Docetaxel
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| Datos clínicos | |
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| Nombres comerciales | Taxotere, Docecad, Docefrez, otros |
| AHFS / Drogas.com | Monografía |
| MedlinePlus | a696031 |
| Datos de licencia |
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Categoría de embarazo |
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| Vías de administración | Intravenoso |
| Código ATC |
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| Estatus legal | |
| Estatus legal |
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| Datos farmacocinéticos | |
| Biodisponibilidad | N / A |
| Unión de proteínas | >98% |
| Metabolismo | Hígado |
| Vida media de eliminación | 11 horas |
| Excreción | Conducto biliar |
| Identificadores | |
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| Número CAS |
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| Identificador de centro de PubChem |
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| Unión Internacional para la Investigación y el Desarrollo (IUPHAR)/BPS |
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| Banco de medicamentos |
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| Araña química |
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| UNIVERSIDAD |
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| BARRIL |
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| EBICh |
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| Química biológica |
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| Panel de control CompTox ( EPA ) |
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| Tarjeta informativa de la ECHA | 100.129.246 |
| Datos químicos y físicos | |
| Fórmula | C43H53NO14 |
| Masa molar | 807,890 g·mol −1 |
| Modelo 3D ( JSmol ) |
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 norte Y (¿que es esto?) (verificar) | |
Docetaxel ( DTX o DXL ), vendido bajo la marca Taxotere entre otras, es un medicamento de quimioterapia que se usa para tratar varios tipos de cáncer . [6] Esto incluye cáncer de mama , cáncer de cabeza y cuello , cáncer de estómago , cáncer de próstata y cáncer de pulmón de células no pequeñas . [7] Puede usarse solo o junto con otros medicamentos de quimioterapia. [6] Se administra mediante una inyección lenta en una vena . [6]
Los efectos secundarios comunes incluyen pérdida de cabello , citopenia (recuento bajo de células sanguíneas), entumecimiento, dificultad para respirar, náuseas, vómitos y dolores musculares. [6] Otros efectos secundarios graves incluyen reacciones alérgicas y cánceres futuros. [6] La neumotoxicidad inducida por docetaxel también es un efecto adverso bien reconocido que debe identificarse a tiempo y tratarse después de suspender el medicamento. [8] Los efectos secundarios son más comunes en personas con problemas hepáticos . [6] El uso durante el embarazo puede dañar al bebé. [6] El docetaxel pertenece a la familia de medicamentos de los taxanos . [9] Funciona alterando la función normal de los microtúbulos y deteniendo así la división celular . [6]
El docetaxel fue patentado en 1986 y aprobado para uso médico en 1995. [10] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [11] El docetaxel está disponible como medicamento genérico . [6]
Usos médicos
El docetaxel se utiliza en el tratamiento de diversos tipos de cáncer, entre ellos el de mama, pulmón, próstata, estómago, cabeza y cuello y ovario. [6] Los datos clínicos han demostrado que el docetaxel tiene actividad citotóxica contra el cáncer de mama, colorrectal, pulmón, ovario, próstata, hígado, riñón, estómago, cabeza y cuello y el melanoma. [12] En el cáncer de próstata refractario a las hormonas, el docetaxel mejora la esperanza de vida y la calidad de vida en general. [13 ]
La pauta de dosis óptima de taxanos aún no está confirmada, pero la mayoría de los estudios encuentran un beneficio significativo en la mortalidad después de una pauta de administración de tres o una semana. Si bien un artículo de 2010 en Current Clinical Pharmacology afirma que "la administración semanal ha surgido como la pauta óptima", el prospecto oficial del docetaxel recomienda la administración cada tres semanas. [14]
Resultados
El tratamiento con docetaxel aumenta el tiempo de supervivencia en personas con ciertos tipos de cáncer. [15] [12] [16] Si bien algunos ensayos clínicos muestran que los tiempos de supervivencia promedio aumentan aproximadamente solo tres meses, el rango de tiempo de supervivencia es amplio. [17] Muchas personas sobreviven más de cinco años con tratamiento con docetaxel, sin embargo, es difícil atribuir estos hallazgos directamente al tratamiento con docetaxel. [18] El tiempo de supervivencia promedio mejorado y la respuesta indican que docetaxel retrasa la progresión del cáncer metastásico y puede conducir a una supervivencia sin enfermedad. [17] [18] [19] Se ha demostrado que el tratamiento conjunto de prednisona con docetaxel conduce a una mejor tasa de supervivencia, así como a una mejor calidad de vida y reducción del dolor en comparación con los tratamientos con mitoxantrona . [18]
Además de inhibir la mitosis, se ha descubierto que la presencia de docetaxel conduce a la fosforilación de la oncoproteína bcl-2, lo que conduce a la apoptosis de las células cancerosas que previamente habían bloqueado el mecanismo de inducción apoptótica, lo que conduce a la regresión del tumor. [12] Se han observado efectos mejorados de la radioterapia cuando se combina con docetaxel en ratones. [12] También se ha descubierto que el docetaxel tiene una mayor captación celular y se retiene durante más tiempo intracelularmente que el paclitaxel, lo que permite que el tratamiento con docetaxel sea eficaz con una dosis menor, lo que conduce a menos efectos adversos y menos graves. [20]
Cáncer de mama
El docetaxel y el paclitaxel tienen una eficacia comparable en el cáncer de mama metastásico, pero el paclitaxel tiene efectos secundarios menos graves. [21] Además, se ha observado que el docetaxel es propenso a la resistencia celular a los fármacos a través de una variedad de mecanismos diferentes. [22]
Monitoreo y uso combinado
El docetaxel se administra mediante una infusión de una hora cada tres semanas durante diez o más ciclos. [17] El tratamiento se administra bajo la supervisión de un oncólogo. Es necesario un control estricto del recuento de células sanguíneas, la función hepática, los electrolitos séricos, la creatinina sérica, la función cardíaca, la saturación de oxígeno y la retención de líquidos para detectar reacciones adversas y toxicidad, de modo que se pueda modificar o interrumpir el tratamiento si es necesario. [23]
Se recomienda la premedicación con corticosteroides antes de cada administración de docetaxel para reducir la retención de líquidos y las reacciones de hipersensibilidad. [17] A menudo se administrarán otros medicamentos para ayudar a controlar el dolor y otros síntomas. El tratamiento del cáncer de mama con doxorrubicina y ciclofosfamida se mejora con el tratamiento adyuvante con docetaxel. El docetaxel también se usa en combinación con capecitabina, un inhibidor de la síntesis de ADN. [24]
Efectos secundarios
El docetaxel es un agente quimioterapéutico citotóxico. [12] [25] Como ocurre con toda quimioterapia, los efectos adversos son frecuentes y se han documentado muchos efectos secundarios. [17] [19] Dado que el docetaxel es un agente específico del ciclo celular, es citotóxico para todas las células del cuerpo que se dividen. [26] Esto incluye las células tumorales, así como los folículos pilosos, la médula ósea y otras células germinales. Por este motivo, se producen efectos secundarios comunes de la quimioterapia, como la caída del cabello ; a veces, esta puede ser permanente. En el noroeste de Francia se está realizando una encuesta para establecer exactamente cuántas personas se ven afectadas de esta manera. Estudios independientes muestran que podría ser tan alto como el 6,3%, lo que lo coloca en la clasificación de "común y frecuente". [26]
Los efectos adversos hematológicos incluyen neutropenia (95,5%), anemia (90,4%), neutropenia febril (11,0%) y trombocitopenia (8,0%). [17] [19] Las muertes por toxicidad representaron el 1,7% de los 2045 pacientes, y la incidencia aumentó (9,8%) en pacientes con pruebas de función hepática basales elevadas (disfunción hepática). [17] [19]
El uso de docetaxel durante la quimioterapia, especialmente cuando se administra semanalmente, puede provocar complicaciones en el sistema de drenaje lagrimal. El mecanismo de este problema parece ser la secreción de docetaxel por la glándula lagrimal, que puede causar estenosis o estrechamiento del punto lagrimal y del sistema de drenaje canalicular. [27] En la mayoría de los casos, los síntomas primarios son epífora o lagrimeo. Cuando se trata de manera temprana, la mayoría de los pacientes pueden evitar la necesidad de cirugía, pero en algunos casos la única cura es una conjuntivodacriocistorrinostomía en la que se coloca un tubo de vidrio para evitar el conducto lagrimal. [ cita requerida ]
La neumotoxicidad inducida por taxanos es poco frecuente. Sin embargo, entre el 1 y el 5 % de los pacientes que toman docetaxel pueden desarrollar neumotoxicidad grave. Los pacientes pueden desarrollar disnea y desaturación con el esfuerzo, que deben detectarse de forma temprana. La radiografía de tórax puede mostrar opacidades bilaterales y la tomografía computarizada de alta resolución del tórax puede revelar un patrón de neumonía organizada (OP) o un patrón de neumonía organizada no específica (NSIP) o una combinación de ambos. La DPLD inducida por docetaxel es un efecto adverso mortal, que puede controlarse mediante la suspensión del fármaco y el inicio del tratamiento con esteroides en dosis adecuadas. [8]
También se registraron observaciones de efectos secundarios graves en los 40 estudios de fase II y fase III mencionados anteriormente. [ cita requerida ]
Se han informado muchos más efectos secundarios del tratamiento conjuntivo y adyuvante con docetaxel, así como eventos raros posteriores a la comercialización. [17]
Contraindicaciones y factores del paciente
El uso de docetaxel está contraindicado en pacientes con un recuento basal de neutrófilos inferior a 1500 células/μL, antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves al docetaxel o al polisorbato 80, insuficiencia hepática grave y mujeres embarazadas o en período de lactancia. [17] [19]
Los pacientes de 65 años o más experimentan efectos secundarios con mayor frecuencia, pero la dosis no suele reducirse. [17] [23] Se cree que la insuficiencia renal no es un factor significativo para el ajuste de la dosis de docetaxel. [23] A los pacientes con insuficiencia hepática que resulte en una bilirrubina sérica mayor que el límite superior de lo normal (LSN) no se les debe administrar docetaxel, aunque esto no es una contraindicación declarada. La dosis debe reducirse en un 20% en personas que desarrollen diarrea de grado 3 o 4 después de la exposición a docetaxel, hepatotoxicidad definida por enzimas hepáticas en niveles superiores a cinco veces el LSN y toxicidad de Palmer-Planter de grado 2. [23]
Los ensayos pediátricos de docetaxel han sido limitados, por lo que no se ha establecido la seguridad de su uso en pacientes menores de 16 años. [16] [23]
Embarazo
EspañolCon base en los datos limitados disponibles, el docetaxel parece ser seguro en el embarazo si se administra durante el segundo y tercer trimestre; sin embargo, los riesgos maternos y fetales deben sopesarse contra los beneficios para determinar el curso de acción apropiado. [28] [29] Al igual que con todos los agentes quimioterapéuticos, el docetaxel administrado a animales preñados causa una variedad de toxicidades embriofetales, incluida la muerte, cuando se administra durante el período de organogénesis. Sin embargo, faltan estudios adecuados que investiguen los efectos maternos y fetales en humanos. Una pequeña revisión sistemática que examinó el uso de taxanos para tratar el cáncer de mama en el embarazo mostró que, de 19 pacientes, solo ocurrieron tres malformaciones congénitas. [30] Dos casos de ventriculomegalia cerebral observados en el estudio se documentaron antes de la administración de quimioterapia, lo que sugiere una causa alternativa de malformación congénita. El tercer caso involucró estenosis pilórica en un bebé cuya madre recibió un régimen combinado de docetaxel, doxorrubicina, ciclofosfamida y paclitaxel; Debido a que el feto estuvo expuesto a múltiples fármacos en el útero, sigue siendo difícil identificar al docetaxel como el agente teratogénico causal. [30] Se necesitan más estudios para evaluar mejor la seguridad del docetaxel en el embarazo y determinar la dosis adecuada en mujeres embarazadas. [ cita requerida ]
Interacciones farmacológicas
Las interacciones farmacológicas pueden ser el resultado de una farmacocinética o farmacodinámica alterada debido a uno de los fármacos involucrados. [16] El cisplatino , la dexametasona , la doxorrubicina , el etopósido y la vinblastina son potencialmente coadministrados con docetaxel y no modificaron la unión plasmática de docetaxel en estudios de fase II. [31] Se sabe que el cisplatino tiene una interacción compleja con algunos CYP y en algunos casos se ha demostrado que reduce el aclaramiento de docetaxel hasta en un 25%. [16] Los anticonvulsivos inducen algunas vías metabólicas relevantes para docetaxel. CYP450 y CYP3A muestran una mayor expresión en respuesta al uso de anticonvulsivos y el metabolismo del metabolito M4 de docetaxel es procesado por estos CYP. Se observa un aumento correspondiente en el aclaramiento de M4 en un 25% en pacientes que toman fenitoína y fenobarbital, anticonvulsivos comunes. [16]
| Fármaco que interactúa con docetaxel | Efectos adversos de la interacción |
|---|---|
| Cisplatino | Mayor riesgo de neuropatía tardía |
| Ciclosporina, dalfopristina, eritromicina, itraconazol, ketoconazol, quinupristina, terfenadina, troleandomicina | Mayor riesgo de toxicidad por docetaxel, incluidos algunos o todos los siguientes: anemia, leucopenia, trombocitopenia, fiebre, diarrea. |
| Clorhidrato de doxorrubicina | Ictericia colestásica y colitis pseudomembranosa |
| Liposoma de clorhidrato de doxorrubicina | Aumento de la exposición a la doxorrubicina |
| Vacunas contra el bacilo de Calmette y Guerin, sarampión, paperas, poliovirus, rotavirus, rubéola, viruela, fiebre tifoidea, varicela y fiebre amarilla. | Mayor riesgo de infección por vacuna viva |
| Talidomida | Mayor riesgo de tromboembolia venosa |
La eritromicina, el ketoconazol y la ciclosporina son inhibidores del CYP3A4 y, por lo tanto, inhiben la vía metabólica del docetaxel. [16] Cuando se utilizan con anticonvulsivos, que inducen el CYP3A4, puede ser necesaria una dosis mayor de docetaxel. [16]
El tratamiento previo con corticosteroides se ha utilizado para disminuir las reacciones de hipersensibilidad y el edema en respuesta al docetaxel y no ha mostrado ningún efecto sobre la farmacocinética del docetaxel. [16] La eficacia del docetaxel mejoró con el tratamiento con capecitabina oral y después de más de 27 meses de seguimiento se confirmó el beneficio en la supervivencia. [12] La doxorrubicina se combinó con docetaxel en un estudio de 24 pacientes y resultó en un aumento del AUC del docetaxel del 50 al 70%, lo que indica que la doxorrubicina puede afectar la disposición del docetaxel. [16] También se ha demostrado que el etopósido disminuye el aclaramiento del docetaxel, aunque el número de pacientes para esta observación ha sido bajo. [16]
La prednisona administrada con docetaxel mejoró la supervivencia, la calidad de vida y el control del dolor en pacientes con cáncer de próstata refractario a las hormonas. [18]
Química
El docetaxel pertenece a la clase de fármacos de quimioterapia; taxano , y es un análogo semisintético del paclitaxel (Taxol), un extracto de la corteza del raro tejo del Pacífico, Taxus brevifolia . [16] Debido a la escasez de paclitaxel, se llevó a cabo una investigación exhaustiva que condujo a la formulación de docetaxel, un producto esterificado de 10-desacetil baccatin III, que se extrae de las hojas renovables y más disponibles del tejo europeo . [ cita requerida ]
El docetaxel se diferencia del paclitaxel en dos posiciones de su estructura química. Tiene un grupo funcional hidroxilo en el carbono 10, mientras que el paclitaxel tiene un éster de acetato y, en lugar de la benzamida en el paclitaxel, en la cadena lateral del fenilpropionato existe un éster de carbamato de terc-butilo. El cambio del grupo funcional del carbono 10 hace que el docetaxel sea más soluble en agua que el paclitaxel. [16]
Formulaciones y composiciones
Docetaxel es un polvo blanco y es el ingrediente activo disponible en viales de dosis única de Taxotere de 20 mg y 80 mg de docetaxel anhidro concentrado en polisorbato 80. [ 16] [17] La solución es de color marrón amarillento transparente que contiene 40 mg de docetaxel y 1040 mg de polisorbato 80 por ml. [17] Taxotere de 20 mg se distribuye en una caja blíster que contiene un vial de dosis única de preparación de Taxotere (docetaxel) en 0,5 ml de polisorbato 80 anhidro libre de pirógenos estéril y un vial de solvente de Taxotere de dosis única que contiene 1,5 ml de etanol al 13 % en solución salina para combinar y diluir en una bolsa de infusión de 250 ml que contiene cloruro de sodio al 0,9 % o glucosa al 5 % para administración. [17] El Taxotere de 80 mg se suministra de forma idéntica, pero con 2,0 ml de polisorbato 80 y 6,0 ml de etanol al 13 % en solución salina. Los viales de docetaxel y disolvente se combinan para dar una solución de 10 mg/ml y se extrae la dosis necesaria de esta solución. Los viales tienen un sobrellenado para compensar la pérdida de líquido durante la preparación, la formación de espuma, la adhesión a las paredes del vial y el volumen muerto. Los viales de 20 mg se pueden almacenar durante 24 meses a menos de 25 °C protegidos de la luz y los viales de 80 mg durante 26 meses en las mismas condiciones. [17]
Recientemente, Sanofi ha obtenido la aprobación para la formulación de un vial. [ cita requerida ] Con esta formulación de un vial, la preparación de la solución de infusión se simplifica al eliminar el primer paso de dilución. Las formulaciones de dos viales y de un vial contienen el mismo principio activo, trihidrato de docetaxel, y los mismos excipientes (etanol, polisorbato 80 y ácido cítrico). La formulación de un vial se administra como una solución intravenosa acuosa que contiene el mismo principio activo en la misma concentración que la formulación de dos viales ya aprobada. El mismo grado, calidad y cantidad de polisorbato 80 están presentes en la solución de infusión de ambas formulaciones. La única diferencia entre estas dos formulaciones es la cantidad de etanol. [ cita requerida ]
Regiones activas
Se ha propuesto un modelo basado en la densidad cristalográfica electrónica y la deconvolución por resonancia magnética nuclear para explicar la unión de docetaxel a la β-tubulina . [32] En este modelo en forma de T/mariposa, existe una hendidura hidrofóbica profunda cerca de la superficie de la β-tubulina donde tres enlaces de hidrógeno potenciales y múltiples contactos hidrofóbicos se unen a docetaxel. Las paredes de los bolsillos hidrofóbicos contienen hélices H1, H6, H7 y un bucle entre H6 y H7 que forman interacciones hidrofóbicas con el 3'-benzamido fenilo, el 3'-fenilo y el 2-benzoil fenilo de docetaxel. El 3'-fenilo también tiene contacto con las láminas β B8 y B10. El metilo C-8 de docetaxel tiene interacciones de Van der Waals con dos residuos, Thr-276 y Gln-281 cerca del extremo C-terminal de la β-tubulina. El O-21 de docetaxel experimenta atracción electrostática hacia Thr-276 y el metilo C-12 tiene proximidad con Leu-371 en el bucle entre B9 y B10. [32]
Farmacocinética
Absorción y distribución
Se ha encontrado que la biodisponibilidad oral es del 8% ± 6% por sí sola y, cuando se coadministra con ciclosporina , la biodisponibilidad aumenta al 90% ± 44%. [23] En la práctica, el docetaxel se administra por vía intravenosa solo para aumentar la precisión de la dosis. [16] [17] [19] [33] La evaluación de la farmacocinética del docetaxel en estudios clínicos de fase II y III se realizó con dosis de 100 mg/m2 administradas en infusiones de una hora cada tres semanas. [16]
Se ha demostrado que el docetaxel se une a las proteínas plasmáticas en más del 98%, independientemente de la concentración a 37 °C y pH 7,4 [31]. La unión del docetaxel a las proteínas plasmáticas incluye lipoproteínas, glucoproteína ácida alfa1 y albúmina. La glucoproteína ácida alfa1 es la más variable de estas proteínas de forma interindividual, especialmente en pacientes con cáncer y, por lo tanto, es el principal determinante de la variabilidad de la unión plasmática del docetaxel. [31] El docetaxel interactuó poco con los eritrocitos y no se vio afectado por el polisorbato 80 en su medio de almacenamiento. [16] [31] El polisorbato 80 puede ser la causa de razones de hipersensibilidad en los taxanos, como lo indican estudios recientes. [34] [35]
El perfil de concentración-tiempo de docetaxel fue consistente con un modelo farmacocinético de tres compartimentos. [16] [17] Una disminución inicial relativamente rápida, con una vida media α de una media de 4,5 minutos, es representativa de la distribución a los compartimentos periféricos desde la circulación sistémica. Una vida media β de una media de 38,3 minutos y una vida media γ relativamente lenta de una media de 12,2 horas representan el eflujo lento de docetaxel desde el compartimento periférico. [16] [17]
La administración de una dosis de 100 mg/m2 durante una infusión de una hora produjo un aclaramiento corporal total medio de 21 L/h/m2 y un volumen de distribución en estado estacionario medio de 73,8 L/m2 o 123 L, basándose en la superficie corporal media (BSA ) de 1,68 m2 . [ 16] [17] El área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo tuvo un valor medio de 2,8 mg.h/L. [16] Se encontró que la Cmax de docetaxel era de 4,15 ± 1,35 mg/L. [36] El aumento de la dosis resultó en un aumento lineal del área bajo la curva de concentración-tiempo, por lo que se concluye que la dosis es directamente proporcional a la concentración plasmática. [16]
Metabolismo y excreción
El docetaxel se metaboliza principalmente en el hígado por las subfamilias de isoenzimas CYP3A4 y CYP3A5 del citocromo P450 . [16] [25] [37] El metabolismo es principalmente oxidativo y en la cadena lateral del terc-butilpropionato, dando como resultado primero un alcohol docetaxel (M2), que luego se cicla a tres metabolitos más (M1, M3 y M4). [37] M1 y M3 son dos hidroxioxazolidinonas diastereoméricas y M4 es una oxazolidinediona. Los ensayos de fase II de 577 pacientes mostraron que el aclaramiento de docetaxel está relacionado con el área de superficie corporal y con los niveles plasmáticos de enzimas hepáticas y glucoproteína ácida alfa1. [31] El siguiente modelo representa el aclaramiento de docetaxel en humanos:
donde CL es el aclaramiento corporal total (L/h), BSA es el área de superficie corporal total (m2 ) , AAG y ALB representan las concentraciones plasmáticas de glucoproteína ácida alfa1 y albúmina (g/L) respectivamente, y AGE es la edad del paciente (años). [16] HEP12 representa una medida de disfunción hepática, que afecta el aclaramiento de docetaxel. Este modelo final tuvo en cuenta una proporción modesta de pacientes e identificó a la mayoría de los pacientes que variaban del modelo (mediana de población de CL = 35,6 L/h) como que tenían disfunción hepática, lo que indica que la función hepática es el factor más impredecible con respecto a la variabilidad del aclaramiento. [16]
Los pacientes con disfunción hepática significativa tuvieron una disminución de aproximadamente el 30% en el aclaramiento de docetaxel y también tuvieron un mayor riesgo de intoxicación por toxicidad a causa del tratamiento con docetaxel. [16] Se ha demostrado a partir de estudios farmacocinéticos poblacionales que el aclaramiento disminuye significativamente con la edad, el aumento de las concentraciones de glucoproteína ácida alfa1 y albúmina y la disminución de la superficie corporal. [16]
Es poco probable que la insuficiencia renal afecte al metabolismo o la excreción de docetaxel, ya que la excreción renal contribuye con menos del 5 % de la eliminación. [16] Se dispone de datos limitados sobre el uso de docetaxel en niños con dosis entre 55 y 75 mg/m2 . Se han realizado dos estudios pediátricos que muestran un aclaramiento medio de 33 L/h/m2 y perfiles de concentración-tiempo que se ajustan mejor a un modelo bicompartimental de distribución y eliminación. La semivida de distribución media fue de 0,09 horas y la semivida de eliminación media fue de 1,4 horas en estudios pediátricos. [16]
La biodistribución del docetaxel marcado con 14C en tres pacientes mostró que la mayor parte del fármaco se metaboliza y se excreta en la bilis hacia las heces. [16] Del docetaxel marcado radiactivamente administrado, el 80% se eliminó en las heces y el 5% en la orina durante siete días, lo que indica que la excreción urinaria de docetaxel es mínima. La saliva contribuyó a una excreción mínima y no se detectó excreción por medios pulmonares. [16] La semivida terminal del docetaxel se determinó en aproximadamente 86 horas, mediante un muestreo de plasma prolongado, contrariamente a la semivida terminal clínicamente establecida de 10 a 18 horas. [23] [36]
Mecanismo de acción
Objetivo molecular
El docetaxel se une a los microtúbulos de forma reversible con alta afinidad y tiene una estequiometría máxima de 1 mol de docetaxel por mol de tubulina en los microtúbulos. [38] Esta unión estabiliza los microtúbulos y evita la despolimerización de los iones de calcio, la disminución de la temperatura y la dilución, preferentemente en el extremo positivo del microtúbulo. [38] Se ha descubierto que el docetaxel se acumula en concentraciones más altas en las células de adenocarcinoma de ovario que en las células de carcinoma de riñón, lo que puede contribuir a un tratamiento más eficaz del cáncer de ovario con docetaxel. [12] [38] También se ha descubierto que conduce a la fosforilación de la oncoproteína bcl-2 , que bloquea la apoptosis en su forma de oncoproteína. [12]
Modos de acción
La actividad citotóxica del docetaxel se ejerce promoviendo y estabilizando el ensamblaje de microtúbulos, al mismo tiempo que previene la despolimerización/desensamblaje fisiológico de los microtúbulos en ausencia de GTP . [12] [20] [39] Esto conduce a una disminución significativa de la tubulina libre, necesaria para la formación de microtúbulos y da como resultado la inhibición de la división celular mitótica entre la metafase y la anafase, previniendo la progenie de células cancerosas. [12] [17] [38]
Debido a que los microtúbulos no se desmontan en presencia de docetaxel, se acumulan dentro de la célula y provocan el inicio de la apoptosis. [38] La apoptosis también se estimula mediante el bloqueo de la oncoproteína bcl-2 bloqueadora de la apoptosis. [12] Tanto el análisis in vitro como in vivo muestran que la actividad antineoplásica del docetaxel es eficaz contra una amplia gama de células cancerosas conocidas, coopera con la actividad de otros agentes antineoplásicos y tiene mayor citotoxicidad que el paclitaxel, posiblemente debido a su captación intracelular más rápida. [12]
El principal modo de acción terapéutica del docetaxel es la supresión del ensamblaje y desensamblaje dinámico de los microtúbulos, en lugar de la agrupación de los microtúbulos que conduce a la apoptosis o el bloqueo de bcl-2. [12] [38]
Respuestas celulares
El docetaxel exhibe actividad citotóxica en células de cáncer de mama, colorrectal, pulmón, ovario, estómago, riñón y próstata. [12] El docetaxel no bloquea el desmontaje de los microtúbulos en interfase y, por lo tanto, no impide la entrada en el ciclo mitótico, pero bloquea la mitosis al inhibir el ensamblaje del huso mitótico. [38] Esto puede conducir a una catástrofe mitótica . [40] La resistencia al paclitaxel o la antraciclina doxorrubicina no necesariamente indica resistencia al docetaxel. [12] Los microtúbulos formados en presencia de docetaxel son de mayor tamaño que los formados en presencia de paclitaxel, lo que puede resultar en una eficacia citotóxica mejorada. [20] La formación abundante de microtúbulos y la prevención de la replicación causada por docetaxel conduce a la apoptosis de las células tumorales y es la base del uso de docetaxel como tratamiento del cáncer. [20] La actividad del docetaxel es significativamente mayor en tumores de ovario y mama que en tumores de pulmón. [12]
Sociedad y cultura
Descubrimiento, regulación y comercialización
El docetaxel se comercializa en todo el mundo con el nombre de Taxotere por Sanofi-Aventis [15], así como Docefrez por Sun Pharma Global y Zytax por Zydus. [41] Las ventas anuales de Taxotere en 2010 fueron de 2.122 millones de euros ( 3.100 millones de dólares estadounidenses ). La patente expiró en 2010. [ cita requerida ]
El docetaxel fue desarrollado por Rhône-Poulenc Rorer (ahora Sanofi-Aventis) a raíz de los descubrimientos de Pierre Potier en el CNRS en Gif-sur-Yvette durante su trabajo sobre mejoras en la producción de paclitaxel (Taxol) utilizando el tejo europeo local . [42]
Costos
En el Reino Unido (en 2009), el coste de seis ciclos (18 semanas) de docetaxel en una dosis de 75 mg/m2 IV cada 21 días es de £5.262 (basado en una superficie corporal promedio de 1,75 m2 ) . [43] [44]
Referencias
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