Citocina
Categoría amplia y flexible de proteínas pequeñas importantes en la señalización celular.

Animación médica en 3D que muestra la secreción de citocinas.

Las citocinas (/'saɪ.tə.kaɪn/) [1] son ​​una categoría amplia y flexible de proteínas pequeñas (~5–25 kDa [2] ) importantes en la señalización celular . Debido a su tamaño, las citocinas no pueden atravesar la bicapa lipídica de las células para ingresar al citoplasma y, por lo tanto, generalmente ejercen sus funciones interactuando con receptores de citocinas específicos en la superficie de la célula objetivo. Se ha demostrado que las citocinas están involucradas en la señalización autocrina , paracrina y endocrina como agentes inmunomoduladores .

Las citocinas incluyen quimiocinas , interferones , interleucinas , linfocinas y factores de necrosis tumoral , pero generalmente no hormonas o factores de crecimiento (a pesar de cierta superposición en la terminología ) [ cita requerida ] . Las citocinas son producidas por una amplia gama de células, incluidas las células inmunes como macrófagos , linfocitos B , linfocitos T y mastocitos , así como células endoteliales , fibroblastos y varias células del estroma ; una citocina dada puede ser producida por más de un tipo de célula. [3] [4] Actúan a través de receptores de la superficie celular y son especialmente importantes en el sistema inmunológico ; las citocinas modulan el equilibrio entre las respuestas inmunes humorales y celulares , y regulan la maduración, el crecimiento y la capacidad de respuesta de poblaciones celulares particulares. Algunas citocinas mejoran o inhiben la acción de otras citocinas de formas complejas. Son diferentes de las hormonas , que también son moléculas importantes de señalización celular. Las hormonas circulan en concentraciones más altas y tienden a ser producidas por tipos específicos de células. Las citocinas son importantes para la salud y la enfermedad, específicamente en las respuestas inmunitarias del huésped a infecciones , inflamaciones , traumatismos , sepsis , cáncer y reproducción.

La palabra proviene del griego antiguo : cito , del griego κύτος, kytos , 'cavidad, célula' + kines , del griego κίνησις, kinēsis , 'movimiento'.

Descubrimiento

El interferón alfa, un interferón tipo I , fue identificado en 1957 como una proteína que interfería con la replicación viral. [5] La actividad del interferón gamma (el único miembro de la clase de interferón tipo II ) fue descrita en 1965; este fue el primer mediador derivado de linfocitos identificado . [6] El factor inhibidor de la migración de macrófagos (MIF) fue identificado simultáneamente en 1966 por John David y Barry Bloom. [7] [8]

En 1969, Dudley Dumonde propuso el término "linfocina" para describir las proteínas secretadas por los linfocitos y, más tarde, las proteínas derivadas de macrófagos y monocitos en cultivo se denominaron "monocinas". [9] En 1974, el patólogo Stanley Cohen, MD (que no debe confundirse con el premio Nobel llamado Stanley Cohen, que era un bioquímico de doctorado; ni con el genetista MD Stanley Norman Cohen ) publicó un artículo que describe la producción de MIF en la membrana alantoidea infectada por virus y células renales, mostrando que su producción no se limita a las células inmunes. Esto condujo a su propuesta del término citocina. [10] En 1993, Ogawa describió los factores de crecimiento de acción temprana, los factores de crecimiento de acción intermedia y los factores de crecimiento de acción tardía. [11]

Diferencia con las hormonas

Las hormonas clásicas circulan en solución acuosa en concentraciones nanomolares (10 -9 M) que suelen variar en menos de un orden de magnitud . Por el contrario, algunas citocinas (como IL-6 ) circulan en concentraciones picomolares (10 -12 M) que pueden aumentar hasta 1.000 veces durante un traumatismo o una infección . La amplia distribución de las fuentes celulares de citocinas puede ser una característica que las diferencie de las hormonas. Prácticamente todas las células nucleadas , pero especialmente las células endoepiteliales y los macrófagos residentes (muchos cerca de la interfaz con el entorno externo) son potentes productores de IL-1 , IL-6 y TNF-α . [12] Por el contrario, las hormonas clásicas, como la insulina , se secretan a partir de glándulas discretas como el páncreas . [13] La terminología actual se refiere a las citocinas como agentes inmunomoduladores .

Un factor que contribuye a la dificultad de distinguir las citocinas de las hormonas es que algunos efectos inmunomoduladores de las citocinas son sistémicos ( es decir , afectan a todo el organismo) en lugar de locales. Por ejemplo, para utilizar con precisión la terminología hormonal, las citocinas pueden ser de naturaleza autocrina o paracrina , y quimiotaxis , quimiocinesis y endocrinas como pirógeno . Esencialmente, las citocinas no se limitan a su estado inmunomodulador como moléculas.

Un gráfico vectorial escalable de las vías de transducción de señales.
Las citocinas suelen activar sistemas de segundos mensajeros, como las vías JAK-STAT, como se ilustra en el lado izquierdo del diagrama. Por el contrario, las hormonas suelen activar diferentes vías de señalización, como los receptores acoplados a la proteína G, que se ven en la parte superior de la figura.

Nomenclatura

Las citocinas se han clasificado como linfocinas , interleucinas y quimiocinas , en función de su presunta célula de secreción, función o diana de acción. Dado que las citocinas se caracterizan por una considerable redundancia y pleiotropismo , dichas distinciones, salvo excepciones, son obsoletas.

  • El término interleucina fue utilizado inicialmente por los investigadores para designar aquellas citocinas cuyos objetivos presuntos son principalmente los glóbulos blancos (leucocitos). En la actualidad se utiliza en gran medida para designar moléculas de citocinas más nuevas y guarda poca relación con su presunta función. La gran mayoría de estas son producidas por células T auxiliares .
  • Linfocinas : producidas por los linfocitos.
  • Monoquinas : producidas exclusivamente por monocitos.
  • Interferones : implicados en las respuestas antivirales
  • Factores estimulantes de colonias : favorecen el crecimiento de células en medios semisólidos.
  • Quimiocinas : median la quimioatracción ( quimiotaxis ) entre células.

Clasificación

Estructural

La homogeneidad estructural ha permitido distinguir parcialmente las citocinas que no demuestran un grado considerable de redundancia, pudiendo clasificarse en cuatro tipos:

  • Familia de haces de cuatro hélices α ( InterPro :  IPR009079 ): las citocinas que la componen tienen estructuras tridimensionales con un haz de cuatro hélices α . Esta familia, a su vez, se divide en tres subfamilias:
  1. La subfamilia IL-2 . Esta es la familia más grande. Contiene varias citocinas no inmunológicas, entre ellas la eritropoyetina (EPO) y la trombopoyetina (TPO). [14] Se pueden agrupar en citocinas de cadena larga y de cadena corta por topología. [15] Algunos miembros comparten la cadena gamma común como parte de su receptor. [16]
  2. la subfamilia del interferón (IFN) .
  3. la subfamilia IL-10 .

Funcional

Una clasificación que resulta más útil en la práctica clínica y experimental fuera de la biología estructural divide las citocinas inmunológicas en aquellas que mejoran las respuestas inmunes celulares , tipo 1 (TNFα, IFN-γ, etc.), y aquellas que mejoran las respuestas de anticuerpos , tipo 2 (TGF-β, IL-4 , IL-10, IL-13 , etc.). Un foco clave de interés ha sido que las citocinas en uno de estos dos subconjuntos tienden a inhibir los efectos de las del otro. La desregulación de esta tendencia está bajo estudio intensivo por su posible papel en la patogénesis de los trastornos autoinmunes . Varias citocinas inflamatorias son inducidas por el estrés oxidativo . [17] [18] El hecho de que las citocinas por sí mismas desencadenen la liberación de otras citocinas [19] [20] [21] y también conduzcan a un mayor estrés oxidativo las hace importantes en la inflamación crónica , así como en otras inmunorrespuestas, como la fiebre y las proteínas de fase aguda del hígado (IL-1,6,12, IFN-a). Las citocinas también desempeñan un papel en las vías antiinflamatorias y son un posible tratamiento terapéutico para el dolor patológico causado por la inflamación o la lesión de los nervios periféricos. [22] Existen citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias que regulan esta [ aclaración necesaria ] vía.

Receptores

En los últimos años, los receptores de citocinas han llamado la atención de más investigadores que las citocinas en sí mismas, en parte debido a sus características notables y en parte porque una deficiencia de receptores de citocinas se ha relacionado directamente con ciertos estados de inmunodeficiencia debilitantes. A este respecto, y también porque la redundancia y el pleomorfismo de las citocinas son, de hecho, una consecuencia de sus receptores homólogos, muchos expertos piensan que una clasificación de los receptores de citocinas sería más útil clínica y experimentalmente.

Por ello, se ha intentado clasificar los receptores de citocinas en función de su estructura tridimensional. Esta clasificación, aunque aparentemente engorrosa, ofrece varias perspectivas únicas para encontrar dianas farmacoterapéuticas atractivas.

Efectos celulares

Cada citocina tiene un receptor de superficie celular correspondiente . Las cascadas subsiguientes de señalización intracelular alteran entonces las funciones celulares. Esto puede incluir la regulación positiva y/o negativa de varios genes y sus factores de transcripción , lo que resulta en la producción de otras citocinas, un aumento en el número de receptores de superficie para otras moléculas o la supresión de su propio efecto por inhibición de retroalimentación . El efecto de una citocina particular en una célula dada depende de la citocina, su abundancia extracelular, la presencia y abundancia del receptor complementario en la superficie celular y las señales posteriores activadas por la unión al receptor; estos dos últimos factores pueden variar según el tipo de célula. Las citocinas se caracterizan por una redundancia considerable, en el sentido de que muchas citocinas parecen compartir funciones similares. Parece ser una paradoja que las citocinas que se unen a los anticuerpos tengan un efecto inmunológico más fuerte que la citocina sola. Esto puede conducir a dosis terapéuticas más bajas.

Se ha demostrado que las citocinas inflamatorias causan una inhibición dependiente de IL-10 de la expansión y la función de las células T [24] al regular positivamente los niveles de PD-1 en los monocitos, lo que conduce a la producción de IL-10 por parte de los monocitos después de la unión de PD-1 por PD-L. [24] Las reacciones adversas a las citocinas se caracterizan por inflamación local y/o ulceración en los sitios de inyección. Ocasionalmente, dichas reacciones se observan con erupciones papulares más generalizadas . [25]

Roles en la salud y la enfermedad

Las citocinas están involucradas en varios procesos de desarrollo durante el desarrollo embrionario . [26] [nb 1] [27] [nb 2] Las citocinas se liberan del blastocisto y también se expresan en el endometrio , y tienen papeles críticos en las etapas de eclosión de la zona y la implantación . [28] Las citocinas son cruciales para combatir infecciones y en otras respuestas inmunes. [29] Sin embargo, pueden desregularse y volverse patológicas en la inflamación , el trauma, la sepsis , [29] y el accidente cerebrovascular hemorrágico . [30] La secreción desregulada de citocinas en la población de edad avanzada puede conducir al envejecimiento inflamatorio y hacer que estos individuos sean más vulnerables a enfermedades relacionadas con la edad, como las enfermedades neurodegenerativas y la diabetes tipo 2. [31]

Una revisión de 2019 no fue concluyente en cuanto a si las citocinas desempeñan algún papel definitivo en EM/SFC . [32]

Un estudio de 2024 encontró una correlación positiva entre la interleucina IL-2 plasmática y la fatiga en pacientes con narcolepsia tipo 1. [ 33]

Efectos adversos

Los efectos adversos de las citocinas se han relacionado con muchos estados patológicos y afecciones que van desde la esquizofrenia , la depresión mayor [34] y la enfermedad de Alzheimer [35] hasta el cáncer . [36] Las células T reguladoras ( Tregs ) y las citocinas relacionadas participan de manera efectiva en el proceso de escape inmunológico del tumor e inhiben funcionalmente la respuesta inmunológica contra el tumor. La proteína Forkhead box 3 ( Foxp3 ) como factor de transcripción es un marcador molecular esencial de las células Treg . El polimorfismo Foxp3 (rs3761548) podría estar involucrado en la progresión del cáncer como el cáncer gástrico al influir en la función de las Tregs y la secreción de citocinas inmunomoduladoras como IL-10 , IL-35 y TGF-β . [37] La ​​integridad tisular normal se preserva mediante interacciones de retroalimentación entre diversos tipos de células mediadas por moléculas de adhesión y citocinas secretadas; la alteración de los mecanismos de retroalimentación normales en el cáncer amenaza la integridad tisular. [38]

La secreción excesiva de citocinas puede desencadenar un peligroso síndrome de tormenta de citocinas . Las tormentas de citocinas pueden haber sido la causa de eventos adversos graves durante un ensayo clínico de TGN1412 . También se sospecha que las tormentas de citocinas fueron la principal causa de muerte en la pandemia de "gripe española" de 1918. Las muertes se ponderaron más fuertemente hacia las personas con sistemas inmunes saludables, debido a su capacidad para producir respuestas inmunes más fuertes, con aumentos dramáticos en los niveles de citocinas. Otro ejemplo de tormenta de citocinas se observa en la pancreatitis aguda . Las citocinas son integrales y están implicadas en todos los ángulos de la cascada, lo que resulta en el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica y la falla multiorgánica asociada con esta catástrofe intraabdominal. [39] En la pandemia de COVID-19 , algunas muertes por COVID-19 han sido atribuibles a tormentas de liberación de citocinas. [40] [41] [42] Los datos actuales sugieren que las tormentas de citocinas pueden ser la fuente de un daño extenso en el tejido pulmonar y una coagulación disfuncional en las infecciones por COVID-19 . [43]

Uso médico como medicamentos

Algunas citocinas se han desarrollado como terapias proteicas utilizando tecnología de ADN recombinante . [44] Las citocinas recombinantes que se utilizan como medicamentos a partir de 2014 incluyen: [45]

Véase también

Notas

  1. ^ Saito explica que "hay mucha evidencia que sugiere que las citocinas y las quimiocinas juegan un papel muy importante en la reproducción, es decir, la implantación del embrión, el desarrollo endometrial y el crecimiento y diferenciación del trofoblasto al modular los sistemas inmunológico y endocrino". (15)
  2. ^ Chen explica la actividad reguladora del LIF en embriones humanos y murinos: "En conclusión, los embriones humanos preimplantacionales expresan el ARNm del LIF y del LIF-R. La expresión de estas transcripciones indica que los embriones preimplantacionales pueden responder al LIF que se origina ya sea del entorno circundante o de los propios embriones y que ejerce su función de manera paracrina o autocrina". (719)

Referencias

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