Selinexor
Medicamento contra el cáncer

Selinexor
Fórmula esquelética de selinexor
Datos clínicos
Nombres comercialesXpovio, Nexpovio
Otros nombresKPT-330
AHFS / Drogas.comMonografía
MedlinePlusa619044
Datos de licencia

Categoría de embarazo
  • AU : D [1] [2]
  • Se debe evitar su uso
Vías de
administración		Por la boca
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
  • AU : S4 (Sólo con receta médica) [1]
  • CA : ℞-solo [3] [4]
  • EE. UU .: solo ℞ [5]
  • UE : Solo con receta médica [6] [7]
Datos farmacocinéticos
Unión de proteínas95%
MetabolismoOxidación, glucuronidación y conjugación hepática por CYP3A4 , UGT y GST
Vida media de eliminación6–8 horas
Identificadores
  • (2 Z )-3-{3-[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]-1,2,4-triazol-1-il}- N ′-pirazin-2-ilprop-2-enohidrazida
Número CAS
  • 1393477-72-9
Identificador de centro de PubChem
  • 71481097
Banco de medicamentos
  • DB11942
UNIVERSIDAD
  • 31TZ62FO8F
BARRIL
  • D11222
EBICh
  • CHEBI:229764
Panel de control CompTox ( EPA )
  • DTXSID801026013
Datos químicos y físicos
FórmulaC17H11F6N7O​​​​​​​​
Masa molar443,313  g·mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • Imagen interactiva
  • C1=CN=C(C=N1)NNC(=O)/C=C\N2C=NC(=N2)C3=CC(=CC(=C3)C(F)(F)F)C(F)(F)F

Selinexor, que se comercializa bajo la marca Xpovio, entre otras, es un inhibidor selectivo de la exportación nuclear que se utiliza como medicamento contra el cáncer . Funciona bloqueando la acción de la exportina 1 [6] y, por lo tanto, bloqueando el transporte de varias proteínas implicadas en el crecimiento de las células cancerosas desde el núcleo celular hasta el citoplasma , lo que finalmente detiene el ciclo celular y conduce a la apoptosis . [8] Es el primer fármaco con este mecanismo de acción . [9] [10]

Los efectos secundarios más comunes incluyen náuseas, vómitos, disminución del apetito, pérdida de peso, diarrea, cansancio, trombocitopenia (recuento bajo de plaquetas), anemia (recuento bajo de glóbulos rojos), niveles bajos de glóbulos blancos e hiponatremia (niveles bajos de sodio en sangre). [6]

En julio de 2019, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) otorgó a selinexor la aprobación acelerada para su uso en combinación con el corticosteroide dexametasona para el tratamiento de adultos con mieloma múltiple refractario recidivante (RRMM) que hayan recibido al menos cuatro terapias previas y cuya enfermedad sea resistente a varias otras formas de tratamiento, incluidos al menos dos inhibidores del proteasoma, al menos dos agentes inmunomoduladores y un anticuerpo monoclonal anti-CD38. [11] En diciembre de 2020, la FDA aprobó selinexor en combinación con bortezomib y dexametasona para el tratamiento de adultos con mieloma múltiple que hayan recibido al menos una terapia previa. [12] En ensayos clínicos, se asoció con una alta incidencia de efectos secundarios graves, incluidos recuentos bajos de plaquetas y niveles bajos de sodio en sangre . [10] [13] [14]

La Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) lo considera un medicamento de primera clase . [15] Selinexor fue aprobado para uso médico en la Unión Europea en marzo de 2021. [6]

Usos médicos

El selinexor está aprobado en combinación con bortezomib y dexametasona para el tratamiento de adultos con mieloma múltiple que han recibido al menos una terapia previa. [12] El selinexor también está aprobado para su uso en combinación con el esteroide dexametasona en personas con mieloma múltiple en recaída o refractario que han recibido al menos cuatro terapias previas y cuya enfermedad es refractaria a al menos dos inhibidores del proteosoma, al menos dos agentes inmunomoduladores y un anticuerpo monoclonal anti-CD38 (el llamado mieloma "cuatro-refractario" o "pentarefractario"), [16] para quienes no hay otras opciones de tratamiento disponibles. [10] [13] Es el primer fármaco aprobado para esta indicación. [17]

En junio de 2020, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó una indicación adicional para selinexor para tratar a adultos con linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) recidivante o refractario, no especificado de otra manera, incluido el DLBCL que surge del linfoma folicular, después de al menos dos líneas de terapia sistémica. [18]

En la Unión Europea, selinexor está indicado en combinación con dexametasona para el tratamiento del mieloma múltiple en adultos que han recibido al menos cuatro terapias previas y cuya enfermedad es refractaria a al menos dos inhibidores del proteasoma, dos agentes inmunomoduladores y un anticuerpo monoclonal anti-CD38, y que han demostrado progresión de la enfermedad en la última terapia. [6]

Efectos adversos

En el estudio clínico (estudio BOSTON) utilizado para respaldar la aprobación de la FDA en pacientes con mieloma múltiple después de al menos una terapia previa (selinexor una vez por semana en combinación con bortezomib y dexametasona una vez por semana), las reacciones adversas más frecuentes fueron citopenias, junto con síntomas gastrointestinales y constitucionales y fueron consistentes con las notificadas previamente en otros estudios con selinexor. La mayoría de las reacciones adversas fueron manejables con modificaciones de la dosis y/o cuidados de apoyo estándar. Las reacciones adversas no hematológicas más frecuentes fueron fatiga (59%), náuseas (50%), disminución del apetito (35%) y diarrea (32%) y fueron principalmente eventos de grado 1 y 2. Las reacciones adversas de grado 3 y 4 más frecuentes fueron trombocitopenia (43%), linfopenia (38%), fatiga (28%) y anemia (17%). [19]

Las reacciones adversas más frecuentes (incidencia ≥20%) en personas con linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), excluyendo las anomalías de laboratorio, fueron fatiga, náuseas, diarrea, disminución del apetito, pérdida de peso, estreñimiento, vómitos y pirexia. [18] Las anomalías de laboratorio de grado 3-4 en ≥15% fueron trombocitopenia, linfopenia, neutropenia, anemia e hiponatremia. [18] Se produjeron reacciones adversas graves en el 46% de las personas, con mayor frecuencia por infección. [18] La trombocitopenia fue la principal causa de modificaciones de la dosis. [18] Se desarrolló toxicidad gastrointestinal en el 80% de las personas y se desarrolló hiponatremia de cualquier grado en el 61%. [18] Se produjeron reacciones adversas neurológicas centrales en el 25% de las personas, incluidos mareos y cambios en el estado mental. [18]

La información de prescripción proporciona advertencias y precauciones para trombocitopenia, neutropenia, toxicidad gastrointestinal, hiponatremia, infección grave, toxicidad neurológica y toxicidad embriofetal. [18] [5]

Mecanismo de acción

Ilustración esquemática del ciclo Ran del transporte nuclear. El selinexor inhibe este proceso en el receptor de exportación nuclear (arriba a la derecha).

Al igual que otros inhibidores selectivos de la exportación nuclear (SINE), el selinexor funciona uniéndose a la exportina 1 (también conocida como XPO1 o CRM1). La XPO1 es una carioferina que realiza el transporte nuclear de varias proteínas, incluidos los supresores tumorales , los oncogenes y las proteínas implicadas en el control del crecimiento celular, desde el núcleo celular hasta el citoplasma ; a menudo se sobreexpresa y su función está mal regulada en varios tipos de cáncer. [8] Al inhibir la proteína XPO1, los SINE conducen a una acumulación de supresores tumorales en el núcleo de las células malignas y reducen los niveles de productos oncogénicos que impulsan la proliferación celular. Esto, en última instancia, conduce a la detención del ciclo celular y la muerte de las células cancerosas por apoptosis . [8] [9] [5] In vitro , este efecto pareció preservar las células normales (no malignas). [8] [20]

La inhibición de XPO1 afecta a muchas células diferentes en el cuerpo, lo que puede explicar la incidencia de reacciones adversas al selinexor. [9] La trombocitopenia, por ejemplo, es un efecto mecanicista y dependiente de la dosis, que ocurre porque el selinexor causa una acumulación del factor de transcripción STAT3 en el núcleo de las células madre hematopoyéticas , impidiendo su diferenciación en megacariocitos maduros (células productoras de plaquetas) y, por lo tanto, ralentizando la producción de nuevas plaquetas. [9]

Química

Selinexor es un compuesto de molécula pequeña totalmente sintético , desarrollado mediante un proceso de diseño de fármacos basado en la estructura conocido como acoplamiento de ajuste inducido . Se une a un residuo de cisteína en el surco de señal de exportación nuclear de la exportina 1. Aunque este enlace es covalente , es lentamente reversible . [8]

Historia

Selinexor fue desarrollado por Karyopharm Therapeutics, una compañía farmacéutica enfocada en el desarrollo de medicamentos que tienen como objetivo el transporte nuclear . Fue aprobado en los Estados Unidos en julio de 2019, [21] [11] [22] sobre la base de un ensayo clínico de fase IIb de un solo brazo. La FDA decidió otorgar la aprobación acelerada a pesar de una recomendación previa de un Panel del Comité Asesor de la FDA que había votado 8 a 5 para retrasar la aprobación del medicamento hasta que se conocieran los resultados de un estudio de fase III en curso. [10]

Selinexor en combinación con dexametasona recibió aprobación acelerada y se le otorgó la designación de medicamento huérfano . [11] La FDA otorgó la aprobación de Xpovio a Karyopharm Therapeutics. [11]

En junio de 2020, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó una indicación adicional para selinexor para tratar a adultos con linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) recidivante o refractario, no especificado de otra manera, incluido el DLBCL que surge del linfoma folicular, después de al menos dos líneas de terapia sistémica. [18]

La aprobación se basó en SADAL (KCP-330-009; NCT02227251), un ensayo multicéntrico, de un solo brazo y abierto en participantes con DLBCL después de dos a cinco regímenes sistémicos. [18] Los participantes recibieron selinexor 60 mg por vía oral los días uno y tres de cada semana. [18]

En diciembre de 2020, la FDA amplió la indicación aprobada de selinexor para incluir su combinación con bortezomib y dexametasona para el tratamiento de adultos con mieloma múltiple que hayan recibido al menos una terapia previa.

Sociedad y cultura

El 28 de enero de 2021, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) adoptó un dictamen positivo, recomendando la concesión de una autorización de comercialización condicional para el medicamento Nexpovio destinado al tratamiento del mieloma múltiple en recaída y refractario. [23] El solicitante de este medicamento es Karyopharm Europe GmbH. [23] Selinexor fue aprobado para uso médico en la Unión Europea en marzo de 2021. [6]

Investigación

Con el nombre clave KPT-330, selinexor se probó en varios modelos animales preclínicos de cáncer, incluidos cáncer de páncreas , cáncer de mama , cáncer de pulmón de células no pequeñas , linfomas y leucemias agudas y crónicas . [24] En humanos, se han realizado ensayos clínicos tempranos (fase I) en linfoma no Hodgkin , crisis blástica y una amplia gama de tumores sólidos avanzados o refractarios, incluidos cáncer de colon , cáncer de cabeza y cuello , melanoma , cáncer de ovario y cáncer de próstata . [24] También se ha informado sobre el uso compasivo en pacientes con leucemia mieloide aguda . [24]

El ensayo clínico fundamental que sirvió para respaldar la aprobación de selinexor para personas con mieloma múltiple recidivante/refractario fue un estudio abierto de 122 pacientes conocido como el ensayo STORM. [5] En todos los pacientes inscritos, los pacientes habían sido tratados con una mediana de siete regímenes de tratamiento previos que incluían quimioterapia convencional , terapia dirigida con bortezomib , carfilzomib , lenalidomida , pomalidomida y un anticuerpo monoclonal ( daratumumab o isatuximab ); [16] casi todos también se habían sometido a un trasplante de células madre hematopoyéticas pero tenían una enfermedad que seguía progresando. [5] La tasa de respuesta general fue del 26%, incluidas dos respuestas completas estrictas; el 39% de los pacientes tuvieron una respuesta mínima o mejor. La duración media de la respuesta fue de 4,4 meses, la supervivencia libre de progresión media fue de 3,7 meses y la supervivencia general media fue de 8,6 meses. [25]

A partir de 2019, se están realizando ensayos de fase I/II y III, [10] [24] [26] incluido el uso de selinexor en otros tipos de cáncer y en combinaciones con otros medicamentos utilizados para el mieloma múltiple. [9]

En noviembre de 2020, se publicaron en The Lancet los resultados del estudio multicéntrico, de fase III, aleatorizado (NCT03110562) que evaluó a 402 participantes con mieloma múltiple en recaída o refractario que habían recibido de una a tres líneas de terapia previas. [27] El estudio fue diseñado para comparar la eficacia, la seguridad y ciertos parámetros de calidad de vida relacionados con la salud de selinexor una vez a la semana en combinación con Velcade® (bortezomib) una vez a la semana más dexametasona en dosis bajas (SVd) frente a Velcade® dos veces a la semana más dexametasona en dosis bajas (Vd). El criterio de valoración principal del estudio fue la supervivencia libre de progresión (SLP) y los criterios de valoración secundarios clave incluyeron la tasa de respuesta global (TRO), la tasa de neuropatía periférica y otros. Además, el estudio BOSTON permitió que los pacientes del grupo de control de Vd pasaran al grupo de SVd tras la progresión objetiva (cuantitativa) de la enfermedad verificada por un Comité de Revisión Independiente (CRI). El estudio BOSTON se llevó a cabo en más de 150 sitios clínicos a nivel internacional.

Aunque el estudio tuvo una de las proporciones más altas de pacientes con citogenética de alto riesgo (~50%) en comparación con otros estudios basados ​​en Velcade en mieloma tratado previamente, la mediana de SSP en el grupo SVd fue de 13,93 meses en comparación con 9,46 meses en el grupo Vd, lo que representa un aumento de 4,47 meses (47%) en la mediana de SSP (cociente de riesgos instantáneos [HR] = 0,70; p = 0,0075). El grupo SVd también demostró una ORR significativamente mayor en comparación con el grupo Vd (76,4% frente a 62,3%, p = 0,0012). Los pacientes que habían recibido solo una línea de terapia previa también demostraron una ORR más alta en el grupo SVd en comparación con el grupo Vd (80,8% frente a 65,7%, p = 0,0082). Es importante destacar que la terapia SVd en comparación con la terapia Vd mostró un beneficio consistente en la SSP y una ORR más alta en varios subgrupos importantes. [27]

En 2020, selinexor se sometió a un ensayo clínico para el tratamiento de la COVID-19 . [28] En este ensayo de fase 2, aleatorizado, controlado con placebo y simple ciego, llamado XPORT-CoV-1001, con un total de 190 participantes con COVID-19 grave, el tratamiento con selinexor resultó en una mayor mortalidad (16 % frente a 9 %) y eventos adversos más graves (23 % frente a 16 %) que el placebo. [29]

Referencias

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