CDKN1B
Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens

CDKN1B
Estructuras disponibles
APBúsqueda de ortólogos: PDBe RCSB
Identificadores
AliasCDKN1B , CDKN4, KIP1, MEN1B, MEN4, P27KIP1, inhibidor de la cinasa dependiente de ciclina 1B, inhibidor de la cinasa dependiente de ciclina 1B
Identificaciones externasOMIM : 600778; MGI : 104565; HomoloGene : 2999; GeneCards : CDKN1B; OMA : CDKN1B - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

1027

12576

Conjunto

ENSG00000111276

ENSMUSG00000003031

Protección unificada

P46527

P46414

RefSeq (ARNm)

Número de modelo NM_004064

Número nuevo_009875

RefSeq (proteína)

NP_004055

NP_034005

Ubicación (UCSC)Crónicas 12: 12.69 – 12.72 MbCrónicas 6: 134.9 – 134.9 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
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El inhibidor de la cinasa dependiente de ciclina 1B ( p27 Kip1 ) es un inhibidor enzimático que en los seres humanos está codificado por el gen CDKN1B . [5] Codifica una proteína que pertenece a la familia Cip/Kip de proteínas inhibidoras de la cinasa dependiente de ciclina (Cdk). La proteína codificada se une a los complejos ciclina E - CDK2 o ciclina D - CDK4 y evita su activación , y por tanto controla la progresión del ciclo celular en G1. A menudo se la denomina proteína inhibidora del ciclo celular porque su función principal es detener o ralentizar el ciclo de división celular .

Función

El gen p27 Kip1 tiene una secuencia de ADN similar a otros miembros de la familia "Cip/Kip" que incluyen los genes p21 Cip1/Waf1 y p57 Kip2 . Además de esta similitud estructural, las proteínas "Cip/Kip" comparten la característica funcional de ser capaces de unirse a varias clases diferentes de moléculas de ciclina y Cdk. Por ejemplo, p27 Kip1 se une a la ciclina D ya sea sola o cuando se combina con su subunidad catalítica CDK4 . Al hacerlo, p27 Kip1 inhibe la actividad catalítica de Cdk4, lo que significa que evita que Cdk4 agregue residuos de fosfato a su sustrato principal , la proteína del retinoblastoma ( pRb ). Los niveles elevados de la proteína p27 Kip1 generalmente hacen que las células se detengan en la fase G1 del ciclo celular. Asimismo, p27 Kip1 es capaz de unirse a otras proteínas Cdk cuando se combina con subunidades de ciclina como Ciclina E / Cdk2 y Ciclina A / Cdk2 . [6]

Regulación

En general, los factores de crecimiento extracelular que promueven la división celular reducen la transcripción y traducción de p27 Kip1 . Además, el aumento de la síntesis de CDk4,6/ciclina D provoca la unión de p27 a este complejo, secuestrándolo de la unión al complejo CDk2/ciclina E. Además, un complejo CDK2/ciclina E activo fosforilará p27 y marcará p27 para la ubiquitinación. [7] Una mutación de este gen puede conducir a la pérdida de control sobre el ciclo celular que conduce a una proliferación celular descontrolada. [8] [9] [10] Se ha observado la pérdida de la expresión de p27 en carcinomas mamarios caninos metastásicos. [11] [12] [13] Se ha sugerido que la disminución de la señalización de TGF-beta causa la pérdida de la expresión de p27 en este tipo de tumor. [14]

Se ha encontrado un elemento cis -regulador estructurado en el UTR 5' del ARNm P27 , donde se cree que regula la traducción en relación con la progresión del ciclo celular . [15]

La regulación de p27 se lleva a cabo mediante dos mecanismos diferentes. En el primero, su concentración se modifica en función de las tasas individuales de transcripción, traducción y proteólisis. P27 también se puede regular modificando su ubicación subcelular [16]. Ambos mecanismos actúan para reducir los niveles de p27, lo que permite la activación de Cdk1 y Cdk2 y que la célula comience a progresar a través del ciclo celular.

Transcripción

La transcripción del gen CDKN1B es activada por las proteínas de la familia Forkhead box clase O (FoxO) que también actúan aguas abajo para promover la localización nuclear de p27 y disminuir los niveles de la subunidad 5 de COP9 (COPS5) que ayuda en la degradación de p27. [17] La ​​transcripción de p27 es activada por FoxO en respuesta a citocinas, proteínas de leucemia promielocítica y señalización nuclear Akt. [17] La ​​transcripción de p27 también se ha vinculado a otro gen supresor de tumores, MEN1, en células de los islotes pancreáticos donde promueve la expresión de CDKN1B. [17]

Traducción

La traducción de CDKN1B alcanza su máximo durante la quiescencia y la fase G1 temprana. [17] La ​​traducción está regulada por la proteína de unión al tracto de polipirimidina (PTB), ELAVL1, ELAVL4 y microARN. [17] PTB actúa uniéndose al IRES de CDKN1b para aumentar la traducción y cuando los niveles de PTB disminuyen, la fase G1 se acorta. [17] ELAVL1 y ELAVL4 también se unen al IRES de CDKN1B, pero lo hacen para disminuir la traducción y, por lo tanto, la disminución de cualquiera de ellos da como resultado un arresto en la fase G1. [17]

Proteólisis

La degradación de la proteína p27 ocurre cuando las células salen de la quiescencia y entran en G1. [17] Los niveles de proteína continúan cayendo rápidamente a medida que la célula continúa a través de G1 y entra en la fase S. Uno de los mecanismos mejor entendidos para la proteólisis de p27 es la poliubiquitinación de p27 por la proteína asociada a la quinasa SCF SKP2 1 (Skp1) y 2 (Skp2). [17] SKP1 y Skp2 degradan p27 después de que ha sido fosforilada en treonina 187 (Thr187) ya sea activando ciclina E- o ciclina A-CDK2. Skp2 es principalmente responsable de la degradación de los niveles de p27 que continúa a través de la fase S. [18] Sin embargo, rara vez se expresa en G1 temprano donde los niveles de p27 comienzan a disminuir. Durante G1 temprano, la proteólisis de p27 está regulada por el complejo promotor de ubiquitinación KIP1 (KPC) que se une a su dominio inhibidor de CDK. [19] P27 también tiene tres tirosinas inhibidas por Cdk en los residuos 74, 88 y 89. [17] De estas, Tyr74 es de especial interés porque es específica de los inhibidores de tipo p27. [17]

Exportación nuclear

Como alternativa al método de regulación proteolítico, de transcripción y traducción, los niveles de p27 también pueden modificarse exportando p27 al citoplasma. Esto ocurre cuando p27 se fosforila en Ser(10), lo que permite que CRM1, una proteína transportadora de exportación nuclear, se una a p27 y lo retire del núcleo. [20] Una vez que p27 se excluye del núcleo, no puede inhibir el crecimiento de la célula. En el citoplasma puede degradarse por completo o retenerse. [16] Este paso ocurre muy temprano cuando la célula está saliendo de la fase quiescente y, por lo tanto, es independiente de la degradación de p27 por parte de Skp2. [20]

Regulación de microARN

Debido a que los niveles de p27 pueden moderarse a nivel de traducción, se ha propuesto que p27 puede ser regulado por microARN. Investigaciones recientes han sugerido que tanto miR-221 como miR-222 controlan los niveles de p27, aunque las vías no se comprenden bien. [16]

Papel en el cáncer

Proliferación

p27 se considera un supresor tumoral debido a su función como regulador del ciclo celular. [17] En los cánceres, a menudo se inactiva a través de una síntesis alterada, degradación acelerada o deslocalización. [17] La ​​inactivación de p27 generalmente se logra después de la transcripción por la activación oncogénica de varias vías, incluidas las tirosina quinasas del receptor (RTK), la fosfatilidilinositol 3-quinasa (PI3K), SRC o la proteína quinasa activada por mitógeno Ras (MAPK). [17] Estas actúan para acelerar la proteólisis de la proteína p27 y permiten que la célula cancerosa experimente una división rápida y una proliferación descontrolada. [17] Cuando p27 es fosforilado por Src en la tirosina 74 u 88, deja de inhibir la ciclina E-cdk2. [21] También se ha demostrado que Src reduce la vida media de p27, lo que significa que se degrada más rápido. [21] Se sabe que muchos cánceres epiteliales sobreexpresan EGFR, que desempeña un papel en la proteólisis de p27 y en la proteólisis impulsada por Ras. [17] Los cánceres no epiteliales utilizan diferentes vías para inactivar p27. [17] Muchas células cancerosas también regulan positivamente Skp2, que se sabe que desempeña un papel activo en la proteólisis de p27. [18] Como resultado, Skp2 está inversamente relacionado con los niveles de p27 y se correlaciona directamente con el grado del tumor en muchas neoplasias malignas. [18]

Metástasis

En las células cancerosas, p27 también puede estar mal ubicado en el citoplasma para facilitar la metástasis. Los mecanismos por los que actúa sobre la motilidad difieren entre los distintos tipos de cáncer. En las células de carcinoma hepatocelular, p27 se colocaliza con fibras de actina para actuar sobre la GTPasa Rac e inducir la migración celular. [22] En el cáncer de mama, p27 citoplasmático redujo la actividad de RHOA, lo que aumentó la propensión de la célula a la motilidad. [23]

Este papel de p27 puede indicar por qué las células cancerosas rara vez inactivan o eliminan completamente p27. Al retener p27 en alguna capacidad, se puede exportar al citoplasma durante la tumorigénesis y manipularlo para ayudar en la metástasis. Se demostró que el 70% de los melanomas metastásicos exhibían p27 citoplasmático, mientras que en los melanomas benignos p27 permaneció localizado en el núcleo. [24] P27 se extravía en el citoplasma por las vías MAP2K, Ras y Akt, aunque los mecanismos no se comprenden por completo. [25] [26] [27] Además, se ha demostrado que la fosforilación de p27 en T198 por RSK1 localiza incorrectamente p27 en el citoplasma, así como inhibe la vía RhoA. [28] Debido a que la inhibición de RhoA da como resultado una disminución tanto de las fibras de estrés como de la adhesión focal, aumenta la motilidad celular. [29] P27 también se puede exportar al citoplasma por activación oncogénica de la vía P13K. [29] Por lo tanto, la mala localización de p27 en el citoplasma de las células cancerosas les permite proliferar sin control y proporciona una mayor motilidad.

En contraste con estos resultados, también se ha demostrado que p27 es un inhibidor de la migración en células de sarcoma. [30] En estas células, p27 se unió a la estatmina, lo que evita que la estatmina se una a la tubulina y, por lo tanto, la polimerización de los microtúbulos aumentó y la motilidad celular disminuyó. [30]

Regulación de microARN

Estudios de varias líneas celulares, incluidas las líneas celulares de glioblastoma , tres líneas celulares de cáncer de próstata y una línea celular de tumor de mama, mostraron que la supresión de la expresión de miR-221 y miR-22 resultó en la detención del crecimiento G1 dependiente de p27 [16] Luego, cuando p27 fue inhibido, el crecimiento celular se reanudó, lo que indica un fuerte papel para p27 regulado por miRNA. [16] Estudios en pacientes han demostrado una correlación inversa entre miR-221&22 y los niveles de proteína p27. Además, el tejido sano cercano mostró una alta expresión de la proteína p27 mientras que las concentraciones de miR-221&22 fueron bajas. [16]

Regulación en cánceres específicos

En la mayoría de los cánceres, los niveles reducidos de p27 nuclear se correlacionan con un mayor tamaño del tumor, un mayor grado del tumor y una mayor propensión a la metástasis. Sin embargo, los mecanismos por los que se regulan los niveles de p27 varían entre los distintos tipos de cáncer.

Mama

En el cáncer de mama, se ha demostrado que la activación de Src se correlaciona con niveles bajos de p27 [21]. Los cánceres de mama que eran negativos al receptor de estrógeno y al receptor de progesterona tenían más probabilidades de mostrar niveles bajos de p27 y de tener un grado tumoral alto. [21] De manera similar, los pacientes con cáncer de mama con mutaciones BRCA1/2 tenían más probabilidades de tener niveles bajos de p27. [31]

Próstata

Una mutación en el gen CDKN1B se ha relacionado con un mayor riesgo de cáncer de próstata hereditario en humanos. [32]

Neoplasia endocrina múltiple

Se han descrito mutaciones en el gen CDKN1B en familias afectadas por el desarrollo de hiperparatiroidismo primario y adenomas hipofisarios , y se ha clasificado como MEN4 ( neoplasia endocrina múltiple , tipo 4). Se ha recomendado la realización de pruebas para detectar mutaciones en el gen CDKN1B en pacientes con sospecha de MEN, en quienes las pruebas previas para la mutación MEN1/RET más común, son negativas. [33]

Importancia clínica

Valor pronóstico

Varios estudios han demostrado que los niveles reducidos de p27 indican un peor pronóstico del paciente. [17] Sin embargo, debido a los papeles duales y contrastantes que p27 desempeña en el cáncer (como inhibidor del crecimiento y como mecanismo de metástasis), los niveles bajos de p27 pueden demostrar que un cáncer no es agresivo y seguirá siendo benigno. [17] En el cáncer de ovario, los tumores p27 negativos progresaron en 23 meses en comparación con los 85 meses en los tumores p27 positivos y, por lo tanto, podrían usarse como un marcador pronóstico. [34] Estudios similares han correlacionado los niveles bajos de p27 con un peor pronóstico en el cáncer de mama. [35] Se demostró que los carcinomas colorrectales que carecían de p27 tenían una proteólisis específica de p27 aumentada y una supervivencia media de solo 69 meses en comparación con los 151 meses de los pacientes con niveles altos o normales de p27. [36] Los autores propusieron que los médicos podrían usar los niveles específicos de p27 del paciente para determinar quién se beneficiaría de la terapia adyuvante. [36] Se observaron correlaciones similares en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas, [37] aquellos con cáncer de colon, [37] y cáncer de próstata. [38]

Hasta ahora, los estudios solo han evaluado el valor pronóstico de p27 de forma retrospectiva y no se ha establecido un sistema de puntuación estandarizado. [17] Sin embargo, se ha propuesto que los médicos evalúen los niveles de p27 de un paciente para determinar si responderán a ciertas quimiotoxinas que se dirigen a tumores de crecimiento rápido donde los niveles de p27 son bajos. [17] O, por el contrario, si se descubre que los niveles de p27 son altos en el cáncer de un paciente, su riesgo de metástasis es mayor y el médico puede tomar una decisión informada sobre su plan de tratamiento. [17] Debido a que los niveles de p27 se controlan postranscripcionalmente, se pueden utilizar estudios proteómicos para establecer y monitorear los niveles individuales de un paciente, lo que ayuda en el futuro de la medicina individualizada.

Se ha demostrado que los siguientes cánceres tienen una correlación inversa con la expresión de p27 y el pronóstico: orofaringolaríngeo, esofágico, gástrico, de colon, de pulmón, melanoma, glioma, cáncer de mama, próstata, linfoma y leucemia. [18]

Correlación con la respuesta al tratamiento

El p27 también puede permitir a los médicos seleccionar mejor el tratamiento adecuado para un paciente. Por ejemplo, los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas que fueron tratados con quimioterapia basada en platino mostraron una supervivencia reducida si tenían niveles bajos de p27. [39] De manera similar, los niveles bajos de p27 se correlacionaron con malos resultados de la quimioterapia adyuvante en pacientes con cáncer de mama. [40]

El valor como objetivo terapéutico

Se ha explorado el p27 como un objetivo potencial para la terapia del cáncer porque sus niveles están altamente correlacionados con el pronóstico del paciente. [41] Esto es cierto para un amplio espectro de cánceres, incluidos el de colon, mama, próstata, pulmón, hígado, estómago y vejiga. [41]

Uso de microARN para terapia

Debido al papel que desempeñan los miRNA en la regulación del p27, se están realizando investigaciones para determinar si los antagomiRs que bloquean la actividad de miR221 y 222 y permiten que se produzca la inhibición del crecimiento celular del p27 podrían actuar como fármacos terapéuticos contra el cáncer. [16]

Papel en la regeneración

La inhibición de CDKN1B estimula la regeneración de las células ciliadas cocleares en ratones. Dado que CDKN1B impide que las células entren en el ciclo celular , la inhibición de la proteína podría provocar la reentrada y la posterior división. En los mamíferos en los que normalmente no se produce la regeneración de las células ciliadas cocleares, esta inhibición podría ayudar a regenerar las células dañadas que de otro modo serían incapaces de proliferar. De hecho, cuando el gen CDKN1B se altera en ratones adultos, las células ciliadas del órgano de Corti proliferan, mientras que las de los ratones de control no lo hacen. La falta de expresión de CDKN1B parece liberar a las células ciliadas del paro natural del ciclo celular. [42] [43] Dado que la muerte de las células ciliadas en la cóclea humana es una de las principales causas de pérdida auditiva , la proteína CDKN1B podría ser un factor importante en el tratamiento clínico de la sordera .

Interacciones

Se ha demostrado que CDKN1B interactúa con:

Descripción general de las vías de transducción de señales implicadas en la apoptosis .

Véase también

Referencias

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