Quinasa dependiente de ciclina 2
Protein-coding gene in the species Homo sapiens

CDK2
Estructuras disponibles
APBúsqueda de ortólogos: PDBe RCSB
Identificadores
AliasCDK2 , quinasa dependiente de ciclina 2, A630093N05Rik, CDKN2, p33(CDK2), quinasa dependiente de ciclina 2
Identificaciones externasOMIM : 116953; MGI : 104772; HomoloGene : 74409; Tarjetas genéticas : CDK2; OMA :CDK2 - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

1017

12566

Conjunto

ENSG00000123374

ENSMUSG00000025358

Protección unificada

P24941

P97377

RefSeq (ARNm)

NM_001290230
NM_001798
NM_052827

Número de serie 016756 Número de
serie 183417

RefSeq (proteína)

NP_001277159
NP_001789
NP_439892

NP_058036NP_904326
​

Ubicación (UCSC)Crónica 12: 55,97 – 55,97 MbCrónica 10: 128.53 – 128.54 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
Wikidatos
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La quinasa dependiente de ciclina 2 , también conocida como proteína quinasa de división celular 2 , o Cdk2, es una enzima que en los humanos está codificada por el gen CDK2 . [5] [6] La proteína codificada por este gen es un miembro de la familia de quinasas dependientes de ciclina de las proteínas quinasas Ser/Thr . Esta proteína quinasa es muy similar a los productos genéticos de S. cerevisiae cdc28 y S. pombe cdc2, también conocida como Cdk1 en humanos. Es una subunidad catalítica del complejo de quinasas dependientes de ciclina , cuya actividad está restringida a la fase G1-S del ciclo celular , donde las células producen proteínas necesarias para la mitosis y replican su ADN. Esta proteína se asocia con y es regulada por las subunidades reguladoras del complejo, incluidas la ciclina E o A. La ciclina E se une a la Cdk2 de la fase G1, que es necesaria para la transición de la fase G1 a la S, mientras que la unión con la ciclina A es necesaria para progresar a través de la fase S. [7] Su actividad también está regulada por la fosforilación . Se han informado múltiples variantes empalmadas alternativamente y múltiples sitios de inicio de la transcripción de este gen. [8] El papel de esta proteína en la transición G1-S ha sido cuestionado recientemente, ya que se informa que las células que carecen de Cdk2 no tienen problemas durante esta transición. [9]

Dispensabilidad en tejido que funciona normalmente

Experimentos originales basados ​​en cultivos celulares demostraron la detención del ciclo celular en la transición G1-S como resultado de la eliminación de Cdk2. [10] Experimentos posteriores mostraron que las eliminaciones de Cdk2 alargaban la fase G1 del ciclo celular en fibroblastos de embriones de ratón. Sin embargo, aún entraban en la fase S después de este período y podían completar las fases restantes del ciclo celular. [11] Cuando se eliminó Cdk2 en ratones, los animales permanecieron viables a pesar de una reducción en el tamaño corporal. Sin embargo, la función meiótica de ratones machos y hembras se inhibió. Esto sugiere que Cdk2 no es esencial para el ciclo celular de células sanas, pero es esencial para la meiosis y la reproducción. [10] Las células en ratones knock out de Cdk2 probablemente experimentan menos divisiones, lo que contribuye a la reducción del tamaño corporal. Las células germinales también dejan de dividirse en la profase de la meiosis, lo que conduce a la esterilidad reproductiva. [11] Ahora se cree que Cdk1 compensa muchos aspectos de la eliminación de Cdk2, excepto la función meiótica. [10]

Mecanismo de activación

La quinasa dependiente de ciclina 2 está estructurada en dos lóbulos. El lóbulo que comienza en el extremo N (lóbulo N) contiene muchas láminas beta, mientras que el lóbulo del extremo C (lóbulo C) es rico en hélices alfa. [7] La ​​Cdk2 es capaz de unirse a muchas ciclinas diferentes, incluidas las ciclinas A, B, E y posiblemente C. [10] Estudios recientes sugieren que la Cdk2 se une preferentemente a las ciclinas A y E, mientras que la Cdk1 prefiere las ciclinas A y B. [12]

Cdk2 (azul) y su socio de unión, ciclina A (rojo).
Cdk2 (azul) y su socio de unión, ciclina A (rojo). [13]

La Cdk2 se activa cuando una proteína ciclina (ya sea A o E) se une al sitio activo ubicado entre los lóbulos N y C de la quinasa. Debido a la ubicación del sitio activo, las ciclinas asociadas interactúan con ambos lóbulos de la Cdk2. La Cdk2 contiene una hélice alfa importante ubicada en el lóbulo C de la quinasa, llamada hélice C o hélice PSTAIRE. Las interacciones hidrofóbicas hacen que la hélice C se asocie con otra hélice en la ciclina activadora. La activación induce un cambio conformacional donde la hélice gira y se acerca al lóbulo N. [ cita requerida ] Esto permite que el ácido glutámico ubicado en la hélice C forme un par de iones con una cadena lateral de lisina cercana. La importancia de este movimiento es que lleva la cadena lateral de Glu 51, que pertenece a una tríada de residuos del sitio catalítico conservados en todas las quinasas eucariotas, al sitio catalítico. Esta tríada (Lys 33, Glu 51 y Asp 145) está involucrada en la orientación del fosfato del ATP y la coordinación del magnesio, y se cree que es crítica para la catálisis. Este cambio conformacional también reubica el bucle de activación al lóbulo C, revelando el sitio de unión del ATP ahora disponible para nuevas interacciones. Finalmente, el residuo de treonina-160 queda expuesto y fosforilado a medida que el segmento de activación del lóbulo C se desplaza del sitio catalítico y el residuo de treonina ya no está impedido estéricamente. El residuo de treonina fosforilado crea estabilidad en la conformación final de la enzima. Es importante señalar que a lo largo de este proceso de activación, las ciclinas que se unen a Cdk2 no experimentan ningún cambio conformacional. [14] [7]

Cdk2 (azul) y su socio de unión ciclina E (naranja). [15]

Papel en la replicación del ADN

El éxito del proceso de división celular depende de la regulación precisa de los procesos tanto a nivel celular como tisular. Las interacciones complejas entre las proteínas y el ADN dentro de la célula permiten que el ADN genómico pase a las células hijas. Las interacciones entre las células y las proteínas de la matriz extracelular permiten que nuevas células se incorporen a los tejidos existentes. A nivel celular, el proceso está controlado por diferentes niveles de quinasas dependientes de ciclina (Cdks) y sus ciclinas asociadas. Las células utilizan varios puntos de control como un medio para retrasar la progresión del ciclo celular hasta que pueda reparar los defectos. [16]

Cdk2 está activo durante la fase G 1 y S del ciclo celular, y por lo tanto actúa como un punto de control de la fase G 1 -S. Antes de la fase G 1 , los niveles de Cdk4 y Cdk6 aumentan junto con la ciclina D. Esto permite la fosforilación parcial de Rb y la activación parcial de E2F al comienzo de la fase G 1 , lo que promueve la síntesis de ciclina E y aumenta la actividad de Cdk2. Al final de la fase G 1 , el complejo Cdk2/Ciclina E alcanza la actividad máxima y juega un papel importante en el inicio de la fase S. [17] Otras proteínas no Cdk también se activan durante la transición de la fase G 1 -S . Por ejemplo, las proteínas retinoblastoma (Rb) y p27 son fosforiladas por los complejos Cdk2-ciclina A/E, desactivándolas por completo. [18] Esto permite que los factores de transcripción E2F expresen genes que promueven la entrada a la fase S donde el ADN se replica antes de la división. [19] [20] [18] Además, NPAT, un sustrato conocido del complejo Cdk2-Ciclina E, funciona para activar la transcripción del gen de histonas cuando se fosforila. [21] Esto aumenta la síntesis de proteínas histonas (el componente proteico principal de la cromatina) y, posteriormente, respalda la etapa de replicación del ADN del ciclo celular. Finalmente, al final de la fase S, el proteosoma de ubiquitina degrada la ciclina E. [11]

Proliferación de células cancerosas

Aunque la Cdk2 es mayoritariamente prescindible en el ciclo celular de las células que funcionan normalmente, es fundamental para los procesos de crecimiento anormal de las células cancerosas. El gen CCNE1 produce ciclina E, uno de los dos principales socios de unión a proteínas de Cdk2. La sobreexpresión de CCNE1 ocurre en muchas células tumorales, lo que hace que las células se vuelvan dependientes de Cdk2 y ciclina E. [12] La actividad anormal de ciclina E también se observa en cánceres de mama, pulmón, colorrectal, gástrico y óseo, así como en leucemia y linfoma. [17] Asimismo, la expresión anormal de ciclina A2 está asociada con la inestabilidad cromosómica y la proliferación tumoral, mientras que la inhibición conduce a una disminución del crecimiento tumoral. [22] Por lo tanto, CDK2 y sus socios de unión a ciclina representan posibles objetivos terapéuticos para nuevas terapias contra el cáncer. [12] Los modelos preclínicos han demostrado un éxito preliminar en la limitación del crecimiento tumoral, y también se ha observado que reducen los efectos secundarios de los medicamentos de quimioterapia actuales. [23] [24] [25]

La identificación de inhibidores selectivos de Cdk2 es difícil debido a la extrema similitud entre los sitios activos de Cdk2 y otros Cdk, especialmente Cdk1. [12] Cdk1 es la única quinasa dependiente de ciclina esencial en el ciclo celular, y la inhibición podría conducir a efectos secundarios no deseados. [26] La mayoría de los candidatos a inhibidores de CDK2 se dirigen al sitio de unión de ATP y se pueden dividir en dos subclases principales: tipo I y tipo II. Los inhibidores de tipo I se dirigen competitivamente al sitio de unión de ATP en su estado activo. Los inhibidores de tipo II se dirigen a CDK2 en su estado no unido, ya sea ocupando el sitio de unión de ATP o el bolsillo hidrofóbico dentro de la quinasa. Se cree que los inhibidores de tipo II son más selectivos. [24] Recientemente, la disponibilidad de nuevas estructuras cristalinas de CDK condujo a la identificación de un posible sitio de unión alostérico cerca de la hélice C. Los inhibidores de este sitio alostérico se clasifican como inhibidores de tipo III. [27] Otro posible objetivo es el bucle T de CDK2. Cuando la ciclina A se une a CDK2, el lóbulo N-terminal gira para activar el sitio de unión de ATP y cambiar la posición del bucle de activación, llamado bucle T. [28]

Inhibidores

La interpretación de simulaciones dinámicas y estudios de energía libre de enlace revelaron que Ligand2 (de 17 compuestos de benzosubereno fusionado con pirrolona (PBS) sintetizados internamente) tiene una energía libre estable y equivalente a los inhibidores de Flavopiridol, SU9516 y CVT-313. Ligand2 fue examinado como un inhibidor selectivo de CDK2 sin unión fuera del objetivo (CDK1 y CDK9) en función de la eficiencia del ligando y la afinidad de enlace. [29]

Resumen gráfico de CDK2 [29]


Los inhibidores de CDK conocidos son p21Cip1 ( CDKN1A ) y p27Kip1 ( CDKN1B ). [30]

Los fármacos que inhiben Cdk2 y detienen el ciclo celular, como GW8510 y el fármaco experimental contra el cáncer seliciclib , pueden reducir la sensibilidad del epitelio a muchos agentes antitumorales activos en el ciclo celular y, por lo tanto, representan una estrategia para la prevención de la alopecia inducida por quimioterapia . [31]

El éster metílico del ácido rosmarínico es un inhibidor de Cdk2 derivado de plantas, que ha demostrado suprimir la proliferación de células musculares lisas vasculares y reducir la formación de neoíntima en un modelo de reestenosis de ratón . [32]

Consulte también la galería PDB a continuación que muestra interacciones con muchos inhibidores (incluido Purvalanol B)

Regulación genética

En los tipos de células melanocíticas , la expresión del gen CDK2 está regulada por el factor de transcripción asociado a la microftalmia . [33] [34]

Interacciones

Se ha demostrado que la quinasa dependiente de ciclina 2 interactúa con:

Descripción general de las vías de transducción de señales implicadas en la apoptosis .

Referencias

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Lectura adicional

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  • Moore NL, Narayanan R, Weigel NL (febrero de 2007). "Cinasa dependiente de ciclina 2 y regulación de la actividad del receptor de progesterona humana". Esteroides . 72 (2): 202–9. doi :10.1016/j.steroids.2006.11.025. PMC  1950255 . PMID  17207508.
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