Un micronadador es un objeto microscópico con la capacidad de moverse en un entorno fluido. [1] Los micronadadores naturales se encuentran en todas partes en el mundo natural como microorganismos biológicos , como bacterias , arqueas , protistas , espermatozoides y microanimales . Desde el cambio de milenio ha habido un creciente interés en la fabricación de micronadadores sintéticos y biohíbridos . Aunque solo han pasado dos décadas desde su aparición, ya han demostrado ser prometedores para varias aplicaciones biomédicas y ambientales. [1]
Dada la naturaleza reciente del campo, todavía no hay consenso en la literatura sobre la nomenclatura de los objetos microscópicos a los que este artículo se refiere como "micronadadores". Entre los muchos nombres alternativos que se dan a estos objetos en la literatura, micronadadores, micro/nanorobots y micro/nanomotores son probablemente los más frecuentes. Otros términos comunes pueden ser más descriptivos, incluyendo información sobre la forma del objeto, por ejemplo, microtubo o microhélice, sus componentes, por ejemplo, biohíbrido, espermatozoide, [2] bacteriabot, [3] o micro-bio-robot, [4] o comportamiento, por ejemplo, microcohete, microbala, microherramienta o microrodillo. Los investigadores también han nombrado a sus micronadadores específicos, por ejemplo, medibots, [5] hairbots, [6] iMushbots, [7] IRONSperm, [8] teabots, [9] biobots, [10] T-budbots, [11] o MOFBOTS. [12] [1]
Fondo
En 1828, el biólogo británico Robert Brown descubrió el incesante movimiento de balanceo del polen en el agua y describió su hallazgo en su artículo "Breve relato de las observaciones microscópicas...", [13] lo que dio lugar a un amplio debate científico sobre el origen de este movimiento. Este enigma se resolvió recién en 1905, cuando Albert Einstein publicó su célebre ensayo Über die von der molekularkinetischen Theorie der Wärme geforderte Bewegung von in ruhenden Flüssigkeiten suspendierten Teilchen [14] . Einstein no solo dedujo la difusión de partículas suspendidas en líquidos inactivos, sino que también sugirió que estos hallazgos podrían utilizarse para determinar el tamaño de las partículas; en cierto sentido, fue el primer microrreólogo del mundo . [15]
Desde que Newton estableció sus ecuaciones de movimiento, el misterio del movimiento a microescala ha surgido con frecuencia en la historia científica, como lo demuestran un par de artículos que conviene comentar brevemente. En primer lugar, un concepto esencial, popularizado por Osborne Reynolds , es que la importancia relativa de la inercia y la viscosidad para el movimiento de un fluido depende de ciertos detalles del sistema en consideración. [15] El número de Reynolds Re , llamado así en su honor, cuantifica esta comparación como una relación adimensional de fuerzas inerciales y viscosas características:
Aquí, ρ representa la densidad del fluido; u es una velocidad característica del sistema (por ejemplo, la velocidad de una partícula nadando); l es una escala de longitud característica (por ejemplo, el tamaño del nadador); y μ es la viscosidad del fluido. Si tomamos como fluido en suspensión el agua y utilizamos valores observados experimentalmente para u , podemos determinar que la inercia es importante para los nadadores macroscópicos como los peces ( Re = 100), mientras que la viscosidad domina el movimiento de los nadadores a microescala como las bacterias ( Re = 10 −4 ). [15]
La abrumadora importancia de la viscosidad para nadar a escala micrométrica tiene profundas implicaciones para la estrategia de natación. Esto ha sido discutido memorablemente por EM Purcell , quien invitó al lector al mundo de los microorganismos y estudió teóricamente las condiciones de su movimiento. [16] En primer lugar, las estrategias de propulsión de los nadadores a gran escala a menudo implican impartir impulso al fluido circundante en eventos discretos periódicos, como el desprendimiento de vórtices , y el deslizamiento entre estos eventos a través de la inercia . Esto no puede ser efectivo para nadadores a microescala como las bacterias: debido a la gran amortiguación viscosa , el tiempo de deslizamiento inercial de un objeto de tamaño micrométrico es del orden de 1 μs. La distancia de deslizamiento de un microorganismo que se mueve a una velocidad típica es de aproximadamente 0,1 angstroms (Å). Purcell concluyó que solo las fuerzas que se ejercen en el momento presente sobre un cuerpo a microescala contribuyen a su propulsión, por lo que un método de conversión de energía constante es esencial. [16] [15]
Los microorganismos han optimizado su metabolismo para la producción continua de energía, mientras que los micronadadores puramente artificiales (microrobots) deben obtener energía del entorno, ya que su capacidad de almacenamiento a bordo es muy limitada. Como consecuencia adicional de la disipación continua de energía, los micronadadores biológicos y artificiales no obedecen las leyes de la física estadística del equilibrio y necesitan ser descritos mediante dinámicas de no equilibrio. [15] Matemáticamente, Purcell exploró las implicaciones de un número de Reynolds bajo tomando la ecuación de Navier-Stokes y eliminando los términos inerciales:
donde es la velocidad del fluido y es el gradiente de la presión . Como señaló Purcell, la ecuación resultante —la ecuación de Stokes— no contiene una dependencia temporal explícita. [16] Esto tiene algunas consecuencias importantes sobre cómo un cuerpo suspendido (por ejemplo, una bacteria) puede nadar a través de movimientos mecánicos periódicos o deformaciones (por ejemplo, de un flagelo ). En primer lugar, la velocidad de movimiento es prácticamente irrelevante para el movimiento del micronadador y del fluido circundante: cambiar la velocidad de movimiento cambiará la escala de las velocidades del fluido y del micronadador, pero no cambiará el patrón del flujo del fluido. En segundo lugar, invertir la dirección del movimiento mecánico simplemente invertirá todas las velocidades en el sistema. Estas propiedades de la ecuación de Stokes restringen severamente el rango de estrategias de natación factibles. [16] [15]
Como ejemplo concreto, consideremos una vieira matemática que consta de dos piezas rígidas conectadas por una bisagra. ¿Puede la "vieira" nadar abriendo y cerrando periódicamente la bisagra? No: independientemente de cómo el ciclo de apertura y cierre dependa del tiempo, la vieira siempre volverá a su punto de partida al final del ciclo. De aquí se originó la sorprendente cita: "Rápido o lento, vuelve a trazar exactamente su trayectoria y está de vuelta donde comenzó". [16] A la luz de este teorema de la vieira , Purcell desarrolló enfoques sobre cómo se puede generar movimiento artificial a escala microscópica. [15] Este artículo continúa inspirando un debate científico en curso; por ejemplo, un trabajo reciente del grupo Fischer del Instituto Max Planck para Sistemas Inteligentes confirmó experimentalmente que el principio de la vieira solo es válido para fluidos newtonianos . [17] [15]
Física de los nadadores a microescala
Los nadadores a microescala son dominantes en el arrastre y no pueden depender de la dependencia del tiempo para el movimiento, teorema de Scallop , que requiere que tengan más de un grado de libertad .
Se pueden encontrar derivaciones para los componentes paralelos y normales del arrastre en geometrías simples en flujo lento en la literatura, [18] [19] [20] [21] [22] y en medios grabados, [22] en particular esferas:
Debido a la naturaleza lineal de las ecuaciones de fluidos que rigen el movimiento, el principio de superposición puede utilizarse para modelar geometrías más complejas, como los sacacorchos, siguiendo el análisis de Purcell y otros. Aquí, presentamos la resistencia y el par en la bobina helicoidal. [18]
Dónde . Es importante señalar que, si bien el teorema de Scallop requiere más de un grado de libertad, la fuerza externa (por ejemplo, magnética) permite el movimiento de un sacacorchos simple.
Tipos
Los distintos tipos de micronadadores se alimentan y se activan de distintas maneras. A lo largo de los años se han estudiado las estrategias de natación de micronadadores individuales [3] [23] [ 24 ] [25] [26] [27] así como de enjambres de micronadadores [28] [29 ] [30] [31] [32] [33] . Normalmente, los micronadadores dependen de fuentes de energía externas, como es el caso del control magnético [34] , óptico [10] o acústico [35] , o emplean el combustible disponible en su entorno, como es el caso de los micronadadores biohíbridos o catalíticos . La activación magnética y acústica suele ser compatible con la manipulación de micronadadores in vivo y los micronadadores catalíticos pueden diseñarse específicamente para emplear combustibles in vivo . El uso de fuerzas ópticas en fluidos biológicos o in vivo es más complicado, pero se han demostrado ejemplos interesantes [10] .
A menudo, los investigadores optan por inspirarse en la naturaleza, ya sea para el diseño completo del micronadador o para lograr un tipo de propulsión deseado. Por ejemplo, uno de los primeros micronadadores bioinspirados consistió en glóbulos rojos humanos modificados con un componente artificial similar a un flagelo hecho de filamentos de partículas magnéticas unidas a través de interacciones de biotina y estreptavidina . [36] Más recientemente, se demostró la natación biomimética inspirada en las características de las ondas viajeras similares a las de los gusanos, [37] la locomoción del camarón, [38] y el movimiento de correr y dar volteretas de las bacterias , [39] utilizando luz moldeada. [10]
Un enfoque diferente inspirado en la naturaleza es el uso de micronadadores biohíbridos. Estos comprenden un componente vivo y uno sintético. Los biohíbridos suelen aprovechar el movimiento a microescala de varios sistemas biológicos y también pueden hacer uso de otros comportamientos que caracterizan al componente vivo. [40] Para los micronadadores bioinspirados y biohíbridos magnéticos, los organismos modelo típicos son las bacterias, los espermatozoides y las células magnetotácticas . [41] Además del uso de fuerzas magnéticas, también se demostró la actuación de micronadadores bioinspirados utilizando, por ejemplo, excitación acústica [42] o fuerzas ópticas. [43] Otro comportamiento inspirado en la naturaleza relacionado con las fuerzas ópticas es el de la fototaxis , que puede ser explotado por, por ejemplo, microorganismos transportadores de carga, [44] micronadadores sintéticos [45] [46] [47] o micronadadores biohíbridos. [48] Varios artículos de revisión recientes se centran en explicar o comparar las estrategias de propulsión y control existentes que se utilizan en la actuación de micronadadores. [49] [50] [51] [52] [53] La actuación magnética se incluye con mayor frecuencia para el guiado in vivo controlado , incluso para micronadadores que dependen de un tipo diferente de propulsión. En 2020, Koleoso et al. revisaron el uso de robots magnéticos a pequeña escala para aplicaciones biomédicas y brindan detalles sobre los diversos campos magnéticos y sistemas de actuación desarrollados para tales fines. [34] [1]
Las estrategias para la fabricación de micronadadores incluyen la impresión 3D por polimerización de dos fotones , la fotolitografía , la electrodeposición asistida por plantilla o la unión de un componente vivo a uno inanimado mediante la explotación de diferentes estrategias. Los enfoques más recientes explotan la impresión 4D , que es la impresión 3D de materiales que responden a estímulos. [54] [55] [56] [57] A menudo se requiere una funcionalización adicional, ya sea para permitir un cierto tipo de actuación, por ejemplo, recubrimiento de metal para control magnético o respuestas termoplasmónicas, o como parte de la aplicación, si se requieren ciertas características para, por ejemplo, detección, transporte de carga, interacciones controladas con el medio ambiente o biodegradación . [58] [59] [60] [61] [1]
Los micronadadores también se pueden clasificar por sus métodos de propulsión [62] , y se utilizan dos métodos principales: autopropulsión y propulsión por campo externo. En la autopropulsión, se recubre el robot con un combustible químico que reacciona con el entorno líquido para crear burbujas que propulsan al robot. La propulsión por campo externo ofrece más variedad, utilizando campos ópticos, magnéticos, acústicos o eléctricos. El campo externo es más adecuado para aplicaciones biológicas, ya que no necesitará combustibles químicos que produzcan contaminantes que puedan ser perjudiciales para el huésped al que están dando servicio los micronadadores, incluidas películas y productos químicos que pueden ser biocompatibles. Este método de propulsión también proporciona una mayor resolución espacial y más capacidad de control, con avances recientes que permiten el movimiento tridimensional mejorando la flexibilidad y la funcionalidad de los micronadadores.
Algunos de los sistemas móviles naturales más pequeños conocidos son las proteínas motoras , es decir, proteínas y complejos proteicos presentes en las células que llevan a cabo una variedad de funciones fisiológicas mediante la transducción de energía química en energía mecánica . Estas proteínas motoras se clasifican como miosinas , kinesinas o dineínas . Los motores de miosina son responsables de las contracciones musculares y del transporte de carga utilizando filamentos de actina como pistas. Los motores de dineína y los motores de kinesina, por otro lado, utilizan microtúbulos para transportar vesículas a través de la célula. [65] [66] El mecanismo que utilizan estos motores proteicos para convertir la energía química en movimiento depende de la hidrólisis de ATP , que conduce a una modificación de la conformación en el dominio motor globular, lo que conduce a un movimiento dirigido. [67] [68] [15]
Aparte de las proteínas motoras, las enzimas, tradicionalmente reconocidas por sus funciones catalíticas en los procesos bioquímicos, pueden funcionar como máquinas a escala nanométrica que convierten la energía química en acción mecánica en la dimensión molecular. La difusión de varias enzimas (por ejemplo, la ureasa y la catalasa), medida mediante espectroscopia de correlación fluorescente (FCS), aumenta de manera dependiente del sustrato. [69] [70] Además, cuando las enzimas están unidas a la membrana, sus acciones catalíticas pueden impulsar el movimiento de vesículas lipídicas. Por ejemplo, las vesículas lipídicas integradas con enzimas como la adenosina 5'-trifosfatasa transmembrana, la fosfatasa ácida unida a la membrana o la ureasa exhiben una movilidad mejorada que se correlaciona con la tasa de recambio enzimático. [71]
Las bacterias se pueden dividir en dos grupos fundamentalmente diferentes, las bacterias grampositivas y las gramnegativas , que se distinguen por la arquitectura de su envoltura celular. En cada caso, la envoltura celular es una estructura compleja de varias capas que protege a la célula de su entorno. En las bacterias grampositivas, la membrana citoplasmática solo está rodeada por una gruesa pared celular de peptidoglicano . Por el contrario, la envoltura de las bacterias gramnegativas es más compleja y consta (de dentro a fuera) de la membrana citoplasmática, una fina capa de peptidoglicano y una membrana externa adicional, también llamada capa de lipopolisacáridos . Otras estructuras de la superficie celular bacteriana van desde capas viscosas desorganizadas hasta cápsulas altamente estructuradas . Estas están hechas de polisacáridos o proteínas viscosos o pegajosos secretados que brindan protección a las células y están en contacto directo con el medio ambiente. Tienen otras funciones, incluida la adhesión a superficies sólidas. Además, pueden estar presentes apéndices proteicos en la superficie: las fimbrias y los pili pueden tener diferentes longitudes y diámetros y sus funciones incluyen la adhesión y la movilidad por contracción . [72] [73] [15]
En concreto, para los microorganismos que viven en ambientes acuosos, la locomoción se refiere a la natación, y por ello el mundo está lleno de diferentes clases de microorganismos nadadores, como bacterias, espermatozoides , protozoos y algas . Las bacterias se mueven gracias a la rotación de filamentos similares a pelos llamados flagelos , que están anclados a un complejo motor proteico en la pared celular de las bacterias. [15]
La siguiente tabla, basada en Schwarz et al. , 2017, [74] enumera algunos ejemplos de micronadadores naturales o biológicos.
"Un micronadador artificial es una tecnología de vanguardia con aplicaciones médicas y de ingeniería. Un micronadador natural, como las bacterias y los espermatozoides, también desempeña papeles importantes en una amplia variedad de fenómenos biológicos, médicos y de ingeniería. Debido al pequeño tamaño del micronadador, el efecto inercial del campo de flujo circundante puede ser insignificante. En tal caso, la deformación corporal recíproca no puede inducir la migración de un nadador, lo que se conoce como el teorema de la vieira . Para superar las implicaciones del teorema de la vieira, el micronadador necesita sufrir una deformación corporal no recíproca para lograr la migración. La estrategia de natación es, por tanto, completamente diferente de la de los nadadores a escala macro...". [96]
Uno de los desafíos actuales de ingeniería es crear vehículos funcionales miniaturizados que puedan llevar a cabo tareas complejas a pequeña escala que de otro modo serían poco prácticas, ineficientes o directamente imposibles por medios convencionales. Estos vehículos se denominan nano/micromotores o nano/microrobots, y deben distinguirse de las máquinas moleculares aún más pequeñas para energía, computación u otras aplicaciones por un lado y los sistemas microelectromecánicos estáticos (MEMS) por el otro lado de esta escala de tamaño. En lugar de ser dispositivos electrónicos en un chip, los micromotores pueden moverse libremente a través de un medio líquido mientras son dirigidos o conducidos externamente o por diseño intrínseco, lo que se puede lograr mediante varios mecanismos, los más importantes reacciones catalíticas , [98] [99] [100] [101] campos magnéticos , [102] u ondas ultrasónicas . [103] [104] [105] [106] [107]
Hay una variedad de aplicaciones de detección, actuación o recogida y entrega que los científicos buscan actualmente, siendo la orientación local de medicamentos para el tratamiento del cáncer uno de los ejemplos más destacados. [108] [5] Para aplicaciones como esta, un micromotor debe poder moverse, es decir, nadar, libremente en tres dimensiones controlado y dirigido de manera eficiente con un mecanismo confiable. [74]
Una consecuencia directa de la pequeña escala de tamaño de los micronadadores es que tienen un bajo número de Reynolds . Esto significa que la física de cómo nadan los micronadadores está dominada por fuerzas de arrastre viscosas , un problema que ha sido discutido extensamente por los físicos en el campo. [105] [109] [64] Este tipo de natación ha desafiado a los ingenieros, ya que no se experimenta comúnmente en la vida cotidiana, pero, no obstante, se puede observar en la naturaleza en microorganismos móviles como los espermatozoides o ciertas bacterias. Naturalmente, estos microorganismos sirvieron como inspiración desde el principio para crear micromotores artificiales, ya que pudieron abordar los desafíos que un vehículo micronadador activo y autosuficiente tiene que enfrentar. [110] Con enfoques biomiméticos , los investigadores pudieron imitar la estrategia de movimiento basada en flagelos de los espermatozoides y las bacterias Escherichia coli al reproducir su respectiva forma de flagelo y accionarlo con campos magnéticos. [36] [111] [74] [15]
Los micronadadores sintéticos están diseñados en una amplia variedad de formas dependiendo de las aplicaciones para las que se utilizan. De manera similar a los micronadadores naturales, existe un costo de energía asociado con el movimiento y control de un micronadador. En la naturaleza, se observa que las bacterias de tamaño micrométrico gastan muy poca energía mientras que los microorganismos más grandes gastan más energía [112] [113] . Este principio se puede trasladar a los micronadadores sintéticos donde los investigadores han estudiado la conexión entre el tamaño y la forma de un micronadador y la energía gastada [113] . Piro et al. sostienen que los micronadadores en forma de aguja son más eficientes energéticamente que otras formas, mientras que los micronadadores en forma de disco son transportados por gradientes de flujo en el líquido y estarán naturalmente predispuestos a seguir una trayectoria óptima en el tiempo [113] . Los micronadadores helicoidales también han ganado interés como forma geométrica para los micronadadores debido a que están bioinspirados por microestructuras dentro de muchos tipos diferentes de plantas que sirven como recipientes de agua. [114]
En la microescala, la humectabilidad de la superficie es una consideración importante en la selección del material debido a que afecta la locomoción del micronadador. Las superficies hidrófobas producen un gran ángulo de contacto con el líquido, lo que tiene el efecto de ejercer un menor par de fricción sobre el cuerpo del micronadador, lo que da como resultado una menor frecuencia de paso requerida para el movimiento. [115]
Los microorganismos han adaptado su locomoción al duro entorno del régimen de bajo número de Reynolds invocando diferentes estrategias de natación. [116] Por ejemplo, la E. coli se mueve rotando su flagelo helicoidal, [117] [118] los flagelos de Chlamydomonas tienen un movimiento tipo braza. [119] El tripanosoma africano tiene un flagelo helicoidal unido al cuerpo celular con una onda plana que pasa a través de él. [120] [121] La natación de este tipo de nadadores naturales ha sido investigada durante el último medio siglo. [122] Como resultado de estos estudios, también se han propuesto nadadores artificiales, como la lámina de Taylor, [123] el nadador de dos bisagras de Purcell, [16] [124] el nadador de tres esferas enlazadas, [125] [ 126] [127] el nadador de dos esferas elásticas [128] y el nadador de tres esferas con un brazo elástico pasivo, [129] que han mejorado aún más la comprensión sobre los nadadores con bajo número de Reynolds. Uno de los desafíos de proponer un nadador artificial radica en el hecho de que la brazada de movimiento propuesta no debe ser recíproca de lo contrario no puede impulsarse debido al teorema de Scallop. En el teorema de Scallop, Purcell había argumentado que un nadador con una bisagra o un grado de libertad está obligado a realizar un movimiento recíproco y, por lo tanto, no podrá nadar en el régimen de Stokes. [116] [16] [122]
Purcell propuso dos posibles formas de eludir el teorema de Scallop, una es el movimiento de "sacacorchos" [117] [110] y la otra es el movimiento de "remo flexible". [130] [131] Utilizando el concepto de remo flexible, Dreyfus et al. informaron sobre un micronadador que explota la propiedad elástica de un filamento delgado formado por perlas paramagnéticas. [36] Para romper la simetría de inversión temporal, se adjuntó una cabeza pasiva al brazo flexible. La cabeza pasiva reduce la velocidad del nadador flexible, cuanto más grande es la cabeza, mayor es la fuerza de arrastre experimentada por el nadador. La cabeza es esencial para nadar porque sin ella la cola realiza un movimiento recíproco y la velocidad del nadador se reduce a cero. [132] [122]
En un estudio de Huang et al. [133], los micronadadores se colocaron en una solución de sacarosa para representar una viscosidad similar a la de la sangre y se probaron diferentes micronadadores y su capacidad para impulsarse dentro del fluido utilizando variantes de las técnicas de sacacorchos y remo flexible en diferentes ángulos de alineación con un campo magnético externo. Debido a la desalineación, se produjo un movimiento helicoidal para el remo flexible y el caso del sacacorchos. En esta prueba, el método de propulsión que tuvo el rendimiento más rápido fue el micronadador con el cuerpo tubular y la cola plana flexible debido a que aprovechó el movimiento helicoidal y de sacacorchos generado en un ángulo de desalineación de 30 grados del campo magnético externo. Los micronadadores que dependían del movimiento de sacacorchos tuvieron una velocidad reducida debido a un aumento en la resistencia experimentada por el micronadador debido al movimiento de tambaleo en el cuerpo. Sin embargo, cuando el cuerpo del micronadador está perpendicular al campo magnético externo, la movilidad del micronadador con remo flexible se redujo debido a la falta de movimiento helicoidal del cuerpo, mientras que el efecto de bamboleo en el micronadador con sacacorchos se redujo, por lo que pudo lograr un mejor movimiento.
El movimiento en espiral y con el remo flexible de un micronadador sintético puede verse afectado en gran medida por la viscosidad del fluido. Un aumento de la viscosidad disminuye el movimiento del micronadador utilizando cualquiera de los métodos; sin embargo, la disminución del movimiento a una viscosidad más alta es mayor para los micronadadores que utilizan el sistema de propulsión con remo flexible. Esto se debe a la reducción del movimiento helicoidal del cuerpo del micronadador, lo que provoca un aumento de la resistencia que experimenta el cuerpo. Otro efecto que se experimenta es una reducción de la curvatura de la cola, lo que reduce la capacidad del micronadador para superar la simetría de inversión temporal.
Otra forma en que los micronadadores pueden propulsarse es a través de reacciones catalíticas. Inspirándose en Whitesides, quien utilizó la descomposición del peróxido de hidrógeno (H2O2 ) para propulsar objetos de escala cm/mm en una superficie de agua, [134] Sen et al. (2004) fabricaron motores catalíticos en el rango micrométrico. [98] Estos micronadadores eran partículas en forma de varilla de 370 nm de diámetro y consistían en segmentos de Pt y Au de 1 μm de largo. Se propulsaban a través de la descomposición del peróxido de hidrógeno en solución que se catalizaría en agua y oxígeno. Las varillas de Pt/Au pudieron alcanzar consistentemente velocidades de hasta 8 μm/s en una solución de peróxido de hidrógeno al 3,3%. La descomposición del peróxido de hidrógeno en el lado Pt produce oxígeno, dos protones y dos electrones. Los dos protones y electrones viajarán hacia el Au, donde se utilizarán para reaccionar con otra molécula de peróxido de hidrógeno, para producir dos moléculas de agua. Los movimientos de los dos protones y los dos electrones a través de la varilla arrastran el fluido hacia el lado del Au, por lo que este flujo de fluido impulsará la varilla en la dirección opuesta. Este mecanismo de autoelectroforesis es lo que impulsa el movimiento de estas varillas. [99] Un análisis posterior de las varillas de Pt/Au mostró que eran capaces de realizar quimiotaxis hacia concentraciones más altas de peróxido de hidrógeno, [100] transportar carga, [101] y exhibieron un movimiento orientable en un campo magnético externo cuando se agregaron segmentos de Ni internos. [101]
Se ha mostrado interés en el uso de ondas sonoras de alta frecuencia para la navegación con micronadadores debido a que la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. los ha autorizado como seguros para estudios clínicos, lo que permitiría su uso en aplicaciones biomédicas [135] . El micronadador está diseñado para tener una superficie hidrófoba al estar fabricado con una resina y pequeñas cavidades que producen una burbuja de aire cuando se sumerge en un líquido. Cuando se aplican ondas sonoras de alta frecuencia al micronadador, la burbuja produce oscilaciones y genera suficiente movimiento para impulsar al micronadador en una dirección controlada.
Un método adicional por el cual los micronadadores pueden viajar es a través de una respuesta a una diferencia de temperatura. Huang et al. [136] diseñaron un micronadador para estudiar el control de la forma de un micronadador 3D. El micronadador contiene un diacrilato de poli (etilenglicol) (PEGDA) rígido, no expandible combinado con una capa de hidrogel de N-isopropilacrilamida (NIPAAm) que responde térmicamente. Dentro de la capa de hidrogel, hay nanopartículas magnéticas que pueden controlar los ejes de plegado. A través de la alineación de las partículas magnéticas a lo largo de los ejes de plegado, el cambio de temperatura puede causar un control activo de la forma del micronadador para impulsarlo en un fluido. Otro ejemplo de control basado en la temperatura es mediante el uso de un hidrogel pNIPAM-AAc incrustado con óxido de hierro que se puede controlar a través de un campo magnético [137] . A través de la combinación de campos magnéticos y materiales sensibles a la temperatura, se puede lograr un control dinámico.
Se ha demostrado que los micronadadores pueden moverse sin fuerzas externas. Inspirados en los escarabajos microvelia, que son capaces de deslizarse sobre el agua a altas velocidades, se propone que los micronadadores aprovechen el efecto Marangoni, que es la transferencia de masa a través de un gradiente de la tensión superficial de un fluido. Choi et al. demostraron que los micronadadores fotopatronizados sin ningún sistema de accionamiento mecánico o fuerza externa son capaces de atravesar un fluido a través de una fuente de combustible de alcohol polivinílico (PVA), que provoca la tensión superficial del agua una vez que se disuelve. [138]
Respondiendo a estímulos
Los micronadadores sintéticos o artificiales reconfigurables necesitan retroalimentación interna [140]. Las micropartículas autopropulsadas se proponen a menudo como modelos sintéticos para los micronadadores biológicos, pero carecen de la adaptación regulada internamente de sus contrapartes biológicas. Por el contrario, la adaptación se puede codificar en dispositivos robóticos blandos de mayor escala, pero sigue siendo difícil transferirla a la escala coloidal. [140]
La ubicuidad y el éxito de las bacterias móviles están fuertemente ligados a su capacidad de adaptarse de manera autónoma a diferentes entornos, ya que pueden reconfigurar su forma, metabolismo y motilidad a través de mecanismos de retroalimentación internos. [141] [142] La realización de micronadadores artificiales con capacidades de adaptación similares y comportamiento autónomo podría tener un impacto sustancial en tecnologías que abarcan desde el transporte óptimo hasta la detección y la microrrobótica. [143] Centrándose en la adaptación, los enfoques existentes a escala coloidal se basan principalmente en la retroalimentación externa, ya sea para regular la motilidad a través de la modulación espaciotemporal de la velocidad y dirección de propulsión [144] [139] [145] [146] o para inducir cambios de forma a través de los mismos campos magnéticos o eléctricos, [147] [148] [149] que también impulsan las partículas. Por el contrario, dotar a los micronadadores artificiales de un mecanismo de retroalimentación interno, que regule la motilidad en respuesta a estímulos que están desacoplados de la fuente de propulsión, sigue siendo una tarea difícil de alcanzar. [140]
Una vía prometedora para alcanzar este objetivo es explotar el acoplamiento entre la forma de la partícula y la motilidad. Por ejemplo, se puede lograr un cambio eficiente entre diferentes estados de propulsión mediante la agregación espontánea de grupos activos que rompen la simetría y tienen geometrías variables, [150] [151] [152] [153] aunque este proceso no tiene el control determinista deseado. Por el contrario, el diseño de grupos coloidales con formas y composiciones fijas ofrece un control preciso de la motilidad [154] [155] [156] pero carece de adaptación. Aunque se han logrado avances en robots reconfigurables a escala submilimétrica, [157] [158] [ 159] [160] [161] reducir la escala de estos conceptos al nivel coloidal exige una fabricación y un diseño alternativos. Los grupos coloidales que cambian de forma y se reconfiguran a lo largo de una ruta predefinida en respuesta a estímulos locales [162] combinarían ambas características, con un alto potencial hacia la visión de realizar micronadadores artificiales adaptativos. [140]
Micronadadores biohíbridos
El llamado micronadador biohíbrido puede definirse como un micronadador que consta de partes tanto biológicas como artificiales, por ejemplo, uno o varios microorganismos vivos unidos a una o varias partes sintéticas. El enfoque biohíbrido emplea directamente microorganismos vivos como componente principal o base modificada de un micronadador funcional. [165] [166] Inicialmente, los microorganismos se utilizaban como unidades motoras para dispositivos artificiales, pero en los últimos años este papel se ha ampliado y modificado hacia otras funcionalidades que aprovechan las capacidades biológicas de estos organismos considerando sus medios de interacción con otras células y materia viva, específicamente para aplicaciones dentro del cuerpo humano como la administración de fármacos o la fertilización. [167] [168] [74]
Una ventaja distintiva de los microorganismos es que integran de forma natural la motilidad y diversas funciones biológicas en un paquete convenientemente miniaturizado, junto con capacidades autónomas de detección y toma de decisiones. Son capaces de adaptarse y prosperar en entornos in vivo complejos y son capaces de autorrepararse y autoensamblarse al interactuar con su entorno. En ese sentido, los microorganismos autosuficientes funcionan de forma natural de forma muy similar a lo que imaginamos para los microrobots creados artificialmente: recolectan energía química de su entorno para alimentar proteínas motoras moleculares que sirven como actuadores, emplean canales iónicos y redes microtubulares para actuar como cableado intracelular, dependen del ARN o ADN como memoria para algoritmos de control y cuentan con una serie de diversas proteínas de membrana para detectar y evaluar su entorno. Todas estas capacidades actúan juntas para permitir que los microbios prosperen y persigan su objetivo y función. En principio, estas capacidades también los califican como microrobots biológicos para operaciones novedosas como la teranóstica , la combinación de diagnóstico y terapia, si somos capaces de imponer tales funciones artificialmente, por ejemplo, mediante la funcionalización con terapias. Además, las extensiones artificiales pueden usarse como manijas para mecanismos externos de control y supervisión o para mejorar el rendimiento del microbio para guiar y adaptar sus funciones para aplicaciones específicas. [74]
De hecho, el enfoque biohíbrido puede concebirse de una manera dualista, con respecto a los tres ingredientes básicos de un microrobot in vivo, que son la motilidad, el control y la funcionalidad. La Figura 1 ilustra cómo estos tres ingredientes pueden realizarse biológicamente, es decir, por el microorganismo, o artificialmente, es decir, por el componente sintético. Por ejemplo, un biomicromotor híbrido basado en un espermatozoide puede ser impulsado por el flagelo del espermatozoide o por un flagelo helicoidal artificial adjunto. [169] [170] Puede orientarse de forma autónoma a través de interacciones biológicas con su entorno y otras células, o ser controlado y supervisado externamente a través de sensores y actuadores artificiales. Finalmente, puede llevar a cabo una función biológica, como su capacidad inherente para fertilizar un óvulo, o una función impuesta artificialmente, como la administración de fármacos sintéticos o vectores de ADN. Un dispositivo biohíbrido puede implementar cualquier combinación factible de dichos componentes biológicos y artificiales para llevar a cabo una aplicación específica. [74]
Otro ejemplo del enfoque biohíbrido es el diseño de un micronadador diseñado para estudiar la estimulación del músculo esquelético. El micronadador está fabricado a partir de nanopartículas de óxido de hierro recubiertas por inmersión con microalgas chlorella, lo que permite que el microrobot se utilice en diferentes entornos biológicos y, al mismo tiempo, tenga un alto grado de control debido a las nanopartículas superparamagnéticas [62] . Guiado por un campo magnético externo, el micronadador es capaz de alcanzar su objetivo. El micronadador se puede irradiar de forma segura con un láser de infrarrojo cercano (NIR) que hace que las nanopartículas se calienten a través de un efecto fototérmico y desencadene una contracción dirigida en el músculo esquelético. Esta técnica demuestra un método seguro y controlable para el movimiento dentro de un entorno biológico.
Navegación
La hidrodinámica puede determinar la ruta óptima para la navegación de los micronadadores [171] En comparación con el problema bien explorado de cómo dirigir un agente macroscópico, como un avión o un módulo de aterrizaje lunar, para alcanzar de manera óptima un objetivo, las estrategias de navegación óptimas para los micronadadores que experimentan interacciones hidrodinámicas con paredes y obstáculos son mucho menos entendidas. [171] Además, las interacciones hidrodinámicas en suspensiones de micronadadores producen un comportamiento complejo. [172] [173]
La búsqueda de cómo navegar o dirigir para alcanzar de manera óptima un objetivo es importante, por ejemplo, para que los aviones ahorren combustible mientras enfrentan patrones de viento complejos en su camino a un destino remoto, o para la coordinación del movimiento de las partes de un agente espacial para aterrizar de manera segura en la luna. Estos problemas clásicos están bien explorados y generalmente se resuelven utilizando la teoría del control óptimo . [174] De la misma manera, las estrategias de navegación y búsqueda se encuentran frecuentemente en una gran cantidad de sistemas biológicos, incluida la búsqueda de alimentos por parte de los animales, [175] o de células T que buscan objetivos para generar una respuesta inmune. [176]
Existe un creciente interés en los problemas de navegación óptima y las estrategias de búsqueda [177] [178] [179 ] [180 ] [ 181] [182] de micronadadores [64] [109] [183] [184] y partículas brownianas activas "secas" , [185] [105] [186] [187] [171] El problema general relacionado con la trayectoria óptima de un micronadador que puede dirigirse libremente pero no puede controlar su velocidad hacia un objetivo predefinido (navegación punto a punto) puede denominarse "el problema de navegación óptima del micronadador". Las diferencias características entre el problema de navegación óptima del micronadador y los problemas de control óptimo convencionales para macroagentes como aviones, cruceros o vehículos lunares se basan en la presencia de un disolvente de bajo número de Reynolds solo en el primer problema. Comprenden (i) dinámica sobreamortiguada, (ii) fluctuaciones térmicas y (iii) interacciones hidrodinámicas de largo alcance mediadas por fluidos con interfaces, paredes y obstáculos, todas las cuales son características de los micronadadores. [105] En particular, las fuerzas hidrodinámicas no conservativas que experimentan los micronadadores requieren una estrategia de navegación distinta a las fuerzas gravitacionales conservativas que actúan, por ejemplo, en los vehículos espaciales. Trabajos recientes han explorado problemas de navegación óptima de partículas activas secas (y partículas en campos de flujo externos) explicando (i) y en parte también (ii). Específicamente, la investigación reciente ha sido pionera en el uso del aprendizaje de refuerzo [188] [189] [190] como la determinación de estrategias de dirección óptimas de partículas activas para navegar de manera óptima hacia una posición objetivo [177] [178] [181] [182] o para explotar los campos de flujo externos para evitar quedar atrapados en ciertas estructuras de flujo mediante el aprendizaje de la gravitación inteligente . [191] El aprendizaje por refuerzo profundo se ha utilizado para explorar problemas de navegación de micronadadores en laberintos y conjuntos de obstáculos [192] asumiendo un conocimiento global [178] o solo local [179] del entorno. Los enfoques analíticos para la navegación óptima de partículas activas [180] [181] complementan estos trabajos y permiten probar resultados aprendidos por máquina. [181] [182] [171]
Un ejemplo de una locomoción exitosa basada en aprendizaje automático utilizada en la navegación es el de Zou et al., que se inspiró en los microorganismos que tienen la capacidad de cambiar naturalmente entre modos de locomoción, como correr y dar volteretas o rodar y dar volteretas, según la necesidad de navegar por el entorno [193] . El sistema de inteligencia artificial permitió el desarrollo de distintos modos de locomoción para la dirección, la transición y el movimiento de traslación.
Aplicaciones
Como es el caso de la microtecnología y la nanotecnología en general, la historia de las aplicaciones de los micronadadores comienza posiblemente con la famosa conferencia de Richard Feynman There's Plenty of Room at the Bottom [Hay mucho espacio en el fondo] . [194] En el discurso visionario, entre otros temas, Feynman abordó la idea de los cirujanos microscópicos, diciendo: "...sería interesante en cirugía si uno pudiera tragarse al cirujano. Se pone al cirujano mecánico dentro del vaso sanguíneo y éste entra en el corazón y <<mira>> alrededor (por supuesto, la información tiene que ser extraída). Descubre qué válvula es la defectuosa y toma un pequeño cuchillo y la corta. Otras máquinas pequeñas podrían incorporarse permanentemente al cuerpo para ayudar a algún órgano que funcione inadecuadamente". El concepto del cirujano que uno puede tragarse fue presentado poco después en la película de ciencia ficción Fantastic Voyage y en los escritos de Isaac Asimov . [1]
Solo unas décadas después, los micronadadores que aspiraban a convertirse en verdaderos cirujanos a microescala evolucionaron de un intrigante concepto de ciencia ficción a una realidad explorada en muchos laboratorios de investigación de todo el mundo, como ya destacó Metin Sitti en 2009. [196] [1] Estos agentes activos que pueden autopropulsarse en un entorno de bajo número de Reynolds podrían desempeñar un papel clave en el futuro de la nanomedicina , como lo popularizó en 2016 Yuval Noah Harari en Homo Deus: A Brief History of Tomorrow . [197] En particular, podrían resultar útiles para la entrega dirigida de genes [198] o medicamentos [199] [200] y otra carga [201] [202] a un objetivo determinado (por ejemplo, una célula cancerosa) a través de nuestros vasos sanguíneos, lo que requiere que encuentren un camino bueno, o idealmente óptimo, hacia el objetivo evitando, por ejemplo, obstáculos y regiones de campo de flujo desafortunadas. [171]
Ya en 2010, Nelson et al. revisaron las aplicaciones existentes y previstas de los microrobots en la medicina mínimamente invasiva . [203] Desde entonces, el campo ha crecido y ha quedado claro que los micronadadores tienen mucho potencial para aplicaciones biomédicas. [1] Ya se pueden realizar muchas tareas interesantes in vitro utilizando micronadadores personalizados. Sin embargo, a partir de 2020, es necesario superar una serie de desafíos relacionados con el control in vivo , la biocompatibilidad y la bioseguridad a largo plazo antes de que los micronadadores puedan convertirse en una opción viable para muchas aplicaciones clínicas. [204] [1]
En el diagrama de la izquierda que aparece a continuación se muestra una representación esquemática de la clasificación de las aplicaciones biomédicas. Esto incluye el uso de micronadadores para el transporte de carga en la administración de fármacos y otras aplicaciones biomédicas, así como la fertilización asistida, la detección, la micromanipulación y la obtención de imágenes. Algunos de los micronadadores más complejos encajan en varias categorías, ya que se aplican simultáneamente, por ejemplo, para la detección y la administración de fármacos. [1]
El diseño de una máquina móvil microscópica sin cables o un microrobot para funcionar in vivo con capacidades de intervención médica debe asumir un enfoque integrado en el que el diseño de la forma corporal en 3D, la composición del material, la técnica de fabricación, la estrategia de implementación, los métodos de actuación y control, la modalidad de obtención de imágenes, la permeabilidad de barreras biológicas y la ejecución de las tareas médicas prescritas deben considerarse en conjunto, como se ilustra en el diagrama de la derecha arriba. Cada uno de estos aspectos esenciales contiene una consideración de diseño especial, que debe reflejarse en el diseño físico del microrobot. [205]
La administración de agentes terapéuticos a lugares precisos en el tejido profundo sigue siendo un desafío importante, ya que la actuación magnética se vuelve menos efectiva a medida que la densidad del flujo magnético se debilita más lejos de la plataforma de control electromagnético. Los micronadadores biohíbridos han demostrado ser prometedores en la administración de fármacos, capaces de administrar fármacos con precisión a tumores cancerosos de tejido profundo, y un ejemplo de ello son las bacterias magnetostáticas. Las bacterias magnetostáticas (MTB) se descubrieron en la década de 1970 y, desde entonces, su mecanismo y dinámica se han estudiado en profundidad. La alfaproteobacteria microaerófila Magnetospirillum gryphiswaldense es una de las bacterias magnetostáticas mejor caracterizadas y contiene una cantidad importante de magnetita Fe3O4 que actúa como una brújula interna que guía a las bacterias con el campo magnético circundante. [206] Un estudio reciente de Mirkhani N, et al. demostró la administración de fármacos utilizando bacterias magnetostáticas (MTB) controladas por campos magnéticos rotatorios (RMF) en un modelo de tumor de ratón. [207] El RMF concentra la densidad de par magnético en regiones específicas induciendo un campo de selección magnetostático con un punto o una línea sin campo. La validación experimental utilizando el modelo de tumor de ratón ha confirmado la eficacia del control del RMF para mejorar la velocidad de traslación y la penetración de MTB en los tejidos profundos. Esta estrategia tiene el potencial de una administración sistémica de fármacos con una selectividad espacial aumentada.
Otra aplicación propuesta es que los micronadadores ayuden a mejorar la protección del medio ambiente al reducir la cantidad de desechos y contaminantes en diferentes partes del medio ambiente. Algunos ejemplos de contaminantes que se pueden reducir o eliminar del campo incluyen microplásticos, productos químicos a base de petróleo y otros desechos. Se está desarrollando una amplia variedad de micronadadores en laboratorios de investigación para este propósito utilizando diferentes variantes de sistemas de actuación que utilizan diferentes multifísicas que incluyen gradientes de luz, magnéticos y químicos [208] . Un ejemplo es la eliminación de bisfenol A (BPA), que es un producto de desecho común de las fábricas que producen productos a base de plástico. Un ejemplo es un micronadador desarrollado por Dekanovsky et al. que utiliza un micronadador basado en Mxene que se controla mediante luz. El sistema de propulsión tiene dos componentes, uno de los cuales es el componente Mxene injertado con nanopartículas y una capa de óxido de hierro. Los componentes dentro del sistema de propulsión producen una reacción química con BPA donde los productos producen burbujas de oxígeno que pueden impulsar al micronadador hacia adelante [209] . Se están realizando investigaciones para diseñar micronadadores sintéticos que reaccionen con otros desechos químicos para reducir la contaminación del medio ambiente. Muchos de los micronadadores sintéticos actuales se están diseñando para utilizar un sistema de propulsión multifísico con una fuerza magnética junto con un sistema químico u óptico.
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