiento similar a los fibroblastos 2 (FGF-2). [40] En la década de 1960, se hizo evidente que la talidomida alteraba el desarrollo del embrión y provocaba deformidades en las extremidades, como la ausencia del pulgar, el subdesarrollo de extremidades enteras o focomelia . [40] La talidomida puede haber causado efectos teratogénicos en más de 10 000 bebés en todo el mundo. [41] [42]

Drogas recreativas

Alcohol

Bebé con síndrome de alcoholismo fetal, que muestra algunos de los rasgos faciales característicos

En los EE. UU., el alcohol está sujeto a la categoría X de etiquetado de la FDA para medicamentos ( contraindicado durante el embarazo ). Se sabe que el alcohol causa trastorno del espectro alcohólico fetal .

La exposición prenatal al alcohol puede tener una amplia gama de efectos en el feto en desarrollo. Algunos de los posibles resultados más destacados incluyen el desarrollo del síndrome alcohólico fetal, una reducción del volumen cerebral, mortinatos, abortos espontáneos, alteraciones del sistema nervioso y mucho más. [43] El síndrome alcohólico fetal presenta numerosos síntomas que pueden incluir alteraciones cognitivas y alteraciones de los rasgos faciales. [43] La exposición prenatal al alcohol sigue siendo la principal causa de defectos congénitos y anomalías del desarrollo neurológico en los Estados Unidos, afectando a entre 9,1 y 50 de cada 1000 nacidos vivos en los EE. UU. y a entre 68,0 y 89,2 de cada 1000 en poblaciones con altos niveles de consumo de alcohol. [44]

Tabaco

El consumo de productos de tabaco durante el embarazo o la lactancia puede tener importantes efectos negativos en la salud y el desarrollo del feto y del recién nacido. [45]

Exposición al plomo durante el embarazo

Mucho antes de la ciencia moderna, se sabía que los metales pesados ​​podían causar efectos negativos a quienes estaban expuestos. El médico griego Pedanius Dioscórides describió los efectos de la exposición al plomo como algo que "hace que la mente ceda". La exposición al plomo en adultos puede provocar problemas cardiológicos, renales, reproductivos y cognitivos que a menudo son irreversibles; sin embargo, la exposición al plomo durante el embarazo puede ser perjudicial para la salud a largo plazo del feto. [46] Se sabe que la exposición al plomo durante el embarazo tiene efectos teratogénicos en el desarrollo del feto. [47] En concreto, la exposición fetal al plomo puede provocar deterioro cognitivo, partos prematuros, abortos no planificados, TDAH y mucho más. [48] La exposición al plomo durante el primer trimestre del embarazo conduce a la mayor previsibilidad de problemas de desarrollo cognitivo después del nacimiento. [47]

Un nivel socioeconómico bajo se correlaciona con una mayor probabilidad de exposición al plomo. [49] Un ejemplo reciente bien conocido de envenenamiento por plomo -y los impactos que puede tener en una comunidad- fue la crisis del agua de 2014 en Flint, Michigan . Los investigadores han descubierto que los fetos femeninos se desarrollaron a un ritmo mayor que los fetos masculinos en Flint en comparación con las áreas circundantes. La mayor tasa de nacimientos femeninos indicó un problema porque los fetos masculinos son más sensibles a los peligros del embarazo que los fetos femeninos. [50]

Otros animales

Registro fósil

Los paleopatólogos, especialistas en enfermedades y lesiones antiguas, estudian las evidencias de deformidades congénitas encontradas en el registro fósil. Los fósiles que presentan evidencia de deformidad congénita son científicamente significativos porque pueden ayudar a los científicos a inferir la historia evolutiva de los procesos de desarrollo de la vida. Por ejemplo, debido a que se ha descubierto un espécimen de Tyrannosaurus rex con una vértebra en bloque , significa que las vértebras se han estado desarrollando de la misma manera básica desde al menos el ancestro común más reciente de los dinosaurios y los mamíferos. Otras deformidades fósiles notables incluyen un espécimen de cría del dinosaurio parecido a un pájaro, Troodon , cuya punta de la mandíbula estaba torcida. [51] Otro fósil notablemente deformado fue un espécimen de Choristodera Hyphalosaurus , que tenía dos cabezas, el ejemplo más antiguo conocido de policefalia . [52]

La talidomida y el desarrollo de las extremidades de los pollos

La talidomida es un teratógeno conocido por ser significativamente perjudicial para el desarrollo de órganos y extremidades durante la embriogénesis. [53] Se ha observado en embriones de pollo que la exposición a la talidomida puede inducir deformidades en el crecimiento de las extremidades, debido al aumento del estrés oxidativo que interfiere con la vía de señalización de Wnt , aumentando la apoptosis y dañando los vasos sanguíneos inmaduros en los brotes de las extremidades en desarrollo . [18] [54]

Ácido retinoico y desarrollo de las extremidades del ratón

El ácido retinoico (AR) es importante en el desarrollo embrionario. Induce la función de la formación de patrones en las extremidades de un embrión en desarrollo en especies como ratones y otras extremidades de vertebrados. [55] Por ejemplo, durante el proceso de regeneración de una extremidad de tritón, una mayor cantidad de AR mueve la extremidad más proximal al blastoma distal y el grado de proximalización de la extremidad aumenta con la cantidad de AR presente durante el proceso de regeneración. [55] Un estudio analizó la actividad del AR intracelularmente en ratones en relación con las enzimas CYP26 reguladoras humanas que desempeñan un papel fundamental en la metabolización del AR. [55] Este estudio también ayuda a revelar que el AR es importante en varios aspectos del desarrollo de las extremidades en un embrión, sin embargo, el control irregular o las cantidades excesivas de AR pueden tener impactos teratogénicos que causan malformaciones en el desarrollo de las extremidades. Analizaron específicamente el CYP26B1, que se expresa en gran medida en las regiones de desarrollo de las extremidades en ratones. [55] Se demostró que la falta de CYP26B1 causaba una propagación de la señal de AR hacia la sección distal de la extremidad, lo que causaba irregularidades en el patrón proximal-distal de la extremidad. [55] No solo mostró propagación de AR, sino que una deficiencia en CYP26B1 también mostró un efecto de apoptosis inducida en la extremidad del ratón en desarrollo, pero retrasó la maduración de los condrocitos , que son células que secretan una matriz de cartílago que es importante para la estructura de la extremidad. [55] También analizaron lo que sucedió con el desarrollo de las extremidades en ratones de tipo salvaje, que son ratones sin deficiencias de CYP26B1, pero que tenían una cantidad excesiva de AR presente en el embrión. Los resultados mostraron un impacto similar en el patrón de las extremidades si los ratones tenían la deficiencia de CYP26B1, lo que significa que todavía se observó una deficiencia de patrón proximal-distal cuando había un exceso de AR. [55] Esto entonces concluye que el RA juega el papel de un morfógeno para identificar el patrón proximal-distal del desarrollo de las extremidades en embriones de ratones y que el CYP26B1 es importante para prevenir la apoptosis de esos tejidos de las extremidades para promover el desarrollo adecuado de las extremidades de los ratones in vivo.

Desarrollo de ratas y exposición al plomo

También se han encontrado pruebas de los efectos teratogénicos del plomo en ratas. Se llevó a cabo un experimento en el que se dio a beber agua que contenía plomo a ratas preñadas antes y durante el embarazo. Se encontraron muchos efectos perjudiciales y signos de teratogénesis, como impactos negativos en la formación del cerebelo, mortalidad fetal y problemas de desarrollo en varias partes del cuerpo. [56]

Plantas

En botánica , la teratología investiga las implicaciones teóricas de los especímenes anormales. Por ejemplo, el descubrimiento de flores anormales (por ejemplo, flores con hojas en lugar de pétalos o flores con pistilos estaminoides) proporcionó evidencia importante para la " teoría foliar ", la teoría de que todas las partes de la flor son hojas altamente especializadas. [57] En las plantas, estos especímenes se denominan 'lusus naturae' (' deportes de la naturaleza', abreviado como 'lus.'); y ocasionalmente como 'ter.', 'monst.' o 'monstr.'. [58]

Tipos de deformaciones en las plantas

Las plantas pueden tener mutaciones que conducen a diferentes tipos de deformaciones como:

  • Fasciación : Desarrollo del ápice (punta de crecimiento) en un plano perpendicular al eje de elongación.
  • Variegación : Degeneración de los genes, que se manifiesta entre otras cosas por una pigmentación anómala.
  • Virescencia : Desarrollo anómalo de una pigmentación verde en partes inesperadas de la planta.
  • Filodia : Órganos florales o frutos transformados en hojas.
  • Escoba de bruja : Multiplicación inusualmente alta de ramas en la parte superior de la planta, principalmente en un árbol.
  • Pelorismo : Las flores zigomorfas regresan a su simetría actinomorfa ancestral
  • Proliferación : Crecimiento repetitivo de un órgano entero, como una flor.

Véase también

Referencias

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Wikimedia Commons tiene medios relacionados con Teratología .
  • Sociedad de Teratología
  • Sociedad Europea de Teratología Archivado el 5 de abril de 2010 en Wayback Machine.
  • Organización de especialistas en información sobre teratología
  • Fundación March of Dimes
  • Un relato de maravillas: la teratología en la medicina occidental hasta 1800 (Colecciones históricas de la Academia de Medicina de Nueva York)
  • Base de datos del Centro de Toxicología Reproductiva
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