Saxagliptina
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| Datos clínicos | |
|---|---|
| Nombres comerciales | Onglyza |
| Otros nombres | BMS-477118 |
| AHFS / Drogas.com | Datos profesionales sobre medicamentos |
| MedlinePlus | a610003 |
| Datos de licencia | |
Categoría de embarazo |
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| Vías de administración | Por vía oral ( comprimidos ) |
| Clase de droga | Inhibidores de la DPP-4 |
| Código ATC |
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| Estatus legal | |
| Estatus legal | |
| Datos farmacocinéticos | |
| Biodisponibilidad | ~75% (Tmáx . = 2 h) |
| Unión de proteínas | despreciable |
| Metabolismo | Hígado ( CYP3A4 y CYP3A5 ) |
| Vida media de eliminación | 2,5 h (saxagliptina), 3,1 h (metabolito principal) |
| Excreción | 22% ( conducto biliar ), 75% ( orina ) |
| Identificadores | |
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| Número CAS |
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| Identificador de centro de PubChem |
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| Unión Internacional para la Investigación y el Desarrollo (IUPHAR)/BPS |
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| Banco de medicamentos |
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| Araña química |
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| UNIVERSIDAD |
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| BARRIL |
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| EBICh |
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| Química biológica |
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| Panel de control CompTox ( EPA ) |
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| Datos químicos y físicos | |
| Fórmula | C18H25N3O2 |
| Masa molar | 315,417 g·mol −1 |
| Modelo 3D ( JSmol ) |
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 norte Y (¿que es esto?) (verificar) | |
La saxagliptina , vendida bajo la marca Onglyza , es un hipoglucemiante oral ( fármaco antidiabético ) de la clase de inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) . [1] [2] El desarrollo inicial estuvo a cargo únicamente de Bristol-Myers Squibb ; en 2007, AstraZeneca se unió a Bristol-Myers Squibb para codesarrollar el compuesto final y colaborar en la comercialización del fármaco.
En abril de 2016, la FDA de los EE. UU. agregó una advertencia sobre el aumento del riesgo de insuficiencia cardíaca . [3] Esto se basó en los datos de un artículo que concluía que "la inhibición de DPP-4 con saxagliptina no aumentó ni disminuyó la tasa de eventos isquémicos, aunque aumentó la tasa de hospitalización por insuficiencia cardíaca. Aunque la saxagliptina mejora el control de la glucemia, son necesarios otros enfoques para reducir el riesgo cardiovascular en pacientes con diabetes". [4]
Usos médicos
La saxagliptina se utiliza como monoterapia o en combinación con otros fármacos para el tratamiento de la diabetes tipo 2. No parece disminuir el riesgo de ataques cardíacos o accidentes cerebrovasculares . [4] Un estudio mostró un riesgo del 3,5% de hospitalización por insuficiencia cardíaca en comparación con el 2,8% en un grupo controlado con placebo. Al igual que otros inhibidores de la DPP-4, tiene una capacidad relativamente modesta para reducir la HbA1c, se asocia con un riesgo relativamente bajo de hipoglucemia y no causa aumento de peso. [4] [5]
La saxagliptina mejoró los niveles medios de HbA1c (en relación con el placebo) en un ensayo de 24 semanas en personas con diabetes tipo 2. [6] La terapia combinada con saxagliptina y metformina fue más eficaz que la monoterapia con saxagliptina o metformina. [6] Cuando se evaluaron los beneficios relativos de aumentar la dosis de una sulfonilurea o agregar saxagliptina en un estudio de 768 pacientes, se demostró que los tratamientos combinados tenían un impacto significativamente mayor en la glucemia en ayunas que aumentar la dosis de glibenclamida probada sola. [7]
Efectos adversos
En aquellos que toman sulfonilureas existe un mayor riesgo de hipoglucemia . [8]
Se observaron 3 reacciones adversas con mayor frecuencia en el grupo de saxagliptina que en el de placebo. Tabla 1: Reacciones adversas (independientemente de la evaluación de causalidad por parte del investigador) en ensayos controlados con placebo* Informadas en ≥ 5 % de los pacientes tratados con ONGLYZA (comprimidos de saxagliptina) 5 mg y con mayor frecuencia que en los pacientes tratados con placebo. [9]
| ONGLYZA 5 mg N=882 | Placebo N=799 | |
|---|---|---|
| Infección del tracto respiratorio superior | 68 (7,7) | 61 (7,6) |
| Infección del tracto urinario | 60 (6,8) | 49 (6.1) |
| Dolor de cabeza | 57 (6,5) | 47 (5.9) [9] |
- Los cinco ensayos controlados con placebo incluyen dos ensayos de monoterapia y un ensayo de terapia combinada adicional con cada uno de los siguientes: metformina, tiazolidinediona o gliburida. La tabla muestra los datos de 24 semanas independientemente del rescate glucémico. [9]
En febrero de 2012, Bristol-Myers/Astra Zeneca distribuyó información de seguridad adicional sobre el uso de saxagliptina en Sudáfrica. El prospecto se editará para Sudáfrica. Las contraindicaciones incluirán ahora antecedentes de sensibilidad a la saxagliptina (u otro inhibidor de la DPP4), así como pancreatitis. Entre los eventos adversos notificados espontáneamente en Sudáfrica se encuentran anafilaxia, angioedema y pancreatitis aguda. [ cita médica requerida ]
En un ensayo de resultados cardiovasculares, el tratamiento con saxagliptina provocó un pequeño aumento del riesgo de ser hospitalizado por insuficiencia cardíaca. [4] La saxagliptina puede causar dolor articular que puede ser grave e incapacitante. [10] La saxagliptina puede aumentar el riesgo de insuficiencia cardíaca. [11]
Tolerabilidad
Tanto la monoterapia como la terapia combinada con otros agentes fueron generalmente bien toleradas en los ensayos clínicos. [6]
Pancreatitis y cáncer de páncreas
Se ha propuesto una asociación de la clase de inhibidores de DPP-IV con problemas pancreáticos, principalmente con base en informes de casos asociados con el inhibidor de DPP-IV sitagliptina y varios miméticos de incretina, incluyendo exenatida . Un estudio de 2013 del inhibidor de DPP-4 sitagliptina informó haber encontrado "cambios preocupantes en los páncreas de las ratas que podrían conducir a cáncer de páncreas". [12] Un segundo artículo de los mismos autores informó un aumento de lesiones precancerosas en los páncreas de donantes de órganos que habían tomado inhibidores de GLP-1. [13] En respuesta a estos informes, la FDA de los Estados Unidos y la Agencia Europea de Medicamentos realizaron revisiones independientes de todos los datos clínicos y preclínicos relacionados con la posible asociación de los inhibidores de DPP-IV con el cáncer de páncreas. En una carta conjunta al New England Journal of Medicines, las agencias declararon que "Ambas agencias coinciden en que las afirmaciones sobre una asociación causal entre los fármacos basados en incretinas y la pancreatitis o el cáncer de páncreas, expresadas recientemente en la literatura científica y en los medios de comunicación, son incoherentes con los datos actuales. La FDA y la EMA no han llegado a una conclusión definitiva en este momento con respecto a dicha relación causal. Aunque la totalidad de los datos que se han revisado brindan tranquilidad, la pancreatitis seguirá considerándose un riesgo asociado con estos fármacos hasta que haya más datos disponibles; ambas agencias continúan investigando esta señal de seguridad". [14]
Se han presentado demandas en las que los demandantes que desarrollaron cáncer de páncreas afirman que los inhibidores de DPP-IV o las incretinas tuvieron un papel causal en el desarrollo de sus cánceres. [15]
Producción
La síntesis de saxagliptina por Bristol-Myers Squibb mediante el acoplamiento de amida de N-Boc-3-hidroxiadamantilglicina ( 2 ) y metanoprolineamida ( 3 ) con EDC . El primero está disponible comercialmente, mientras que el segundo está disponible como análogo N-Boc. La fracción de prolineamida se deshidrata posteriormente con anhídrido trifluoroacético para dar el cianuro como el éster trifluoroacetato, que se hidroliza. La eliminación del grupo protector Boc , seguida de neutralización, da el producto deseado ( 1 ): [16]
Farmacología
La saxagliptina forma parte de una clase de medicamentos para la diabetes llamados inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4). La DPP-4 es una enzima que descompone las hormonas incretinas . Como inhibidor de la DPP-4 , la saxagliptina ralentiza la descomposición de las hormonas incretinas, aumentando el nivel de estas hormonas en el cuerpo. Es este aumento de las hormonas incretinas lo que es responsable de las acciones beneficiosas de la saxagliptina, incluido el aumento de la producción de insulina en respuesta a las comidas y la disminución de la tasa de gluconeogénesis en el hígado. [17]
Se cree que el papel de la dipeptidil peptidasa-4 en la regulación de la glucosa en sangre se debe a la degradación de GIP [18] y la degradación de GLP-1 . [18] [19]
Debido a que las hormonas incretinas son más activas en respuesta a niveles más altos de azúcar en sangre (y son menos activas en respuesta a niveles bajos de azúcar en sangre), el riesgo de tener niveles peligrosamente bajos de azúcar en sangre (hipoglucemia) es bajo con la monoterapia con saxagliptina.
Licencias
En junio de 2008 se presentó a la FDA una solicitud de nuevo fármaco para saxagliptina en el tratamiento de la diabetes tipo 2. Se basó en un programa de desarrollo de fármacos con 8 ensayos aleatorios: 1 estudio de fase 2 de rango de dosis (2,5–100 mg/d); 6 ensayos controlados de fase 3 de 24 semanas con seguimiento controlado adicional de 12 a 42 meses, doble ciego en todo momento; y un ensayo de mecanismo de acción de 12 semanas con un período de seguimiento de 2 años. [20] La FDA aprobó la saxagliptina con el nombre de marca Onglyza el 31 de julio de 2009. [21] La saxagliptina fue autorizada para su uso en toda la Unión Europea por la Agencia Europea de Medicamentos el 1 de diciembre de 2009. [22] Bristol-Myers Squibb anunció el 27 de diciembre de 2006 que se habían concedido a Otsuka Pharmaceutical Co. los derechos exclusivos para desarrollar y comercializar el compuesto en Japón. Según el acuerdo de licencia, Otsuka será responsable de todos los costos de desarrollo, pero Bristol-Myers Squibb conserva los derechos para copromocionar saxagliptina con Otsuka en Japón. [23] Además, el 11 de enero de 2007 se anunció que Bristol-Myers Squibb y AstraZeneca trabajarían juntos para completar el desarrollo del fármaco y en la comercialización posterior. [24]
Referencias
- ^ Augeri DJ, Robl JA, Betebenner DA, Magnin DR, Khanna A, Robertson JG, et al. (julio de 2005). "Descubrimiento y perfil preclínico de la saxagliptina (BMS-477118): un inhibidor de la dipeptidil peptidasa IV de acción prolongada y muy potente, activo por vía oral, para el tratamiento de la diabetes tipo 2". Journal of Medicinal Chemistry . 48 (15): 5025–5037. doi :10.1021/jm050261p. PMID 16033281.
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Enlaces externos
- "Saxagliptina". Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
- Centro de diabetes Banting y Best en UT dpp4
