Patrón molecular asociado al daño

Los patrones moleculares asociados a daños ( DAMP ) ^[1] son ​​moléculas dentro de las células que son un componente de la respuesta inmune innata liberada de células dañadas o moribundas debido a un trauma o una infección por un patógeno . ^[2] También se conocen como señales de peligro y alarminas porque sirven como señales de advertencia para alertar al organismo de cualquier daño o infección a sus células. Los DAMP son señales de peligro endógenas que se descargan al espacio extracelular en respuesta al daño a la célula por un traumatismo mecánico o un patógeno. ^[3] Una vez que un DAMP se libera de la célula, promueve una respuesta inflamatoria no infecciosa al unirse a un receptor de reconocimiento de patrones (PRR). ^[4] La inflamación es un aspecto clave de la respuesta inmune innata; se utiliza para ayudar a mitigar el daño futuro al organismo al eliminar invasores dañinos del área afectada e iniciar el proceso de curación. ^[5] Como ejemplo, la citocina IL-1α es un DAMP que se origina dentro del núcleo de la célula que, una vez liberado al espacio extracelular, se une al PRR IL-1R , que a su vez inicia una respuesta inflamatoria al trauma o patógeno que inició la liberación de IL-1α. ^[3] En contraste con la respuesta inflamatoria no infecciosa producida por los DAMP, los patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) inician y perpetúan la respuesta inflamatoria inducida por patógenos infecciosos . ^[6] Muchos DAMP son proteínas nucleares o citosólicas con función intracelular definida que se liberan fuera de la célula después de una lesión tisular. ^[7] Este desplazamiento del espacio intracelular al espacio extracelular mueve los DAMP de un entorno reductor a uno oxidante , causando su desnaturalización funcional , lo que resulta en su pérdida de función. ^[7] Además de los DAMP nucleares y citosólicos antes mencionados, existen otros DAMP originados de diferentes fuentes, como las mitocondrias , los gránulos , la matriz extracelular , el retículo endoplasmático y la membrana plasmática . ^[3]

Los DAMP y sus receptores se caracterizan como: ^[3]

Dos artículos que aparecieron en 1994 anticiparon la comprensión más profunda de la reactividad inmune innata, apuntando hacia la comprensión posterior de la naturaleza de la respuesta inmune adaptativa. El primero ^[8] provino de cirujanos de trasplantes que llevaron a cabo un ensayo prospectivo, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. La administración de superóxido dismutasa humana recombinante (rh-SOD) en receptores de aloinjertos renales cadavéricos demostró una supervivencia prolongada del paciente y del injerto con una mejora en los eventos de rechazo agudo y crónico . Especularon que el efecto estaba relacionado con la acción antioxidante de la SOD sobre la lesión inicial por isquemia/reperfusión del aloinjerto renal , reduciendo así la inmunogenicidad del aloinjerto. Por lo tanto, se observó que la lesión por reperfusión mediada por radicales libres contribuía al proceso de respuestas inmunes innatas y adaptativas posteriores. ^[9]

El segundo estudio ^[10] sugirió la posibilidad de que el sistema inmunológico detectara el "peligro", a través de una serie de lo que ahora se denominan moléculas de patrones moleculares asociados al daño (DAMP), que trabajan en conjunto con señales tanto positivas como negativas derivadas de otros tejidos. Por lo tanto, estos artículos anticiparon el sentido moderno del papel de las DAMP y el redox , importantes, aparentemente, tanto para la resistencia de las plantas como de los animales a los patógenos y la respuesta a la lesión o daño celular. Aunque muchos inmunólogos habían notado anteriormente que varias "señales de peligro" podían iniciar respuestas inmunes innatas, las "DAMP" fueron descritas por primera vez por Seong y Matzinger en 2004. ^[1]

Los DAMP varían mucho según el tipo de célula ( epitelial o mesenquimal ) y el tejido lesionado, pero todos comparten la característica común de estimular una respuesta inmune innata dentro de un organismo. ^[2]

• Las proteínas DAMP incluyen proteínas intracelulares, como las proteínas de choque térmico ^[11] o HMGB1 ^[12] y materiales derivados de la matriz extracelular que se generan después de una lesión tisular, como fragmentos de hialuronano. ^[13]
• Los DAMP no proteicos incluyen ATP, ^{[14] [15]} ácido úrico, ^[16] sulfato de heparina y ADN. ^[17]

1. Grupo de alta movilidad 1: HMGB1, un miembro de la familia de proteínas HMG, es una LSP asociada a la cromatina prototípica (proteína secretada sin líder), secretada por células hematopoyéticas a través de una vía mediada por lisosomas . ^[18] HMGB1 es un mediador importante del choque de endotoxinas ^[19] y es reconocido como un DAMP por ciertas células inmunes, lo que desencadena una respuesta inflamatoria. ^[12] Se sabe que induce inflamación al activar la vía NF-κB al unirse a TLR, TLR4, TLR9 y RAGE (receptor de productos finales de glicación avanzada). ^[20] HMGB1 también puede inducir la maduración de células dendríticas a través de la regulación positiva de CD80 , CD83 , CD86 y CD11c , y la producción de otras citocinas proinflamatorias en células mieloides (IL-1, TNF-a, IL-6, IL-8), y puede conducir a una mayor expresión de moléculas de adhesión celular (ICAM-1, VCAM-1) en células endoteliales . ^[21]

1. ADN y ARN: La presencia de ADN en cualquier lugar que no sea el núcleo o las mitocondrias se percibe como un DAMP y desencadena respuestas mediadas por TLR9 y DAI que impulsan la activación celular y la inmunorreactividad. Algunos tejidos, como el intestino, son inhibidos por el ADN en su respuesta inmune porque el intestino está lleno de billones de microbiota , que ayudan a descomponer los alimentos y regular el sistema inmunológico. ^[22] Sin ser inhibido por el ADN, el intestino detectaría esta microbiota como patógenos invasores e iniciaría una respuesta inflamatoria, que sería perjudicial para la salud del organismo porque si bien la microbiota puede ser moléculas extrañas dentro del huésped, son cruciales para promover la salud del huésped. ^[22] De manera similar, los ARN dañados liberados de los queratinocitos expuestos a UVB activan TLR3 en los queratinocitos intactos. La activación de TLR3 estimula la producción de TNF-alfa e IL-6, que inician la inflamación cutánea asociada con las quemaduras solares. ^[23]

1. Proteínas S100: S100 es una familia multigénica de proteínas moduladas por calcio involucradas en actividades reguladoras intracelulares y extracelulares con una conexión con el cáncer, así como con lesiones tisulares, particularmente neuronales. ^{[24] [25] [26] [27] [28] [20]} Su función principal es la gestión del almacenamiento y la distribución del calcio. Aunque tienen varias funciones, incluida la proliferación celular , la diferenciación , la migración y el metabolismo energético , también actúan como DAMP al interactuar con sus receptores (TLR2, TLR4, RAGE) después de que se liberan de los fagocitos . ^[3]

1. Mono y polisacáridos: la capacidad del sistema inmunológico para reconocer fragmentos de hialuronano es un ejemplo de cómo los DAMP pueden estar compuestos de azúcares. ^[29]

• Metabolitos de purina: Los nucleótidos (p. ej., ATP ) y los nucleósidos (p. ej., adenosina ) que han alcanzado el espacio extracelular también pueden servir como señales de peligro mediante la señalización a través de receptores purinérgicos . ^[30] El ATP y la adenosina se liberan en altas concentraciones después de una alteración catastrófica de la célula, como ocurre en la muerte celular necrótica . ^[31] El ATP extracelular desencadena la desgranulación de los mastocitos mediante la señalización a través de los receptores P2X7 . ^{[32] [30] [33]} De manera similar, la adenosina desencadena la desgranulación a través de los receptores P1 . El ácido úrico también es una señal de peligro endógena liberada por las células lesionadas. ^[29] El trifosfato de adenosina (ATP) y el ácido úrico, que son metabolitos de purina, activan los inflamasomas de la familia NLR que contienen el dominio pirina (NLRP) 3 para inducir IL-1β e IL-18. ^[3]

Se ha descubierto que los DAMP en plantas estimulan una respuesta inmunitaria rápida, pero sin la inflamación que caracteriza a los DAMP en mamíferos. ^[34] Al igual que con los DAMP de mamíferos, los DAMP de plantas son de naturaleza citosólica y se liberan al espacio extracelular después del daño a la célula causado por un trauma o un patógeno. ^[35] La principal diferencia en los sistemas inmunitarios entre plantas y mamíferos es que las plantas carecen de un sistema inmunitario adaptativo , por lo que las plantas no pueden determinar qué patógenos las han atacado antes y, por lo tanto, mediar fácilmente una respuesta inmunitaria eficaz contra ellos. Para compensar esta falta de defensa, las plantas utilizan las vías de inmunidad desencadenada por patrones (PTI) e inmunidad desencadenada por efectores (ETI) para combatir el trauma y los patógenos. La PTI es la primera línea de defensa en las plantas y es desencadenada por los PAMP para iniciar la señalización en toda la planta de que se ha producido un daño en una célula. Junto con la PTI, los DAMP también se liberan en respuesta a este daño, pero como se mencionó anteriormente, no inician una respuesta inflamatoria como sus contrapartes mamíferas. La función principal de los DAMP en las plantas es actuar como señales móviles para iniciar respuestas de heridas y promover la reparación de daños. Existe una gran superposición entre la vía PTI y los DAMP en las plantas, y los DAMP de las plantas funcionan efectivamente como amplificadores de PTI. La ETI siempre ocurre después de la vía PTI y la liberación de DAMP, y es una respuesta de último recurso al patógeno o trauma que finalmente resulta en la muerte celular programada. Las vías de señalización PTI y ETI se utilizan junto con los DAMP para enviar rápidamente señales al resto de la planta para que active su respuesta inmune innata y luche contra el patógeno invasor o medien el proceso de curación del daño causado por el trauma. ^[36]

Los DAMP de las plantas y sus receptores se caracterizan como: ^[35]

Muchos DAMP de mamíferos tienen contrapartes de DAMP en plantas. Un ejemplo es la proteína del grupo de alta movilidad . Los mamíferos tienen la proteína HMGB1, mientras que Arabidopsis thaliana tiene la proteína HMGB3. ^[38]

Prevenir la liberación de DAMP y bloquear los receptores de DAMP, en teoría, detendría la inflamación causada por una lesión o infección y reduciría el dolor para el individuo afectado. ^[39] Esto es especialmente importante durante las cirugías, que tienen el potencial de desencadenar estas vías de inflamación, haciendo que la cirugía sea más difícil y peligrosa de completar. El bloqueo de DAMP también tiene aplicaciones teóricas en la terapéutica para tratar trastornos como la artritis , el cáncer , la isquemia-reperfusión , el infarto de miocardio y el accidente cerebrovascular . ^[39] Estas opciones terapéuticas teóricas incluyen:

• Prevención de la liberación de DAMP: terapias proapoptóticas, platinos, piruvato de etilo
• Neutralización o bloqueo de DAMP extracelularmente: anti-HMGB1, rasburicasa, sRAGE, etc.
• Bloqueo de los receptores DAMP o su señalización: antagonistas de moléculas pequeñas de RAGE , antagonistas de TLR4, anticuerpos contra DAMP-R

Los DAMP se pueden utilizar como biomarcadores de enfermedades inflamatorias y como posibles dianas terapéuticas. Por ejemplo, el aumento de S100A8/A9 se asocia con la progresión de los osteofitos en la osteoartritis humana temprana , lo que sugiere que las proteínas S100 se pueden utilizar como biomarcadores para el diagnóstico del grado progresivo de la osteoartritis. ^[40] Además, los DAMP pueden ser un factor pronóstico útil para el cáncer. Esto mejoraría la clasificación de los pacientes y se les daría una terapia adecuada a los pacientes mediante el diagnóstico con DAMP. La regulación de la señalización de DAMP puede ser una posible diana terapéutica para reducir la inflamación y tratar enfermedades. Por ejemplo, la administración de anticuerpos neutralizantes HMGB1 o proteína A-box derivada de HMGB1 truncada mejoró la artritis en modelos de roedores con artritis inducida por colágeno. También se han informado ensayos clínicos con inhibidores de HSP. Para el cáncer de pulmón de células no pequeñas , los inhibidores de HSP27, HSP70 y HSP90 están bajo investigación en ensayos clínicos. Además, el tratamiento con dnaJP1, que es un péptido sintético derivado de DnaJ (HSP40), tuvo un efecto curativo en pacientes con artritis reumatoide sin efectos secundarios críticos. En conjunto, los DAMP pueden ser objetivos terapéuticos útiles para diversas enfermedades humanas, incluido el cáncer y las enfermedades autoinmunes. ^[3]

Los DAMP pueden desencadenar la reepitelización tras una lesión renal, contribuyendo a la transición epitelial-mesenquimal y, potencialmente, a la diferenciación y proliferación de miofibroblastos . Estos descubrimientos sugieren que los DAMP no solo impulsan la lesión inmunológica, sino también la regeneración renal y la cicatrización renal. Por ejemplo, los DAMP agonistas de TLR2 activan las células progenitoras renales para regenerar defectos epiteliales en túbulos lesionados. Los DAMP agonistas de TLR4 también inducen a las células dendríticas renales a liberar IL-22, que también acelera la reepitelización de los túbulos en la lesión renal aguda . Finalmente, los DAMP también promueven la fibrosis renal al inducir NLRP3, que también promueve la señalización del receptor TGF-β. ^[41]