Inmunodeficiencia combinada grave ligada al cromosoma X
Condición médica
Inmunodeficiencia combinada grave ligada al cromosoma X
Otros nombresX-SCID
El patrón de herencia de este trastorno es recesivo ligado al cromosoma X.
EspecialidadHematología 

La inmunodeficiencia combinada grave ligada al cromosoma X ( X-SCID ) es un trastorno de inmunodeficiencia en el que el cuerpo produce muy pocas células T y células NK .

En ausencia de la ayuda de las células T , las células B se vuelven defectuosas. [1] Es un rasgo de herencia recesiva ligada al cromosoma X , que se origina de una versión mutada (anormal) del gen IL2RG ubicado en el cromosoma X. Este gen codifica la proteína de cadena gamma común del receptor de interleucina , que es una subunidad del receptor de citocinas que forma parte de los receptores de IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21. [2] [3]

Síntomas y signos

Las personas con X-SCID a menudo tienen infecciones muy temprano en la vida, antes de los tres meses de edad. Esto ocurre debido a la disminución de la cantidad de niveles de inmunoglobulina G (IgG) en el bebé durante la etapa de tres meses. [4] A esto le siguen infecciones virales como la neumonitis , una inflamación del pulmón que produce síntomas comunes como tos, fiebre, escalofríos y dificultad para respirar. [5] Un signo revelador de X-SCID es la candidiasis , un tipo de infección fúngica causada por Candida albicans . [6] La candidiasis afecta áreas húmedas del cuerpo como la piel, la boca, el tracto respiratorio y la vagina; los síntomas de la candidiasis oral incluyen dificultad para tragar, dolor al tragar y lesiones orales. Las erupciones recurrentes similares al eccema también son un síntoma común. Otras infecciones comunes experimentadas por personas con X-SCID incluyen diarrea , sepsis y otitis media . [4] Otros síntomas comunes que experimentan los pacientes con X-SCID incluyen retraso en el crecimiento , problemas intestinales, problemas en la piel e hipotonía muscular . [4]

En algunos pacientes, los síntomas pueden no aparecer durante los primeros seis meses después del nacimiento. [6] Esto probablemente se debe a la inmunidad pasiva recibida de la madre para proteger al bebé de las infecciones hasta que el recién nacido pueda producir sus propios anticuerpos. [6] Como resultado, puede haber un período silencioso en el que el bebé no muestra síntomas de X-SCID seguido del desarrollo de infecciones frecuentes. [ cita requerida ]

Genética

La X-SCID es causada por una mutación que ocurre en el locus xq13.1 del cromosoma X. [7] Con mayor frecuencia, esta enfermedad afecta a los varones cuya madre es portadora ( heterocigótica ) del trastorno. Debido a que las mujeres tienen dos cromosomas X, la madre no se verá afectada por llevar solo un cromosoma X anormal, pero cualquier hijo varón tendrá un 50% de posibilidades de verse afectado por el trastorno al heredar el gen defectuoso. Del mismo modo, sus hijas tendrán un 50% de posibilidades de ser portadoras de la inmunodeficiencia. La X-SCID también puede surgir a través de mutaciones de novo y se puede prevenir en las mujeres mediante la inactivación del cromosoma X. En la inactivación del cromosoma X, la selección preferencial del cromosoma X no mutante durante el desarrollo da como resultado que ninguna de las células femeninas maduras exprese activamente la mutación X-SCID, no se vean afectadas inmunológicamente y no tengan carga de portadores. Una mutación de novo es una alteración en un gen causada por el resultado de una mutación en una célula germinal (óvulo o espermatozoide) o en el propio óvulo fertilizado, en lugar de haber sido heredada de un portador. Dado que solo 1/3 de todos los pacientes con IDCG-X tienen antecedentes familiares positivos de IDCG, se plantea la hipótesis de que las mutaciones de novo representan un porcentaje significativo de los casos. [8] La inactivación del cromosoma X se produce de manera completamente aleatoria, en las mujeres, en una etapa muy temprana del desarrollo embrionario. Una vez que se inactiva un cromosoma X, permanece inactivado durante toda la vida de esa célula y de cualquiera de sus células hijas.

La inactivación del cromosoma X se revierte en las células germinales femeninas, de modo que todos los ovocitos nuevos reciben un cromosoma X activo. Independientemente de qué cromosoma X esté inactivado en sus células somáticas, una mujer tendrá un 50 % de probabilidades de transmitir la enfermedad a sus hijos varones. [9]

Fisiopatología

Las interleucinas son producidas por los linfocitos, entre otros tipos de células, y se liberan en respuesta a estímulos antigénicos y no antigénicos . El gen IL2RG codifica la proteína de cadena gamma común , que es una subunidad común de los receptores individuales para interleucina 2 , interleucina 4 , interleucina 7 , interleucina 9 , interleucina 15 e interleucina 21. [ 10] La señalización de estos receptores normalmente promueve el crecimiento y la diferenciación de células T , células B , células asesinas naturales , células gliales y células del linaje monocítico , dependiendo del tipo de célula y el receptor activado. [11] Los receptores más importantes para X-SCID son los de interleucina 2 , interleucina 4 , interleucina 7 e interleucina 15. Específicamente, la interleucina 2 y la interleucina 7 son responsables de la proliferación y supervivencia de las células T. [12] Asimismo, la acción de la interleucina 4 y la interleucina 15 conducirá a la proliferación y diferenciación de las células B en células plasmáticas secretoras de anticuerpos. [12] Por último, la interleucina 15 ayuda a generar células asesinas naturales desarrolladas y maduras. [5]

El gen que codifica la cadena gamma común en estos receptores de interleucina está mutado en X-SCID. La mutación conduce a una cadena gamma común ausente o con un funcionamiento anormal. La mutación puede ocurrir a través de deleciones grandes, o incluso de un solo nucleótido, en el gen IL2RG, que desactivan la cadena gamma común de modo que no puede unirse con otras subunidades del receptor y señalar la activación de citocinas. [11] Normalmente, cuando la interleucina se une a la proteína receptora trimérica que contiene las subunidades alfa, beta y gamma, la subunidad gamma común activa la Janus Kinase 3 (JAK3), que conduce a la fosforilación del transductor de señal y activador de la transcripción 5, STAT5 . Las proteínas STAT5 se dimerizan y se translocan al núcleo, controlando la señalización descendente posterior. [1] Debido al hecho de que la cadena gamma común está ausente o es anormal, esta vía descendente se inhibe. Este cambio impide que los linfocitos T envíen señales a otras células, como los linfocitos B y las células asesinas naturales. Como estas células nunca reciben estas señales, nunca pueden madurar ni diferenciarse en células inmunitarias completamente desarrolladas. [ cita requerida ]

Diagnóstico

El diagnóstico de la X-SCID es posible a través de recuentos de linfocitos, pruebas de función linfocitaria y pruebas genéticas . Un sistema inmunológico sano debería contener grandes cantidades de linfocitos, pero los individuos con X-SCID contendrán cantidades inusualmente pequeñas de células T, células B no funcionales y algunas células asesinas naturales . [9]

Tipo de célulaRecuento de linfocitos normal promedio (rango)Recuento promedio de X-SCID (rango)Referencias
Células T3.680 (2.500–5.500)200 (0-800)[9]
Células B730 (300–2000)1.300 (44 - >3.000)
Células NK420 (170–1100)<100
Total0 a 3 meses: 5400 (3400 a 7300)<2.000

Las personas con X-SCID suelen tener una función linfocítica disminuida. Esto se puede comprobar mediante la introducción de agentes en el sistema inmunitario; luego se observa la reacción de los linfocitos. En la X-SCID, no hay respuestas de anticuerpos a las vacunas y las infecciones introducidas, y las respuestas de las células T a los mitógenos , sustancias que estimulan la transformación de los linfocitos, son deficientes. Las inmunoglobulinas IgA e IgM , sustancias que ayudan a combatir las infecciones, son muy bajas. [ cita requerida ]

La ausencia de una sombra tímica en las radiografías de tórax también es indicativa de X-SCID. [9] En un niño normal, se puede ver una sombra distintiva en forma de velero cerca del corazón. [6] La glándula del timo en pacientes normales disminuirá gradualmente de tamaño porque la necesidad de la glándula del timo disminuye. La disminución del tamaño de la glándula del timo se produce porque el cuerpo ya tiene una cantidad suficiente de células T desarrolladas. [13] Sin embargo, un paciente con X-SCID nacerá con una glándula del timo anormalmente pequeña al nacer. [9] Esto indica que la función de la glándula del timo, de formar células T desarrolladas, se ha visto afectada.

Dado que la mutación en X-SCID está ligada al cromosoma X, existen pruebas genéticas para detectar portadores en genealogías de X-SCID . Un método consiste en buscar mutaciones IL2RG específicas de la familia . Por último, si no se dispone de ninguna de esas opciones, existe un patrón inusual de inactivación no aleatoria del cromosoma X en los linfocitos de los portadores, por lo que la búsqueda de dicha inactivación resultaría útil.

Si una madre está embarazada y la familia tiene antecedentes conocidos de inmunodeficiencia, los médicos pueden realizar una evaluación diagnóstica en el útero. La toma de muestras de vellosidades coriónicas, que implica la toma de muestras del tejido placentario mediante un catéter insertado a través del cuello uterino, se puede realizar entre la octava y la décima semana de gestación. [14] Alternativamente, la amniocentesis, que implica la extracción de una muestra del líquido que rodea al feto, se puede realizar entre la decimoquinta y la veintena de semanas de gestación. [14]

La detección temprana de X-SCID (y otros tipos de SCID) también es posible mediante la detección de círculos de escisión de recombinación de células T, o TREC. Los TREC están compuestos de fragmentos de ADN escindidos que se generan durante el empalme normal de los receptores de antígenos de superficie de las células T y la maduración de las células T. [15] Este proceso de maduración está ausente en todas las variantes de SCID, como lo evidencian los bajos recuentos de linfocitos T. El ensayo se realiza utilizando sangre seca de una tarjeta Guthrie , de la que se extrae el ADN. [16] Luego se realiza una PCR cuantitativa y se determina el número de TREC. [17] Las personas que tienen el fenotipo SCID tendrán recuentos de TREC tan bajos como <30, en comparación con aproximadamente 1020 para un bebé sano. [18] Un recuento bajo de TREC indica que hay un desarrollo insuficiente de células T en la glándula del timo. [19] Esta técnica puede predecir SCID incluso cuando los recuentos de linfocitos están dentro del rango normal. Recientemente se ha introducido en varios estados de los Estados Unidos, entre ellos California, Colorado, Connecticut, Delaware, Florida, Massachusetts, Michigan, Minnesota, Mississippi, Nueva York, Texas y Wisconsin, la detección de X-SCID en recién nacidos basada en el recuento de TREC en muestras de sangre seca. [20] Además, se están realizando ensayos piloto en varios otros estados a partir de 2013. [21]

Tratos

El tratamiento para la IDCG ligada al cromosoma X se puede dividir en dos grupos principales: el tratamiento profiláctico (es decir, preventivo) y el tratamiento curativo. [22] El primero intenta controlar las infecciones oportunistas comunes en los pacientes con IDCG [22] y el segundo tiene como objetivo restablecer la función saludable de los linfocitos T. [23]

Desde finales de los años 60 hasta principios de los 70, los médicos comenzaron a utilizar "burbujas", que eran recintos de plástico utilizados para albergar a los recién nacidos sospechosos de tener SCID, inmediatamente después del nacimiento. [24] La burbuja, una forma de aislamiento, era un entorno estéril que significaba que el bebé evitaría infecciones causadas por patógenos comunes y letales. [24] Por otro lado, los tratamientos profilácticos utilizados hoy en día para SCID ligada al cromosoma X son similares a los utilizados para tratar otras inmunodeficiencias primarias . [23] Hay tres tipos de tratamientos profilácticos, a saber, el uso de medicamentos, entornos estériles y terapia de inmunoglobulina intravenosa (IVIG). [23] Primero, se administran antibióticos o antivirales para controlar las infecciones oportunistas, como fluconazol para la candidiasis y aciclovir para prevenir la infección por el virus del herpes. [25] Además, el paciente también puede someterse a suplementos de inmunoglobulina intravenosa (IVIG). [26] Aquí, se inserta un catéter en la vena y se inyecta en el cuerpo del paciente un líquido que contiene anticuerpos normalmente producidos por células B. [27] Los anticuerpos , proteínas en forma de Y creadas por células plasmáticas, reconocen y neutralizan cualquier patógeno en el cuerpo. [28] Sin embargo, la IgIV es costosa, en términos de tiempo y finanzas. [29] Por lo tanto, los tratamientos mencionados anteriormente solo previenen las infecciones y de ninguna manera son una cura para la IDCG ligada al cromosoma X. [23]

El trasplante de médula ósea (BMT) es un procedimiento curativo estándar y da como resultado una reconstitución inmune completa, si el tratamiento es exitoso. [30] En primer lugar, un trasplante de médula ósea requiere una compatibilidad del antígeno leucocitario humano (HLA) entre el donante y el receptor. [31] El HLA es distinto de persona a persona, lo que significa que el sistema inmunológico utiliza el HLA para distinguir las células propias de las extrañas. [32] Además, un BMT puede ser alogénico o autólogo, lo que significa que el donante y el receptor de médula ósea pueden ser dos personas diferentes o la misma persona, respectivamente. [31] El BMT autólogo implica una compatibilidad total de HLA, mientras que el BMT alogénico implica una compatibilidad total o parcial de HLA (haploidéntica). [33] En particular, en el BMT alogénico las probabilidades de que ocurra la enfermedad de injerto contra huésped son altas si la compatibilidad del donante y el receptor no es lo suficientemente cercana. [32] En este caso, las células T en la médula ósea del donante atacan al cuerpo del paciente porque el cuerpo es extraño a este injerto. [34] El agotamiento de las células T en el tejido del donante y una compatibilidad HLA cercana reducirán las posibilidades de que ocurra la enfermedad de injerto contra huésped . [35] Además, los pacientes que recibieron una compatibilidad HLA exacta tuvieron células T que funcionaban normalmente en catorce días. [36] Sin embargo, aquellos que recibieron una compatibilidad HLA haploidéntica, sus células T comenzaron a funcionar después de cuatro meses. [36] Además, la razón por la que el BMT es una solución permanente es porque la médula ósea contiene células madre hematopoyéticas multipotentes [30] que se convierten en progenitores linfoides comunes o mieloides comunes. [37] En particular, el progenitor linfoide común da lugar a los linfocitos involucrados en la respuesta inmune (célula B, célula T, célula asesina natural). [37] Por lo tanto, un BMT dará como resultado una reconstitución inmune completa, pero hay aspectos del BMT que necesitan mejorarse (por ejemplo, EICH). [38]

La terapia génica es otra opción de tratamiento que está disponible solo para ensayos clínicos. [34] La SCID ligada al cromosoma X es un trastorno monogénico, el gen IL2RG está mutado, por lo que la terapia génica reemplazará este gen mutado con uno normal. [39] Esto dará como resultado una proteína de cadena gamma de funcionamiento normal del receptor de interleucina. [35] Para transferir un gen funcional a la célula objetivo, se pueden emplear vectores virales o no virales. [35] Los vectores virales, como el retrovirus , que incorporan el gen al genoma dan como resultado efectos a largo plazo. [34] Esto, junto con las células madre de la médula ósea, ha tenido éxito en el tratamiento de individuos con X-SCID. [40] En un ensayo particular de Cavazzana-Calvo et al., diez niños fueron tratados con terapia génica en la infancia para X-SCID. [41] Nueve de los diez se curaron de X-SCID. [41] Sin embargo, aproximadamente tres años después del tratamiento, dos de los niños desarrollaron leucemia de células T debido a la inserción del gen IL2RG cerca del gen LMO2 y, por lo tanto, activando el gen LMO2 (un oncogén conocido ). [ 42] Un tercer niño desarrolló leucemia dentro de los dos años posteriores a la publicación de ese estudio, probablemente como resultado directo de la terapia. [43] Esta condición se conoce como mutagénesis insercional, donde la inserción aleatoria de un gen interfiere con el gen supresor de tumores o estimula un oncogén. [34] Actualmente no hay una terapia génica aprobada en el mercado, pero hay muchos ensayos clínicos en los que los pacientes con X-SCID pueden inscribirse. Por lo tanto, se necesita investigación en el campo de la terapia génica hoy y en el futuro para evitar la aparición de leucemia. [35] En particular, se justifica la investigación sobre el uso de genes aislantes y suicidas, ya que esto puede prevenir el desarrollo del cáncer. [34] El gen aislante inhibe la activación de genes adyacentes. Por otra parte, el gen suicida se estimula cuando comienza a formarse un tumor, y esto dará como resultado la desactivación del gen terapéutico. [34] Además, se está estudiando el uso de enzimas de restricción como la nucleasa de dedos de zinc (ZFN). [34] La ZFN permite al investigador elegir el sitio de integración del gen. [34] La seguridad del vector es importante en el campo de la terapia génica, por lo tanto, los vectores que autoinactivan el promotor y potenciador (SIN) y los adenovirus que no crean una respuesta inmune son áreas destacadas de investigación para los biólogos de vectores. [34 ]

Pronóstico

La IDCG ligada al cromosoma X es una emergencia pediátrica conocida que afecta principalmente a los varones. [31] Si no se administra el tratamiento adecuado, como suplementos de inmunoglobulina intravenosa, medicamentos para tratar infecciones o un trasplante de médula ósea, el pronóstico es malo. [17] Los pacientes con IDCG ligada al cromosoma X generalmente mueren dos años después de su nacimiento. [38] Por este motivo, el diagnóstico de la IDCG ligada al cromosoma X debe realizarse de forma temprana para evitar que cualquier patógeno infecte al bebé.

Sin embargo, los pacientes tienen una mayor probabilidad de supervivencia si el diagnóstico de SCID ligada al cromosoma X se realiza tan pronto como nace el bebé. [17] Esto implica tomar medidas preventivas para evitar cualquier infección que pueda causar la muerte. Por ejemplo, David Vetter tenía una alta probabilidad de tener SCID ligada al cromosoma X porque su hermano mayor había muerto debido a SCID. [44] Esto permitió a los médicos colocar a David en la burbuja y prevenir infecciones. [44] Además, si se sabe que la SCID ligada al cromosoma X afecta a un niño, entonces no se deben administrar vacunas vivas y esto puede salvar la vida del bebé. Las vacunas vivas atenuadas, que consisten en patógenos debilitados insertados en el cuerpo para crear una respuesta inmune, pueden provocar la muerte en bebés con SCID ligada al cromosoma X. [45] Además, con los tratamientos adecuados, como un trasplante de médula ósea, el pronóstico es bueno. El trasplante de médula ósea ha tenido éxito en el tratamiento de varios pacientes y resultó en una reconstitución inmunológica completa y el paciente puede vivir una vida saludable. [46] Los resultados del trasplante de médula ósea son más exitosos cuando se encuentra la compatibilidad más cercana con el antígeno leucocitario humano. [47] Sin embargo, si no se encuentra una compatibilidad cercana, existe la posibilidad de una enfermedad de injerto contra huésped, lo que significa que la médula ósea del donante ataca el cuerpo del paciente. [35] Por lo tanto, se requiere una compatibilidad cercana para prevenir cualquier complicación.

Epidemiología

No hay información sobre las tasas de natalidad, pero "la SCID ligada al cromosoma X es la forma más común de SCID y se ha estimado que representa entre el 46% y el 70% de todos los casos de SCID". [48]

Véase también

Notas y referencias

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Referencias

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