Enfermedad de Parkinson
La enfermedad de Parkinson ( EP ), o simplemente Parkinson , es una enfermedad neurodegenerativa principalmente del sistema nervioso central que afecta tanto a los sistemas motor como no motor del cuerpo. Los síntomas suelen surgir lentamente y, a medida que la enfermedad progresa, los síntomas no motores se vuelven más comunes. Los síntomas habituales incluyen temblores , lentitud de movimiento , rigidez y dificultad con el equilibrio , conocidos colectivamente como parkinsonismo . La demencia de la enfermedad de Parkinson , las caídas y los problemas neuropsiquiátricos como anomalías del sueño , psicosis , cambios de humor o cambios de comportamiento también pueden surgir en etapas avanzadas.
La mayoría de los casos de enfermedad de Parkinson son esporádicos , pero se han identificado algunos factores que contribuyen. La fisiopatología se caracteriza por una muerte progresiva de las células nerviosas que se originan en la sustancia negra , una región del mesencéfalo que suministra dopamina a los ganglios basales , un sistema involucrado en el control motor voluntario . La causa de esta muerte celular es poco conocida, pero implica la agregación de alfa-sinucleína en los cuerpos de Lewy dentro de las neuronas . Otros factores posibles involucran mecanismos genéticos y ambientales, medicamentos, estilo de vida y condiciones previas.
El diagnóstico se basa principalmente en signos y síntomas , generalmente relacionados con la motricidad, detectados mediante un examen neurológico , aunque las imágenes médicas como la resonancia magnética de neuromelanina pueden respaldar el diagnóstico. El inicio habitual se da en personas mayores de 60 años, de las cuales aproximadamente el 1 % se ve afectado. En los menores de 50 años, se denomina "EP de inicio temprano".
No se conoce cura; el tratamiento apunta a disminuir los síntomas. El tratamiento inicial generalmente incluye L-DOPA , inhibidores de la MAO-B o agonistas de la dopamina . A medida que la enfermedad progresa, estos medicamentos se vuelven menos efectivos y producen un efecto secundario caracterizado por movimientos musculares involuntarios . La dieta y ciertas formas de rehabilitación han demostrado cierta eficacia para mejorar los síntomas. La estimulación cerebral profunda se ha utilizado para reducir los síntomas motores graves cuando los medicamentos son ineficaces. Hay poca evidencia para el tratamiento de los síntomas no relacionados con el movimiento, como los trastornos del sueño y la inestabilidad del estado de ánimo. La expectativa de vida promedio es casi normal.
Clasificación y terminología
La enfermedad de Parkinson (EP) es una enfermedad neurodegenerativa que afecta tanto al sistema nervioso central como al periférico , caracterizada por la pérdida de neuronas productoras de dopamina en la región de la sustancia negra del cerebro. [7] Se clasifica como una sinucleinopatía debido a la acumulación anormal de la proteína alfa-sinucleína , que se agrega en cuerpos de Lewy dentro de las neuronas afectadas. [8]
La pérdida de neuronas productoras de dopamina en la sustancia negra se presenta inicialmente como anomalías del movimiento, lo que lleva a la categorización adicional del Parkinson como un trastorno del movimiento . [9] En el 30% de los casos, la progresión de la enfermedad conduce al deterioro cognitivo conocido como demencia de la enfermedad de Parkinson (PDD). [10] Junto con la demencia con cuerpos de Lewy , la PDD es uno de los dos subtipos de demencia con cuerpos de Lewy . [11]
Los cuatro síntomas motores cardinales del Parkinson ( bradicinesia (movimientos lentos), inestabilidad postural , rigidez y temblor ) se conocen como parkinsonismo . [12] [13] Estos cuatro síntomas no son exclusivos del Parkinson y pueden ocurrir en muchas otras afecciones, [14] [15] incluyendo la infección por VIH y el uso de drogas recreativas . [16] [17] Las enfermedades neurodegenerativas que presentan parkinsonismo pero tienen características distintivas se agrupan bajo el paraguas separado de síndromes Parkinson-plus o, alternativamente, trastornos parkinsonianos atípicos. [18] [19] La enfermedad de Parkinson puede ser el resultado de factores genéticos o ser idiopática , en la que no hay una causa claramente identificable. Este último, también llamado Parkinson esporádico , representa alrededor del 85-90% de los casos. [20]
Signos y síntomas
Los síntomas característicos afectan al sistema motor e incluyen temblor , bradicinesia , rigidez e inestabilidad postural . Otros síntomas pueden afectar al sistema nervioso autónomo o sensorial , el estado de ánimo , el comportamiento, los patrones de sueño y la cognición. [22]
Los síntomas no motores pueden preceder a la aparición de los síntomas motores hasta 20 años después. Estos incluyen estreñimiento, anosmia , trastornos del estado de ánimo y trastorno de conducta del sueño REM , entre otros. [23] En general, los síntomas motores como la inestabilidad postural y las anomalías de la marcha tienden a aparecer a medida que progresa la enfermedad. [24]
Motor
Cuatro síntomas motores se consideran signos cardinales en la EP: temblor, bradicinesia, rigidez e inestabilidad postural, conocidos colectivamente como parkinsonismo . [22] Sin embargo, otros síntomas asociados a los motores son comunes.
El temblor es el signo de presentación más común y puede aparecer tanto en reposo como durante el movimiento intencional con una frecuencia de entre 4 y 6 hercios (ciclos por segundo). [25] El temblor de la EP tiende a ocurrir en las manos, pero también puede afectar otras partes del cuerpo, como las piernas, los brazos, la lengua o los labios. A menudo se describe como " rodamiento de píldoras ", la tendencia del dedo índice y el pulgar a tocarse y realizar un movimiento circular que recuerda a la técnica farmacéutica primitiva de hacer píldoras manualmente. A pesar de ser el signo más notable, el temblor está presente solo en alrededor del 70 al 90 por ciento de los casos. [26] [25]
La bradicinesia se considera a menudo la característica más importante de la enfermedad de Parkinson y también está presente en el parkinsonismo atípico. Describe dificultades en la planificación motora , el inicio y la ejecución, lo que resulta en un movimiento general más lento con una amplitud reducida que afecta las tareas secuenciales y simultáneas. [27] Por lo tanto, interfiere con las actividades diarias como vestirse, comer y bañarse. [28] Los músculos faciales involucrados en la bradicinesia conducen a la expresión facial reducida característica conocida como "cara de máscara" o hipomimia . [29]
La rigidez , también conocida como rigor o "rigidez", es el aumento de la resistencia durante la movilización pasiva de una extremidad que afecta hasta el 89 por ciento de los casos. [30] Por lo general, ocurre después de la aparición de temblor y bradicinesia en uno o ambos lados del cuerpo y puede provocar dolor muscular o articular a medida que progresa la enfermedad. [31] A partir de 2024, sigue sin estar claro si la rigidez es causada por un proceso biomecánico distinto o si es la manifestación de otro signo cardinal de la EP. [32]
La inestabilidad postural (IP) es típica en las últimas etapas de la enfermedad, lo que lleva a un deterioro del equilibrio y caídas , y secundariamente a fracturas óseas, por lo tanto, reduce la movilidad y la calidad de vida. La IP está ausente en las etapas iniciales y generalmente ocurre entre 10 y 15 años después del primer diagnóstico. Dentro de los primeros tres años después del inicio de la enfermedad, la IP puede indicar parkinsonismo atípico. [33] Junto con la bradicinesia y la rigidez, es responsable de la marcha típica caracterizada por pasos cortos y arrastrados y una postura flexionada hacia adelante . [34]
Otros signos motores comunes incluyen una voz arrastrada y tranquila, y una escritura que se vuelve cada vez más pequeña . Esto último puede ocurrir antes de otros síntomas típicos, pero el mecanismo neurobiológico exacto y, por lo tanto, las posibles conexiones con otros síntomas, siguen siendo desconocidas. [35]
Sensorio
La transformación del sistema nervioso sensorial puede provocar cambios en la sensación que incluyen deterioro del sentido del olfato , alteración de la visión , dolor y parestesia . [36] Pueden surgir problemas con la función visoespacial y provocar dificultades en el reconocimiento facial y la percepción de la orientación de las líneas dibujadas. [37]
Se sabe que la neuropatía periférica está presente en hasta el 55 por ciento de los pacientes con EP. Si bien es responsable de la mayor parte de la parestesia y el dolor en la EP, su papel en la inestabilidad postural y el deterioro motor es poco conocido. [36]
Autonómico
Las alteraciones del sistema nervioso autónomo , conocidas como disautonomía , se asocian con una variedad de síntomas como disfunción gastrointestinal , hipotensión ortostática , sudoración excesiva o incontinencia urinaria. [38]
Los problemas gastrointestinales incluyen estreñimiento, vaciado gástrico deficiente , producción excesiva de saliva y dificultad para tragar (prevalencia de hasta el 82 por ciento). Las complicaciones resultantes de la disfagia incluyen deshidratación , desnutrición, pérdida de peso y neumonía por aspiración . [39] Todas las características gastrointestinales pueden ser lo suficientemente graves como para causar malestar, poner en peligro la salud [40] y complicar el manejo de la enfermedad. [41] A pesar de estar relacionados entre sí, el mecanismo exacto de estos síntomas sigue siendo desconocido. [42]
La hipotensión ortostática es la caída sostenida de la presión arterial de al menos 20 mmHg sistólica o 10 mmHg diastólica dentro de los primeros tres minutos después de levantarse a una posición vertical, que puede observarse en el 30-50 por ciento de los casos. La presión arterial baja puede perjudicar la perfusión de los órganos situados por encima del corazón, en particular el cerebro, lo que produce mareos . Esto puede eventualmente conducir a desmayos y se asocia con una mayor morbilidad y mortalidad. [43]
Otros síntomas relacionados con el sistema autónomo incluyen sudoración excesiva, incontinencia urinaria y disfunción sexual . [38]
Neurosiquiátrico
Los síntomas neuropsiquiátricos (SNP) son comunes y varían desde alteraciones leves hasta deterioro grave, que comprende anomalías en la cognición, el estado de ánimo, el comportamiento o el pensamiento que pueden interferir con las actividades diarias, reducir la calidad de vida y aumentar el riesgo de ingreso en un asilo de ancianos . Se sabe que algunos de ellos, como la depresión y la ansiedad, preceden a los signos motores característicos hasta varios años y pueden anunciar el desarrollo de la EP, mientras que la mayoría de ellos empeoran a medida que progresa la enfermedad. [44] Las investigaciones indican que los pacientes con síntomas motores más graves tienen un mayor riesgo de cualquier SNP. Por el contrario, los SNP pueden empeorar la EP. [45] [46]
La depresión es el trastorno neurológico más común y se presenta en casi la mitad de los pacientes. Se caracteriza por un estado de ánimo bajo y una falta de placer y es más frecuente en las mujeres. El diagnóstico puede ser complicado, ya que algunos síntomas de la depresión, como el retraso psicomotor , los problemas de memoria o el apetito alterado, comparten similitudes con los signos psiquiátricos causados por la EP. [45] Puede dar lugar a ideación suicida , que es más frecuente en la EP. No obstante, los intentos de suicidio en sí son menores que en la población general. [47]
La apatía se caracteriza por la indiferencia emocional y se presenta en aproximadamente el 46 por ciento de los casos. El diagnóstico es difícil, ya que puede llegar a ser indistinguible de los síntomas de la depresión. [45]
Los trastornos de ansiedad se desarrollan en alrededor del 43 por ciento de los casos. [45] Los más comunes son el trastorno de pánico , el trastorno de ansiedad generalizada y el trastorno de ansiedad social . [44] Se sabe que la ansiedad causa un deterioro en los síntomas de la EP. [46]
La psicosis de la enfermedad de Parkinson (PDP) está presente en alrededor del 20 por ciento de los casos [48] y comprende alucinaciones , ilusiones y delirios . Se asocia con medicamentos dopaminérgicos utilizados para tratar los síntomas motores, mayor morbilidad, mortalidad, una disminución de las conductas que promueven la salud y estadías más prolongadas en hogares de ancianos. Además, se correlaciona con la depresión y puede anunciar la aparición de demencia en etapas avanzadas. A diferencia de otras formas psicóticas, la PDP generalmente se presenta con un sensorio claro [ 49 ] Puede superponerse con otros síntomas psiquiátricos, lo que dificulta el diagnóstico [50] .
Los trastornos del control de los impulsos (ICD, por sus siglas en inglés) se pueden observar en aproximadamente el 19 por ciento de todos los pacientes [45] y, en el contexto de la EP, se agrupan junto con la conducta compulsiva y el síndrome de desregulación de la dopamina (DDS, por sus siglas en inglés) dentro del espectro más amplio de conductas impulsivas y compulsivas (ICB, por sus siglas en inglés). Se caracterizan por la impulsividad y la dificultad para controlar los impulsos y se correlacionan positivamente con el uso de agonistas de la dopamina. [51]
Cognitivo
Los trastornos cognitivos pueden ocurrir en etapas tempranas o antes del diagnóstico, y aumentan en prevalencia y gravedad con la duración de la enfermedad. Van desde el deterioro cognitivo leve hasta la demencia grave de la enfermedad de Parkinson , y se caracterizan por disfunción ejecutiva , velocidad de procesamiento cognitivo lenta y percepción y estimación del tiempo alteradas. [52]
Dormir
Los trastornos del sueño son comunes en la EP y afectan a aproximadamente dos tercios de todos los pacientes. [53] Comprenden insomnio , somnolencia diurna excesiva (EDS), síndrome de piernas inquietas (RLS), trastorno de conducta del sueño REM (RBD) y trastornos respiratorios del sueño (SDB), muchos de los cuales pueden empeorar con la medicación. El RBD puede comenzar años antes de los síntomas motores iniciales. La presentación individual de los síntomas varía, aunque la mayoría de las personas afectadas por EP muestran un ritmo circadiano alterado en algún momento de la progresión de la enfermedad. [54] [55]
Otro
La EP se asocia con una variedad de trastornos de la piel que incluyen melanoma , dermatitis seborreica , penfigoide ampolloso y rosácea . [56] La dermatitis seborreica se reconoce como una característica premotora que indica disautonomía y demuestra que la EP se puede detectar no solo por cambios en el tejido nervioso , sino también por anomalías tisulares fuera del sistema nervioso. [57]
Causas y factores de riesgo
A partir de 2024, la causa subyacente de la EP es desconocida, [58] pero se supone que está influenciada principalmente por una interacción de factores genéticos y ambientales . [59] No obstante, el factor de riesgo más significativo es la edad con una prevalencia del 1 por ciento en los mayores de 65 años y aproximadamente del 4,3 por ciento en los mayores de 85 años. [60] Los componentes genéticos comprenden SNCA , LRRK2 y PARK2 , entre otros, mientras que los riesgos ambientales incluyen la exposición a pesticidas o metales pesados . [61] El momento del factor de exposición puede influir en la progresión o la gravedad de ciertas etapas. [62] : 46 Sin embargo, la cafeína y la nicotina exhiben características neuroprotectoras , lo que reduce el riesgo de EP. [63] [64] Aproximadamente el 85 por ciento de los casos ocurren esporádicamente , lo que significa que no hay antecedentes familiares. [65]
Genético
La EP, en un sentido estricto, puede considerarse una enfermedad genética; se estima que la heredabilidad se encuentra entre el 22 y el 40 por ciento, [59] en diferentes etnias. [66] Alrededor del 15 por ciento de los individuos diagnosticados tienen antecedentes familiares , de los cuales entre el 5 y el 10 por ciento se puede atribuir a una mutación genética de riesgo causal , aunque albergar una de estas mutaciones puede no conducir a la enfermedad. [65]
A partir de 2024, se han identificado alrededor de 90 variantes de riesgo genético en 78 loci genómicos. [67] Los genes de riesgo notables incluyen SNCA , LRRK2 y VPS35 para la herencia autosómica dominante , y PRKN , PINK1 y DJ1 para la herencia autosómica recesiva . [59] Se estima que LRRK2 es responsable del 1-2% de todos los casos de EP y del 40% de los casos familiares. [68] Además, las mutaciones en el gen GBA1 , vinculado a la enfermedad de Gaucher , se encuentran en el 5-10 por ciento de los casos de EP. [69] La variante GBA1 de la EP genética implica más comúnmente un deterioro cognitivo. [68]
Se cree que la alfa-sinucleína (aSyn), una proteína codificada por el gen SNCA , es la principal responsable de la agregación de cuerpos de Lewy . [70] La ASyn activa la serina/treonina quinasa ATM , una importante quinasa de señalización de reparación de daños en el ADN , [71] y la vía de reparación del ADN por unión de extremos no homólogos . [71]
Ambiental
La identificación de los factores de riesgo ambientales y la causalidad es difícil debido al período prodrómico de la enfermedad, que a menudo dura una década. [62] : 46 Los factores ambientales más notables incluyen la exposición a pesticidas y el contacto con metales pesados.
En particular, la exposición a pesticidas como paraquat , rotenona , benomilo y mancozeb causa uno de cada cinco casos, [72] lo que implica una asociación con la aparición de EP. [62] El riesgo aumenta con la coexposición a, por ejemplo, glifosato y MPTP . [73]
Los metales pesados nocivos incluyen principalmente manganeso , hierro , plomo , mercurio , [74] aluminio y cadmio . Por otro lado, el magnesio muestra propiedades neuroprotectoras . [75]
Otros compuestos químicos incluyen tricloroetileno [76] y MPTP . [77]
Otro
La lesión cerebral traumática también está fuertemente implicada como un factor de riesgo. [78] Además, aunque se desconoce la causa subyacente, se ha documentado que el melanoma está asociado con la EP. [79] Los niveles bajos de urato en la sangre se asocian con un mayor riesgo [80] mientras que la infección por Helicobacter pylori puede prevenir la absorción de algunos fármacos, incluida la L-DOPA . [81]
Fisiopatología
La característica patológica principal es la muerte celular de las neuronas liberadoras de dopamina dentro de, entre otras regiones, los ganglios basales , más precisamente la pars compacta de la sustancia negra y parcialmente el cuerpo estriado , impidiendo así la vía nigroestriatal del sistema dopaminérgico que desempeña un papel central en el control motor . [82]
Neuroanatomía
Tres vías principales conectan los ganglios basales con otras áreas del cerebro: la vía directa, la indirecta y la hiperdirecta, todas ellas parte del circuito cortico-ganglios basales-tálamo-cortical . [83]
La vía directa se proyecta desde el neocórtex hasta el putamen o núcleo caudado del cuerpo estriado, que envía señales GABAérgicas inhibidoras a la pars reticulata de la sustancia negra (SNpr) y al globo pálido interno (GPi). [83] Esta inhibición reduce la señalización GABAérgica a los núcleos ventral lateral (VL) y ventral anterior (VA) del tálamo , promoviendo así sus proyecciones a la corteza motora . [84]
La vía indirecta proyecta inhibición desde el cuerpo estriado hasta el globo pálido externo (GPe), lo que reduce su inhibición GABAérgica del núcleo subtalámico , la pars reticulata y el globo pálido interno. Esta reducción de la inhibición permite que el núcleo subtalámico excite el globo pálido interno y la pars reticulata, que a su vez inhiben la actividad talámica, suprimiendo así las señales excitatorias a la corteza motora. [83]
La vía hiperdirecta es una vía glutamatérgica adicional que se proyecta desde el lóbulo frontal hasta el núcleo subtalámico, modulando la actividad de los ganglios basales con una entrada excitatoria rápida. [85]
El cuerpo estriado y otras estructuras de los ganglios basales contienen neuronas receptoras D1 y D2 que modulan las vías descritas anteriormente. En consecuencia, la disfunción dopaminérgica en estos sistemas puede alterar sus respectivos componentes ( circuitos motor , oculomotor , asociativo , límbico y orbitofrontal , cada uno de los cuales recibe su nombre por su área de proyección primaria), lo que provoca síntomas relacionados con el movimiento, la atención y el aprendizaje en la enfermedad. [86]
Mecanismos
La alfa-sinucleína (aSyn) es una proteína que participa en el tráfico de vesículas sinápticas , el transporte intracelular y la liberación de neurotransmisores . En la EP, puede sobreexpresarse, plegarse incorrectamente y, posteriormente, formar grumos [87] en las terminales axonal y otras estructuras dentro de una neurona, por ejemplo, las mitocondrias y el núcleo . Esta agregación forma cuerpos de Lewy que participan en la necrosis neuronal y la disfunción de los neurotransmisores . [ cita requerida ]
Un círculo vicioso vinculado a la neurodegeneración involucra el estrés oxidativo , las mitocondrias y la función neuroinmune , particularmente la inflamación . El metabolismo normal de la dopamina tiende a fallar, lo que lleva a niveles elevados de especies reactivas de oxígeno (ROS) que son citotóxicas y causan daño celular a los lípidos , proteínas , ADN y especialmente mitocondrias. [88] El daño mitocondrial desencadena respuestas neuroinflamatorias a través de patrones moleculares asociados al daño (DAMP), lo que resulta en la agregación de neuromelanina y, por lo tanto, alimenta una mayor neuroinflamación al activar la microglia . [89]
Se ha sugerido que la ferroptosis es otro mecanismo importante en la progresión de la enfermedad. Se caracteriza por la muerte celular a causa de altos niveles de hidroperóxido lipídico . [90]
Muerte de células cerebrales
Un mecanismo que causa la muerte de las células cerebrales resulta de la acumulación anormal de la proteína alfa-sinucleína unida a la ubiquitina en las células dañadas. Esta proteína insoluble se acumula dentro de las neuronas formando inclusiones , conocidas como cuerpos de Lewy. [91] [92] Estos cuerpos aparecen primero en el bulbo olfatorio , el bulbo raquídeo y el tegmento pontino ; los individuos en esta etapa pueden ser asintomáticos o tener síntomas no motores tempranos (como pérdida del sentido del olfato o algo de disfunción del sueño o automática). A medida que la enfermedad progresa, los cuerpos de Lewy se desarrollan en la sustancia negra, áreas del mesencéfalo y prosencéfalo basal y, finalmente, el neocórtex . [91] Estos sitios cerebrales son los principales lugares de degeneración neuronal en la EP, pero los cuerpos de Lewy pueden ser protectores de la muerte celular (con la proteína anormal secuestrada o amurallada). Otras formas de alfa-sinucleína (por ejemplo, oligómeros ) que no se agregan en cuerpos de Lewy y neuritas de Lewy , pueden ser de hecho las formas tóxicas de la proteína. [93] [92] En personas con demencia, es común una presencia generalizada de cuerpos de Lewy en áreas corticales. Los ovillos neurofibrilares y las placas seniles , características de la enfermedad de Alzheimer, son poco comunes a menos que la persona tenga demencia. [94] [ página necesaria ]
Otros mecanismos incluyen la disfunción de los sistemas proteosomal y lisosomal y la reducción de la actividad mitocondrial . [93] La acumulación de hierro en la sustancia negra se observa típicamente en conjunción con las inclusiones proteicas. Puede estar relacionada con el estrés oxidativo , la agregación proteica y la muerte neuronal, pero los mecanismos son oscuros. [95]
Interacción neuroinmune
La interacción neuroinmune está fuertemente implicada en la patología de la EP. La EP y los trastornos autoinmunes comparten variaciones genéticas y vías moleculares. Algunas enfermedades autoinmunes pueden incluso aumentar el riesgo de desarrollar EP, hasta un 33% en un estudio. [96] Las enfermedades autoinmunes vinculadas a los perfiles de expresión proteica de monocitos y células T CD4+ están vinculadas a la EP. Las infecciones por el virus del herpes pueden desencadenar reacciones autoinmunes a la alfa-sinucleína, tal vez a través del mimetismo molecular de las proteínas virales. [97] La alfa-sinucleína y su forma agregada, los cuerpos de Lewy, pueden unirse a la microglía . La microglía puede proliferar y ser sobreactivada por la unión de la alfa-sinucleína a los receptores MHC en los inflamasomas , lo que provoca una liberación de citocinas proinflamatorias como IL-1β, IFNγ y TNFα. [98]
La microglia activada influye en la activación de los astrocitos, convirtiendo su fenotipo neuroprotector en uno neurotóxico. Los astrocitos en cerebros sanos sirven para proteger las conexiones neuronales. En la enfermedad de Parkinson, los astrocitos no pueden proteger las conexiones dopaminérgicas en el cuerpo estriado. La microglia presenta antígenos a través de MHC-I y MHC-II a las células T. Las células T CD4+, activadas por este proceso, pueden atravesar la barrera hematoencefálica (BHE) y liberar más citocinas proinflamatorias, como interferón-γ (IFNγ), TNFα e IL-1β. La desgranulación de los mastocitos y la posterior liberación de citocinas proinflamatorias están implicadas en la degradación de la BHE en la EP. Otra célula inmunitaria implicada en la EP son los monocitos periféricos y se han encontrado en la sustancia negra de personas con EP. Estos monocitos pueden provocar una mayor degradación de las conexiones dopaminérgicas. Además, los monocitos aislados de personas con enfermedad de Parkinson expresan niveles más altos de la proteína asociada a la EP, LRRK2, en comparación con individuos sin EP a través de la vasodilatación . [99] Además, los altos niveles de citocinas proinflamatorias, como IL-6, pueden conducir a la producción de proteína C reactiva por el hígado, otra proteína que se encuentra comúnmente en personas con EP, que puede conducir a un aumento de la inflamación periférica. [100] [101]
La inflamación periférica puede afectar el eje intestino-cerebro , una zona del cuerpo muy implicada en la EP. Las personas con EP presentan alteraciones de la microbiota intestinal y problemas en el colon años antes de que surjan problemas motores. [100] [101] La alfa-sinucleína se produce en el intestino y puede migrar a través del nervio vago al tronco encefálico y luego a la sustancia negra. [ ¿ Peso excesivo? – discutir ] [ Se necesita una mejor fuente ] [102]
Diagnóstico
La evaluación inicial del médico se basa generalmente en la historia clínica y el examen neurológico . [103] Evalúan los síntomas motores (bradicinesia, temblores en reposo, etc.) utilizando criterios de diagnóstico clínico. El hallazgo de cuerpos de Lewy en el mesencéfalo en la autopsia suele considerarse la prueba definitiva de que la persona tenía EP. El curso clínico de la enfermedad a lo largo del tiempo puede diferir del de la EP, lo que requiere que se revise periódicamente la presentación para confirmar la precisión del diagnóstico. [103] [104]
El parkinsonismo o enfermedades similares pueden tener múltiples causas. El accidente cerebrovascular, ciertos medicamentos y toxinas pueden causar "parkinsonismo secundario" y deben evaluarse durante la visita. [105] [104] Los síndromes de Parkinson-plus, como la parálisis supranuclear progresiva y la atrofia multisistémica, deben considerarse y descartarse adecuadamente para comenzar un tratamiento diferente y la progresión de la enfermedad (los medicamentos antiparkinsonianos suelen ser menos efectivos para controlar los síntomas en los síndromes de Parkinson-plus). [103] Las tasas de progresión más rápidas, la disfunción cognitiva temprana o la inestabilidad postural, el temblor mínimo o la simetría al inicio pueden indicar una enfermedad de Parkinson-plus en lugar de la EP en sí. [106]
Las organizaciones médicas han creado criterios diagnósticos para facilitar y estandarizar el proceso de diagnóstico, especialmente en las primeras etapas de la enfermedad. Los criterios más conocidos provienen del Queen Square Brain Bank for Neurological Disorders del Reino Unido y del National Institute of Neurological Disorders and Stroke de EE . UU. Los criterios del Queen Square Brain Bank requieren lentitud de movimiento (bradicinesia) más rigidez, temblor en reposo o inestabilidad postural. Se deben descartar otras posibles causas de estos síntomas. Finalmente, se requieren tres o más de los siguientes síntomas de apoyo durante el inicio o la evolución: inicio unilateral, temblor en reposo, progresión en el tiempo, asimetría de los síntomas motores, respuesta a la levodopa durante al menos cinco años, curso clínico de al menos diez años y aparición de discinesias inducidas por la ingesta de levodopa excesiva. [107] Si un caso sospechoso de EP no responde a la levodopa, entonces se debe reconsiderar el diagnóstico. [68] La evaluación de la función sudomotora a través de la conductancia electroquímica de la piel puede ser útil para diagnosticar la disautonomía. [108]
Cuando los diagnósticos de EP se comprueban mediante autopsia, los expertos en trastornos del movimiento tienen una precisión media del 79,6 % en la evaluación inicial y del 83,9 % después de refinar los diagnósticos en los exámenes de seguimiento. Cuando los diagnósticos clínicos realizados principalmente por no expertos se comprueban mediante autopsia, la precisión media es del 73,8 %. En general, el 80,6 % de los diagnósticos de EP son precisos y el 82,7 % de los diagnósticos que utilizan los criterios del Brain Bank son precisos. [109]
Imágenes
Las tomografías computarizadas (TC) de personas con EP suelen parecer normales. [110] La resonancia magnética se ha vuelto más precisa en el diagnóstico de la enfermedad con el tiempo, específicamente a través de secuencias de imágenes ponderadas por susceptibilidad y T2* sensibles al hierro a una intensidad de campo magnético de al menos 3 T, las cuales pueden demostrar la ausencia del patrón de imágenes característico de "cola de golondrina" en la sustancia negra dorsolateral . [111] En un metanálisis, la ausencia de este patrón fue altamente sensible y específica para la enfermedad. [112] Un metanálisis encontró que la resonancia magnética de neuromelanina puede discriminar a las personas con Parkinson de los sujetos sanos. [113] La resonancia magnética de difusión ha demostrado potencial para distinguir entre la EP y los síndromes Parkinson-plus, así como entre los subtipos motores de la EP, [114] aunque su valor diagnóstico todavía está bajo investigación. [110] La TC y la RMN se utilizan para descartar otras enfermedades que pueden ser causas secundarias de parkinsonismo, las más comunes encefalitis e insultos isquémicos crónicos , así como entidades menos frecuentes como tumores de los ganglios basales e hidrocefalia . [110]
La actividad metabólica de los transportadores de dopamina en los ganglios basales se puede medir directamente con tomografías por emisión de positrones y tomografías computarizadas por emisión monofotónica . Ha demostrado una alta concordancia con los diagnósticos clínicos de EP. [115] La actividad reducida relacionada con la dopamina en los ganglios basales puede ayudar a excluir el parkinsonismo inducido por fármacos. Este hallazgo es inespecífico y se puede observar tanto en la EP como en los trastornos Parkinson-plus. [110] En los Estados Unidos, los DaTSCAN solo están aprobados por la FDA para distinguir la EP o los síndromes parkinsonianos del temblor esencial . [116]
La gammagrafía miocárdica con yodo-123-meta-yodobencilguanidina puede ayudar a localizar la denervación de los músculos del corazón, lo que puede respaldar un diagnóstico de EP. [105]
Diagnóstico diferencial
Parkinsonismo secundario: las múltiples causas del parkinsonismo se pueden diferenciar mediante una historia clínica cuidadosa, un examen físico y estudios de imagen apropiados. [105] [117] Otros síndromes de Parkinson-plus pueden tener síntomas de movimiento similares pero tienen una variedad de síntomas asociados. Algunos de estos también son sinucleinopatías. La demencia con cuerpos de Lewy implica síntomas motores con aparición temprana de disfunción cognitiva y alucinaciones que preceden a los síntomas motores. Alternativamente, la atrofia multisistémica o MSA generalmente tiene aparición temprana de disfunción autonómica (como ortostasis) y puede tener predominio autonómico, predominio de síntomas cerebelosos o predominio parkinsoniano. [118]
Otros síndromes de Parkinson-plus involucran tau , en lugar de alfa-sinucleína. Estos incluyen parálisis supranuclear progresiva (PSP) y síndrome corticobasal (CBS). PSP involucra predominantemente rigidez, caídas tempranas, síntomas bulbares y restricción de la mirada vertical; puede estar asociada con síntomas de demencia frontotemporal. CBS involucra parkinsonismo asimétrico, distonía, extremidad extraña y sacudidas mioclónicas. [119] Las líneas de presentación y los síntomas asociados pueden ayudar a diferenciar trastornos del movimiento similares de la enfermedad de Parkinson idiopática. [ cita médica requerida ]
El parkinsonismo vascular es el fenómeno de la presencia de síntomas de la enfermedad de Parkinson combinados con hallazgos de eventos vasculares (como un accidente cerebrovascular ). El daño de las vías dopaminérgicas es similar en cuanto a la causa tanto del parkinsonismo vascular como de la EP idiopática, y por lo tanto se presenta con síntomas similares. La diferenciación se puede hacer con un examen cuidadoso en la cama del paciente, evaluación de la historia clínica y diagnóstico por imágenes. [120] [121]
Síndrome de Parkinson plus: varias enfermedades pueden considerarse parte del grupo de Parkinson plus, incluido el síndrome corticobasal , la atrofia multisistémica , la parálisis supranuclear progresiva y la demencia con cuerpos de Lewy . El diagnóstico diferencial puede reducirse con una historia clínica y un examen físico cuidadosos (especialmente centrados en el inicio secuencial de síntomas específicos), la progresión de la enfermedad y la respuesta al tratamiento. [122] [117] Algunos síntomas clave: [123] [117]
- Síndrome corticobasal : resistencia a la levodopa, mioclonías , distonía , pérdida corticosensorial, apraxia y afasia no fluente
- Demencia con cuerpos de Lewy : resistencia a la levodopa, predominio cognitivo antes de los síntomas motores y síntomas cognitivos fluctuantes (las alucinaciones visuales son comunes en esta enfermedad).
- Temblor esencial : al principio puede parecer parkinsonismo, pero tiene diferencias clave. En el temblor esencial, el temblor empeora con la acción (mejora en la EP), la ausencia de otros síntomas es común en la EP y se observa un DatSCAN normal. [117]
- Atrofia multisistémica : resistencia a la levodopa, progresión rápida, insuficiencia autonómica, estridor, signo de Babinski presente , ataxia cerebelosa y hallazgos específicos en la resonancia magnética
- Parálisis supranuclear progresiva : resistencia a la levodopa, mirada vertical restrictiva, hallazgos específicos en la resonancia magnética y dificultades posturales tempranas y diferentes
Prevención
A partir de 2024, no existen terapias modificadoras de la enfermedad que reviertan o desaceleren la neurodegeneración, procesos denominados respectivamente neurorrestauración y neuroprotección . [124] [125] Sin embargo, se ha descubierto que varios factores están asociados con una disminución del riesgo. [124] La identificación y el análisis mecanicista de estos factores pueden orientar el desarrollo de nuevas terapias. [126]
El ejercicio, una de las recomendaciones más comunes para prevenir o retrasar el Parkinson, puede ejercer un efecto neuroprotector. [127] En estudios animales que investigan la base celular, se ha descubierto que el ejercicio aumenta la expresión del factor de crecimiento neurotrófico y reduce la expresión de alfa-sinucleína, la neuroinflamación y la disfunción mitocondrial. [128]
El consumo de tabaco y fumar está fuertemente asociado con un menor riesgo, reduciendo la posibilidad de desarrollar EP en un 40-60%. [129] [130] Se ha planteado la hipótesis de que varios componentes del tabaco y el humo son neuroprotectores, incluyendo la nicotina , el monóxido de carbono y los inhibidores de la monoaminooxidasa B. [131] [132] El consumo de café , té o cafeína también está fuertemente asociado con la neuroprotección. [133] [134] En modelos de laboratorio, se ha demostrado que la cafeína es neuroprotectora debido a su interacción antagónica con el receptor de adenosina A 2A , que modula la señalización dopaminérgica, la plasticidad sináptica , la formación de sinapsis y la inflamación. [131] Los antagonistas adrenérgicos prescritos como la terazosina también pueden reducir el riesgo. [133]
Aunque los hallazgos han variado, el uso de medicamentos antiinflamatorios no esteroides (AINE) como el ibuprofeno puede ser neuroprotector. [135] [136] Los bloqueadores de los canales de calcio (BCC) también pueden tener un efecto protector, con una disminución del riesgo del 22% encontrada en un metanálisis de 2024 de casi 3 millones de usuarios de BCC. [137] Se ha propuesto que las concentraciones sanguíneas más altas de urato , un potente antioxidante , son neuroprotectoras; [131] [138] estudios animales y celulares han demostrado que el urato puede prevenir la neurodegeneración dopaminérgica. [138] Aunque los estudios longitudinales observan una ligera disminución en el riesgo de EP entre quienes consumen alcohol , posiblemente debido al efecto de aumento de urato del alcohol, el abuso de alcohol puede aumentar el riesgo. [139] [140]
Gestión
A pesar de los esfuerzos de investigación en curso, la enfermedad de Parkinson no tiene cura conocida. Los pacientes generalmente son tratados mediante un enfoque holístico que combina modificaciones del estilo de vida con fisioterapia . También se pueden utilizar ciertos medicamentos para proporcionar alivio sintomático y mejorar la calidad de vida del paciente. Los medicamentos utilizados en la enfermedad de Parkinson funcionan ya sea aumentando los niveles endógenos de dopamina o imitando directamente el efecto de la dopamina en el cerebro del paciente. La levodopa (L-dopa) es la más eficaz para los síntomas motores y a menudo se combina con un inhibidor de la dopa descarboxilasa (como carbidopa o benserazida ). [141] Otros agentes incluyen inhibidores de la COMT , agonistas de la dopamina e inhibidores de la MAO-B . La edad del paciente al inicio de la enfermedad, así como la etapa de la enfermedad, a menudo ayudan a determinar cuál de los grupos de medicamentos mencionados anteriormente es más eficaz.
La estadificación de Braak clasifica el grado de patología en pacientes con enfermedad de Parkinson en seis estadios que se correlacionan con las presentaciones tempranas, medias y tardías de la enfermedad. [142] El tratamiento en el primer estadio tiene como objetivo un equilibrio óptimo entre el control de los síntomas y los efectos secundarios de la medicación. Por ejemplo, la administración de levodopa en este estadio puede retrasarse a favor de otros agentes, como los inhibidores de la MAO-B y los agonistas de la dopamina , debido a su notable riesgo de complicaciones. [143] Sin embargo, las discinesias relacionadas con la levodopa todavía se correlacionan más fuertemente con la duración y la gravedad de la enfermedad que la duración del tratamiento con levodopa. [144] Una consideración cuidadosa de los riesgos y beneficios de iniciar el tratamiento es crucial para optimizar los resultados del paciente. En los estadios intermedios de la enfermedad de Parkinson, el objetivo principal es reducir los síntomas del paciente. Los episodios de uso excesivo de medicamentos o cualquier suspensión repentina de la medicación deben tratarse rápidamente. [143] Si los medicamentos resultan ineficaces, la cirugía (como la estimulación cerebral profunda o el ultrasonido focalizado de alta intensidad [145] ), la infusión subcutánea de apomorfina en el día de vigilia y las bombas de dopa enteral pueden ser útiles. [146] La enfermedad de Parkinson en etapa avanzada presenta desafíos que requieren una variedad de tratamientos, incluidos aquellos para los síntomas psiquiátricos, en particular la depresión , la hipotensión ortostática , la disfunción de la vejiga y la disfunción eréctil . [146] En las etapas finales de la enfermedad, se brindan cuidados paliativos para mejorar la calidad de vida de una persona. [147]
Una revisión Cochrane de 2020 no encontró evidencia cierta de que el entrenamiento cognitivo sea beneficioso para las personas con enfermedad de Parkinson, demencia o deterioro cognitivo leve. [148] Los hallazgos se basan en evidencia de certeza baja de siete estudios.
No existe un tratamiento estándar para la ansiedad asociada a la EP. [149] [ página necesaria ]
Medicamentos
 | Este artículo necesita ser actualizado . El motivo es: PMID 32171387. ( Octubre de 2020 ) |
Levodopa
La levodopa ( L -DOPA) suele ser el primer fármaco de elección para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y ha sido el tratamiento más utilizado para la EP desde los años 1980. [143] [150] Los síntomas motores de la EP son el resultado de la reducción de la producción de dopamina en los ganglios basales del cerebro. La dopamina no logra cruzar la barrera hematoencefálica, por lo que no puede tomarse como medicamento para aumentar los niveles de dopamina agotados del cerebro. Un precursor de la dopamina, la levodopa, puede pasar al cerebro donde se convierte fácilmente en dopamina. La administración de levodopa disminuye temporalmente los síntomas motores de la EP.
Sólo entre el 5 y el 10% de la levodopa atraviesa la barrera hematoencefálica. Gran parte del resto se metaboliza en dopamina en otras partes del cuerpo, lo que provoca diversos efectos secundarios, como náuseas , vómitos e hipotensión ortostática. [151] La carbidopa y la benserazida son inhibidores de la dopa descarboxilasa que no logran atravesar la barrera hematoencefálica e inhiben la conversión de levodopa en dopamina fuera del cerebro, lo que reduce los efectos secundarios y mejora la disponibilidad de levodopa para su paso al cerebro. Uno de estos fármacos suele tomarse junto con levodopa y está disponible combinado con levodopa en la misma pastilla. [152]
El uso prolongado de levodopa se asocia con el desarrollo de complicaciones, como movimientos involuntarios (disquinesias) y fluctuaciones en el impacto de la medicación. [143] Cuando ocurren fluctuaciones, una persona puede pasar por fases con buena respuesta a la medicación y síntomas de EP reducidos ("estado activo"), y fases con mala respuesta a la medicación y síntomas de EP aumentados ("estado inactivo"). [143] [153] El uso de dosis más bajas de levodopa puede reducir el riesgo y la gravedad de estas complicaciones inducidas por levodopa. [154] Una estrategia anterior, llamada "vacaciones de la medicación", para reducir la disquinesia y las fluctuaciones relacionadas con la levodopa era retirar la medicación de levodopa durante algún tiempo, [150] lo que puede provocar efectos secundarios peligrosos como el síndrome neuroléptico maligno y se desaconseja. [143] La mayoría de las personas con EP eventualmente necesitan levodopa y más tarde desarrollan fluctuaciones y discinesias inducidas por levodopa. [143] Los efectos adversos de la levodopa, incluidas las discinesias, pueden influir erróneamente en las personas afectadas por la enfermedad y, a veces, en sus profesionales sanitarios, para que retrasen el tratamiento, lo que reduce la posibilidad de obtener resultados óptimos. [ cita médica necesaria ]
La levodopa está disponible en forma oral, inhalatoria y de infusión; la levodopa inhalada se puede utilizar cuando la terapia con levodopa oral ha llegado a un punto en el que los períodos de "apagado" han aumentado en duración. [155] [156]
La combinación de dosis fija foscarbidopa/foslevodopa (Vyalev) está aprobada para uso médico en Canadá, [157] en Australia, [158] y en los Estados Unidos. [159] [160] Es una combinación de dosis fija de foscarbidopa , un inhibidor de la descarboxilación de aminoácidos aromáticos y profármaco de carbidopa ; y foslevodopa , un aminoácido aromático y profármaco de levodopa . [161] [159]
Inhibidores de la COMT
Durante el curso de la EP, las personas afectadas pueden experimentar un fenómeno de desaparición de los síntomas, en el que se produce una recurrencia de los síntomas después de una dosis de levodopa, pero justo antes de la siguiente dosis. [105] La catecol-O-metiltransferasa (COMT) es una proteína que degrada la levodopa antes de que pueda cruzar la barrera hematoencefálica y los inhibidores de la COMT permiten que más levodopa la cruce. [163] Normalmente se utilizan en el tratamiento de los síntomas tardíos, pero se pueden utilizar junto con levodopa/carbidopa cuando una persona experimenta el fenómeno de desaparición de los síntomas junto con sus síntomas motores. [105] [150]
Se utilizan tres inhibidores de la COMT para tratar a adultos con EP y fluctuaciones motoras al final de la dosis: opicapona , entacapona y tolcapona . [105] La tolcapona ha estado disponible durante años, pero su utilidad está limitada por posibles complicaciones de daño hepático que requieren monitoreo de la función hepática. [164] [105] [163] [123] La entacapona y la opicapona causan poca alteración de la función hepática. [163] [165] [166] Las preparaciones autorizadas de entacapona contienen entacapona sola o en combinación con carbidopa y levodopa. [167] [123] [168] La opicapona es un inhibidor de la COMT que se toma una vez al día. [169] [105]
Agonistas de la dopamina
Los agonistas de la dopamina que se unen a los receptores de dopamina en el cerebro tienen efectos similares a la levodopa. [143] Estos se utilizaron inicialmente como una terapia complementaria a la levodopa para personas que experimentaban complicaciones de la levodopa (fluctuaciones de encendido y apagado y discinesias); se utilizan principalmente por sí solos como primera terapia para los síntomas motores de la EP con el objetivo de retrasar el inicio de la terapia con levodopa, retrasando así la aparición de las complicaciones de la levodopa. [143] [170] Los agonistas de la dopamina incluyen bromocriptina , pergolida , pramipexol , ropinirol , piribedil , cabergolina , apomorfina y lisurida .
Aunque los agonistas de la dopamina son menos eficaces que la levodopa para controlar los síntomas motores de la EP, son lo suficientemente eficaces para controlar estos síntomas en los primeros años de tratamiento. [171] Las discinesias debidas a los agonistas de la dopamina son raras en personas más jóvenes que tienen EP, pero junto con otras complicaciones, se vuelven más comunes con la edad avanzada al inicio. [171] Por lo tanto, los agonistas de la dopamina son el tratamiento inicial preferido para la EP de inicio más joven, y la levodopa es preferida para la EP de inicio más mayor. [171]
Los agonistas de la dopamina producen efectos secundarios, entre ellos somnolencia, alucinaciones, insomnio, náuseas y estreñimiento. [143] [150] Los efectos secundarios aparecen con dosis mínimas clínicamente efectivas, lo que da al médico motivos para buscar un fármaco diferente. [143] Los agonistas se han relacionado con trastornos del control de los impulsos (como aumento de la actividad sexual, la alimentación, el juego y las compras) con mayor fuerza que otros medicamentos antiparkinson. [172] [150]
La apomorfina, un agonista de la dopamina, puede utilizarse para reducir los períodos off y la discinesia en la EP tardía. [143] Se administra solo mediante inyecciones intermitentes o infusiones subcutáneas continuas . [143] Los efectos secundarios como la confusión y las alucinaciones son comunes, las personas que reciben tratamiento con apomorfina deben ser monitoreadas de cerca. [143] Dos agonistas de la dopamina administrados a través de parches cutáneos (lisurida y rotigotina ) son útiles para las personas en las etapas iniciales y posiblemente para controlar los estados off en aquellos en estados avanzados. [173] [ página necesaria ] Debido a un mayor riesgo de fibrosis cardíaca con los agonistas de la dopamina derivados del cornezuelo (bromocriptina, cabergolina, dihidroergocriptina, lisurida y pergolida), solo deben considerarse como terapia adjunta a la levodopa. [150]
Inhibidores de la MAO-B
Los inhibidores de la MAO-B ( safinamida , selegilina y rasagilina ) aumentan la cantidad de dopamina en los ganglios basales al inhibir la actividad de la monoaminooxidasa B , una enzima que descompone la dopamina. [143] Se ha descubierto que ayudan a aliviar los síntomas motores cuando se utilizan como monoterapia (por sí solos); cuando se utilizan junto con levodopa, se reduce el tiempo transcurrido en la fase off. [174] [150] Se ha demostrado que la selegilina retrasa la necesidad de comenzar con levodopa, lo que sugiere que podría ser neuroprotectora y ralentizar la progresión de la enfermedad. [175] Un estudio inicial indicó que la selegilina en combinación con levodopa aumentaba el riesgo de muerte, pero esto ha sido refutado. [176]
Los efectos secundarios comunes son náuseas, mareos, insomnio, somnolencia y (en el caso de selegilina y rasagilina) hipotensión ortostática. [175] [105] Se sabe que los MAO-B aumentan la serotonina y causan una afección potencialmente peligrosa conocida como síndrome serotoninérgico . [175]
Otras drogas
Los tratamientos para los síntomas no motores de la EP no han sido bien estudiados y muchos medicamentos se usan fuera de etiqueta . [68] Los medicamentos como la amantadina pueden ser útiles como tratamiento de los síntomas motores, pero faltan evidencias de su uso. [143] [177] Los anticolinérgicos no deben usarse para la discinesia o las fluctuaciones motoras, pero pueden considerarse tópicamente para el babeo. [150] Una amplia gama de síntomas más allá de los relacionados con la función motora pueden tratarse farmacéuticamente. [178] Algunos ejemplos son el uso de quetiapina o clozapina para la psicosis, inhibidores de la colinesterasa (como rivastigmina ) o memantina para la demencia, y modafinilo para la somnolencia diurna excesiva . [178] [179] [150] [180] En 2016, se aprobó la pimavanserina para el tratamiento de la psicosis de la EP. [181] La doxepina y la rasaglina pueden reducir la fatiga física en la EP. [182] La fludrocortisona , la midodrina y la droxidopa se utilizan comúnmente fuera de indicación para la hipotensión ortostática relacionada con la disfunción autonómica. [68] Las inyecciones sublinguales de atropina o toxina botulínica se pueden utilizar fuera de indicación para el babeo. Los ISRS , los IRSN y la terapia cognitivo-conductual se utilizan a menudo para la depresión relacionada con la EP, pero existe un riesgo de síndrome serotoninérgico con los antidepresivos ISRS o IRSN. [68]
Cirugía
El tratamiento de los síntomas motores con cirugía fue una vez una práctica común, pero el descubrimiento de la levodopa ha disminuido la cantidad de procedimientos. [183] Los estudios han llevado a grandes mejoras en las técnicas quirúrgicas, por lo que la cirugía se puede utilizar en personas con EP avanzada para quienes la terapia con medicamentos ya no es suficiente. [183] La cirugía para la EP se puede dividir en dos grupos principales: estimulación cerebral lesional y profunda (ECP). Las áreas objetivo para la ECP o las lesiones incluyen el tálamo , el globo pálido o el núcleo subtalámico . [183] La ECP implica la implantación de un dispositivo médico llamado neuroestimulador , que envía impulsos eléctricos a partes específicas del cerebro. La ECP se recomienda para personas que tienen EP con fluctuaciones motoras y temblores controlados inadecuadamente por medicación, o para aquellos que son intolerantes a la medicación que carecen de problemas neuropsiquiátricos graves. [184] Otras terapias quirúrgicas menos comunes implican la formación intencional de lesiones para suprimir la hiperactividad de áreas subcorticales específicas. Por ejemplo, la palidotomía implica la destrucción quirúrgica del globo pálido para controlar la discinesia. [183]
Cuatro áreas del cerebro han sido tratadas con estimuladores neuronales en la EP. [185] Estos son el globo pálido interno, el tálamo, el núcleo subtalámico y el núcleo pedunculopontino . La ECP del globo pálido interno mejora la función motora, mientras que la ECP del tálamo La ECP mejora el temblor, pero tiene poco impacto en la bradicinesia o la rigidez. La ECP del núcleo subtalámico generalmente se evita si hay antecedentes de depresión o deterioro neurocognitivo. La ECP del núcleo subtalámico se asocia con una reducción de la medicación. La ECP del núcleo pedunculopontino sigue siendo experimental en la actualidad. Generalmente, la ECP se asocia con una mejora del 30 al 60 % en las evaluaciones de la puntuación motora. [185]
Rehabilitación
Los programas de ejercicio se recomiendan en personas con EP y revisiones recientes (2024) han demostrado su eficacia. [186] [187] Algunas evidencias muestran que los problemas de habla o movilidad pueden mejorar con la rehabilitación, aunque los estudios son escasos y de baja calidad. [188] [189] El ejercicio físico regular con o sin fisioterapia puede ser beneficioso para mantener y mejorar la movilidad, la flexibilidad, la fuerza, la velocidad de la marcha y la calidad de vida. [189] Cuando un programa de ejercicio se realiza bajo la supervisión de un fisioterapeuta, se producen más mejoras en los síntomas motores, las funciones mentales y emocionales, las actividades de la vida diaria y la calidad de vida en comparación con un programa de ejercicio autosupervisado en casa. [190] Los ejercicios clínicos pueden ser una intervención eficaz dirigida al bienestar general de las personas con Parkinson. Puede producirse una mejora de la función motora y la depresión. [191]
Para mejorar la flexibilidad y el rango de movimiento de las personas que experimentan rigidez, se ha descubierto que las técnicas de relajación generalizada, como el balanceo suave, disminuyen la tensión muscular excesiva. Otras técnicas efectivas para promover la relajación incluyen movimientos rotatorios lentos de las extremidades y el tronco, iniciación rítmica, respiración diafragmática y técnicas de meditación . [192] En cuanto a la marcha y el abordaje de los desafíos asociados con la enfermedad, como la hipocinesia, el arrastrar los pies y la disminución del balanceo de los brazos, los fisioterapeutas tienen una variedad de estrategias para mejorar la movilidad funcional y la seguridad. Las áreas de interés relacionadas con la marcha durante los programas de rehabilitación se centran en mejorar la velocidad de la marcha, la base de apoyo, la longitud de la zancada y el movimiento de balanceo del tronco y los brazos. Las estrategias incluyen el uso de equipo de asistencia (caminar con bastones y caminar en cinta), señales verbales (manuales, visuales y auditivas), ejercicios (patrones de marcha y PNF) y alteración de los entornos (superficies, entradas, abierto vs. cerrado). [193] Los ejercicios de fortalecimiento han demostrado mejoras en la fuerza y la función motora en personas con debilidad muscular primaria y debilidad relacionada con la inactividad con EP leve a moderada, pero los informes muestran una interacción entre la fuerza y el momento en que se tomaron los medicamentos. Por lo tanto, las personas con EP deben realizar ejercicios entre 45 minutos y una hora después de la medicación cuando sean capaces. [194] Los ejercicios de respiración diafragmática profunda son beneficiosos para mejorar la movilidad de la pared torácica y la capacidad vital disminuida por una postura flexionada hacia adelante y disfunciones respiratorias en la EP avanzada. [195] El ejercicio puede mejorar el estreñimiento. [196] No está claro si el ejercicio reduce la fatiga física en la EP. [182]
Se ha demostrado que el ejercicio de fortalecimiento muscular aumenta la destreza manual en personas con EP después de ejercitarse con masilla manual. Las mejoras tanto en la destreza manual como en la fuerza pueden tener un impacto favorable en las personas con enfermedad de Parkinson, fomentando una mayor independencia en las actividades diarias que requieren agarrar objetos. [197]
El tratamiento de voz Lee Silverman (LSVT) es uno de los tratamientos más ampliamente practicados para los trastornos del habla asociados con la EP. [188] [198] La terapia del habla y específicamente la LSVT pueden mejorar el habla. [188] La terapia ocupacional (TO) tiene como objetivo promover la salud y la calidad de vida ayudando a las personas con la enfermedad a participar en un gran porcentaje de sus actividades de la vida diaria . [188] Se han realizado pocos estudios sobre la eficacia de la TO, y su calidad es deficiente, aunque con algunos indicios de que puede mejorar las habilidades motoras y la calidad de vida durante la duración de la terapia. [188] [199]
Cuidados paliativos
El objetivo de los cuidados paliativos es mejorar la calidad de vida tanto del paciente como de la familia al aliviar los síntomas y el estrés de las enfermedades. [200] Como el Parkinson no tiene cura, los tratamientos se centran en frenar el deterioro y mejorar la calidad de vida y, por lo tanto, son paliativos. [201]
Los cuidados paliativos deberían implementarse en etapas más tempranas de la enfermedad, en lugar de más tardías. [202] [203] Los especialistas en cuidados paliativos pueden ayudar con los síntomas físicos, factores emocionales como la pérdida de funciones y empleos, depresión, miedo y preocupaciones existenciales. [202] [203] [204]
Además de ofrecer apoyo emocional tanto a la persona afectada como a la familia, los cuidados paliativos abordan los objetivos de la atención. Las personas con EP pueden tener que tomar decisiones difíciles a medida que avanza la enfermedad, como los deseos de recibir una sonda de alimentación , un respirador no invasivo o una traqueotomía , los deseos a favor o en contra de la reanimación cardiopulmonar y cuándo utilizar cuidados paliativos . [201] Los miembros del equipo de cuidados paliativos pueden ayudar a responder preguntas y guiar a las personas con EP sobre estos temas complejos y emocionales para ayudarlas a tomar decisiones basadas en valores. [203] [205]
La EP puede afectar los músculos y nervios que controlan el proceso digestivo, lo que produce estreñimiento y gastroparesia (vaciamiento prolongado del contenido gástrico). [196] Se recomienda una dieta equilibrada, basada en evaluaciones nutricionales periódicas, que esté diseñada para evitar la pérdida o ganancia de peso y minimizar las consecuencias de la disfunción gastrointestinal. [196] A medida que avanza la enfermedad, pueden aparecer dificultades para tragar (disfagia). El uso de agentes espesantes para la ingesta de líquidos y una postura erguida al comer pueden ser útiles; ambas medidas reducen el riesgo de atragantamiento. Se puede utilizar la gastrostomía para administrar los alimentos directamente al estómago. [196]
La levodopa y las proteínas utilizan el mismo sistema de transporte en el intestino y la barrera hematoencefálica, por lo que compiten por el acceso. [196] Tomarlas juntas reduce la eficacia del fármaco. [196] Por lo tanto, cuando se introduce levodopa, se desaconseja el consumo excesivo de proteínas en favor de una dieta mediterránea bien equilibrada . En estadios avanzados, se recomienda la ingesta adicional de productos bajos en proteínas, como pan o pasta, por razones similares. [196] Para minimizar la interacción con las proteínas, la levodopa debe tomarse 30 minutos antes de las comidas. [196] Al mismo tiempo, los regímenes para la EP restringen las proteínas durante el desayuno y el almuerzo, permitiendo la ingesta de proteínas por la noche. [196]
Pronóstico
| Subtipo de Parkinson | Promedio de años desde el diagnóstico hasta: | |
|---|---|---|
| Anormalidades cognitivas o del movimiento graves [nota 1] | Muerte | |
| Predominio motor leve | 14.3 | 20.2 |
| Intermedio | 8.2 | 13.1 |
| Maligno difuso | 3.5 | 8.1 |
Como el Parkinson es una enfermedad heterogénea con múltiples etiologías , el pronóstico puede ser difícil y los pronósticos pueden ser muy variables. [206] [208] En promedio, la expectativa de vida se reduce en aquellos con Parkinson, y una edad de inicio más temprana resulta en mayores disminuciones de la expectativa de vida. [209] Aunque la categorización del subtipo de EP es controvertida, el estudio Parkinson's Progression Markers Initiative de 2017 identificó tres amplios subtipos puntuables de gravedad creciente y progresión más rápida: predominantemente motor leve, intermedio y maligno difuso. La media de años de supervivencia después del diagnóstico fue de 20,2, 13,1 y 8,1. [206]
Alrededor del 30% de los pacientes con Parkinson desarrollan demencia, y es 12 veces más probable que ocurra en pacientes de edad avanzada que en aquellos con EP grave. [210] Es menos probable que surja demencia en pacientes con EP con predominio de temblor. [211] La demencia de la enfermedad de Parkinson se asocia con una calidad de vida reducida en las personas con EP y sus cuidadores , mayor mortalidad y una mayor probabilidad de necesitar atención en un hogar de ancianos . [212]
La tasa de incidencia de caídas en pacientes con Parkinson es de aproximadamente 45 a 68%, tres veces la de individuos sanos, y la mitad de estas caídas resultan en lesiones secundarias graves. Las caídas aumentan la morbilidad y la mortalidad . [213] Alrededor del 90% de aquellos con EP desarrollan disartria hipocinética , que empeora con la progresión de la enfermedad y puede dificultar la comunicación. [214] Además, más del 80% de los pacientes con EP desarrollan disfagia: la inhalación consecuente de secreciones gástricas y orofaríngeas puede provocar neumonía por aspiración . [215] La neumonía por aspiración es responsable del 70% de las muertes en aquellos con EP. [216]
Epidemiología
A partir de 2024, el Parkinson es la segunda enfermedad neurodegenerativa más común y la que crece más rápidamente en número total de casos. [217] [218] A partir de 2023, la prevalencia global se estimó en 1,51 por 1000. [219] Aunque es alrededor de un 40% más común en hombres, [220] la edad es el determinante dominante del Parkinson. [221] En consecuencia, a medida que la esperanza de vida global ha aumentado, la prevalencia de la enfermedad de Parkinson también ha aumentado, con un aumento estimado de casos del 74% entre 1990 y 2016. [222] Se predice que el número total aumentará a más de 12 millones de pacientes para 2040. [223] Algunos etiquetan esto como una pandemia . [222]
Este aumento puede deberse a una serie de factores globales, entre ellos la prolongación de la esperanza de vida, el aumento de la industrialización y la disminución del tabaquismo . [222] Aunque la genética es el único factor en una minoría de casos, la mayoría de los casos de Parkinson son probablemente el resultado de interacciones entre genes y ambiente : estudios de concordancia con gemelos han encontrado que la heredabilidad del Parkinson es de sólo el 30%. [220] La influencia de múltiples factores genéticos y ambientales complica los esfuerzos epidemiológicos. [224]
En relación con Europa y América del Norte, la prevalencia de la enfermedad es menor en África, especialmente en África subsahariana, pero similar en América Latina. [225] Aunque se predice que China tendrá casi la mitad de la población mundial de Parkinson para 2030, [226] las estimaciones de prevalencia en Asia han variado. [225] Las posibles explicaciones para estas diferencias geográficas incluyen la variación genética, los factores ambientales, el acceso a la atención médica y la esperanza de vida. [225] Aunque la incidencia y la prevalencia de la EP pueden variar según la raza y la etnia, las disparidades significativas en la atención, el diagnóstico y la participación en el estudio limitan la generalización y conducen a resultados contradictorios. [225] [224] Dentro de los Estados Unidos, se han identificado altas tasas de EP en el Medio Oeste y el Sur , así como en las regiones agrícolas de California, Florida, Pensilvania y Texas: colectivamente denominadas el "cinturón de EP". Se plantea la hipótesis de que esto se debe a factores ambientales localizados como herbicidas, pesticidas y desechos industriales. [227]
Historia
En 1817, el médico inglés James Parkinson publicó la primera descripción médica completa de la enfermedad como un síndrome neurológico en su monografía An Essay on the Shaking Palsy . [229] [230] Presentó seis casos clínicos, incluidos tres que había observado a lo lejos cerca de Hoxton Square en Londres . [231] Parkinson describió tres síntomas cardinales: temblor, inestabilidad postural y "parálisis" (que no se distingue de la rigidez o bradicinesia), y especuló que la enfermedad era causada por un traumatismo en la médula espinal . [232] [233]
Hubo poca discusión o investigación sobre la "parálisis temblorosa" hasta 1861, cuando el francés Jean-Martin Charcot , considerado el padre de la neurología , comenzó a expandir la descripción de Parkinson, agregando bradicinesia como uno de los cuatro síntomas cardinales. [232] [231] [233] En 1877, Charcot renombró la enfermedad en honor a Parkinson, ya que no todos los pacientes mostraban el temblor sugerido por la "parálisis temblorosa". [231] [233] Los neurólogos posteriores que hicieron avances tempranos en la comprensión de Parkinson incluyen a Armand Trousseau , William Gowers , Samuel Kinnier Wilson y Wilhelm Erb . [234]
Aunque a Parkinson se le atribuye generalmente la primera descripción detallada de la EP, muchos textos anteriores hacen referencia a algunos de los signos clínicos de la enfermedad. [235] En su ensayo, el propio Parkinson reconoció descripciones parciales de Galeno , William Cullen , Johann Juncker y otros. [233] Entre las posibles descripciones anteriores pero incompletas se incluyen un papiro egipcio de la Dinastía XIX , el texto ayurvédico Charaka Samhita , Eclesiastés 12:3 y una discusión sobre los temblores de Leonardo da Vinci . [233] [236] Múltiples textos de medicina tradicional china pueden incluir referencias a la EP, incluida una discusión en el Clásico interno del Emperador Amarillo ( c. 425-221 a. C. ) de una enfermedad con síntomas de temblor, rigidez, mirada fija y postura encorvada. [236] En 2009, se encontró una descripción sistemática de la EP en el texto médico húngaro Pax corporis escrito por Ferenc Pápai Páriz en 1690, unos 120 años antes de Parkinson. Aunque Páriz describió correctamente los cuatro signos cardinales, solo se publicó en húngaro y no se distribuyó ampliamente. [237] [238]
En 1912, Frederic Lewy describió partículas microscópicas en cerebros afectados, posteriormente llamadas cuerpos de Lewy. [239] En 1919, Konstantin Tretiakoff informó que la sustancia negra era la principal estructura cerebral afectada, corroborado por Rolf Hassler en 1938. [240] Los cambios subyacentes en la señalización de la dopamina fueron identificados en la década de 1950, en gran parte por Arvid Carlsson y Oleh Hornykiewicz . [241] En 1997, Spillantini , Trojanowski , Goedert y otros descubrieron que la alfa-sinucleína era el componente principal de los cuerpos de Lewy . [242] Los anticolinérgicos y la cirugía fueron los únicos tratamientos hasta el uso de la levodopa, [243] [244] que, aunque fue sintetizada por primera vez por Casimir Funk en 1911, [245] no entró en uso clínico hasta 1967. [246] A fines de la década de 1980, la estimulación cerebral profunda introducida por Alim Louis Benabid y colegas en Grenoble , Francia, surgió como un tratamiento adicional. [247]
Sociedad y cultura
Impacto social
Para algunas personas con EP, las expresiones faciales enmascaradas y la dificultad para moderar las expresiones faciales de emoción o reconocer las expresiones faciales de otras personas pueden afectar el bienestar social. [248] A medida que la enfermedad progresa, el temblor, otros síntomas motores, la dificultad para comunicarse o los problemas de movilidad pueden interferir con la interacción social, lo que hace que las personas con EP se sientan aisladas. [249] La percepción y conciencia pública de los síntomas de la EP, como temblores, alucinaciones, dificultad para hablar y pérdida de equilibrio, es deficiente en algunos países y puede conducir al estigma. [249]
Costo
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Los costos de la EP para la sociedad son altos; en 2007, la mayor parte del costo directo provino de la atención hospitalaria y los hogares de ancianos, mientras que la proporción proveniente de la medicación fue sustancialmente menor. [250] Los costos indirectos son altos, debido a la menor productividad y la carga sobre los cuidadores. [250] Además de los costos económicos, la EP reduce la calidad de vida de las personas con la enfermedad y sus cuidadores. [250]
Un estudio basado en datos de 2017 estimó que la carga económica de la EP en Estados Unidos asciende a 51 900 millones de dólares, incluidos los costes médicos directos de 25 400 millones de dólares y los costes indirectos y no médicos de 26 500 millones de dólares. La carga económica total proyectada supera los 79 000 millones de dólares para 2037. Estos hallazgos destacan la necesidad de intervenciones para reducir la incidencia de la EP, retrasar la progresión de la enfermedad y aliviar la carga de síntomas que pueden reducir la carga económica futura de la EP. [251]
Defensa
El cumpleaños de James Parkinson, el 11 de abril, ha sido designado como el Día Mundial del Parkinson. [252] Un tulipán rojo fue elegido por organizaciones internacionales como símbolo de la enfermedad en 2005; representa el cultivar de tulipán 'James Parkinson' , registrado en 1981 por un horticultor holandés. [253]
Las organizaciones de defensa incluyen la National Parkinson Foundation , que ha proporcionado más de $180 millones en servicios de atención, investigación y apoyo desde 1982, [254] la Parkinson's Disease Foundation , que ha distribuido más de $115 millones para investigación y casi $50 millones para programas de educación y defensa desde su fundación en 1957 por William Black; [255] [256] la American Parkinson Disease Association , fundada en 1961; [257] y la European Parkinson's Disease Association, fundada en 1992. [258]
Casos notables
En el siglo XXI, el diagnóstico de Parkinson entre figuras notables ha aumentado la comprensión del trastorno por parte del público. [259]
El actor Michael J. Fox fue diagnosticado con EP a los 29 años, [260] y ha utilizado su diagnóstico para aumentar la conciencia de la enfermedad. [261] Para ilustrar los efectos de la enfermedad, Fox ha aparecido sin medicación en papeles de televisión y ante el Congreso de los Estados Unidos . [262] La Fundación Michael J. Fox , que fundó en 2000, ha recaudado más de 2 mil millones de dólares para la investigación del Parkinson. [263] El boxeador Muhammad Ali mostró signos de EP cuando tenía 38 años, pero no fue diagnosticado hasta los 42, y ha sido llamado el "paciente de Parkinson más famoso del mundo". [264] No se ha resuelto si tenía EP o parkinsonismo relacionado con el boxeo . [265] [266] El ciclista y medallista olímpico Davis Phinney , diagnosticado con Parkinson a los 40, inició la Fundación Davis Phinney en 2004 para apoyar la investigación del Parkinson. [267] [268] Deng Xiaoping , ex líder supremo de China, tenía enfermedad de Parkinson avanzada. [269] [270] [271]
En el momento de su suicidio en 2014, Robin Williams , el actor y comediante estadounidense, había sido diagnosticado con EP, [272] pero su autopsia reveló demencia con cuerpos de Lewy , lo que pone de relieve las dificultades para un diagnóstico preciso. [272] [273] [274] [275] [276]
Investigación clínica
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A partir de 2022 [actualizar], no se han aprobado medicamentos modificadores de la enfermedad (medicamentos que se dirigen a las causas o daños) para el Parkinson, por lo que este es un foco principal de la investigación del Parkinson. [277] [278] Las direcciones de investigación activas incluyen la búsqueda de nuevos modelos animales de la enfermedad y estudios de la posible utilidad de la terapia génica , los trasplantes de células madre y los agentes neuroprotectores . [279] Para ayudar en un diagnóstico más temprano, se han establecido criterios de investigación para identificar biomarcadores prodrómicos de la enfermedad. [280]
Terapia génica
La terapia génica generalmente implica el uso de un virus no infeccioso [281] para transportar material genético a una parte del cerebro. Los enfoques han involucrado la expresión de factores de crecimiento para prevenir daños ( Neurturin , un factor de crecimiento de la familia GDNF ) y enzimas como la descarboxilasa del ácido glutámico ( GAD , la enzima que produce GABA ), la tirosina hidroxilasa (la enzima que produce L-DOPA) y la catecol-O-metil transferasa (COMT, la enzima que convierte L-DOPA en dopamina). No se han informado problemas de seguridad, pero los enfoques han fallado en gran medida en los ensayos clínicos de fase dos. [279] La administración de GAD mostró ser prometedora en ensayos de fase dos en 2011, pero si bien fue eficaz para mejorar la función motora, fue inferior a la estimulación cerebral profunda. Los estudios de seguimiento en la misma cohorte han sugerido una mejora persistente. [282]
Tratamientos neuroprotectores
Una vacuna que prepara al sistema inmunológico humano para destruir la alfa-sinucleína, PD01A, entró en ensayos clínicos y un informe de fase uno en 2020 sugirió seguridad y tolerabilidad. [283] [284] En 2018, un anticuerpo, PRX002/RG7935, mostró evidencia preliminar de seguridad en ensayos de etapa I que respaldan la continuación a ensayos de etapa II. [285]
Terapias basadas en células
A diferencia de otros trastornos neurodegenerativos, muchos de los síntomas del Parkinson pueden atribuirse a la pérdida de un único tipo de células: las neuronas dopaminérgicas (DA) mesencefálicas. En consecuencia, la regeneración de las neuronas DA es un enfoque terapéutico prometedor. [286] Aunque la mayoría de las investigaciones iniciales buscaban generar células precursoras de neuronas DA a partir de tejido cerebral fetal, [287] las células madre pluripotentes —en particular las células madre pluripotentes inducidas (iPSC)— se han convertido en una fuente de tejido cada vez más popular. [288] [289]
En ensayos clínicos se han trasplantado neuronas DA tanto fetales como derivadas de iPSC a pacientes. [290] [291] : 1926 Aunque algunos pacientes experimentan mejoras, los resultados son muy variables. También se han observado efectos adversos, como discinesia que surge de la liberación excesiva de dopamina por parte de los tejidos trasplantados. [292] [293]
Farmacéutico
Se han explorado los antagonistas de los receptores de adenosina (específicamente A 2A ) para el Parkinson. [294] De estos, la istradefilina ha surgido como el medicamento más exitoso y fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en 2019. [295] Está aprobado como un tratamiento complementario al régimen de levodopa/carbidopa. [295] Los inhibidores de la quinasa LRRK2 también son de interés. [296]
Fisiopatología
Se propone que la neurodegeneración se origina en el tronco encefálico y el bulbo olfatorio . [297]
Notas y referencias
Notas
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Fuentes web
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Enlaces externos
- "The Lancet Neurology Video". The Lancet . Consultado el 27 de diciembre de 2023 .Vídeos relacionados con la neurología, incluidos varios que muestran a personas con enfermedad de Parkinson.
