Kinesina
Proteína motora eucariota

El dímero de kinesina (rojo) se adhiere a los microtúbulos (azul y verde) y se mueve a lo largo de ellos.
Animación de la kinesina "caminando" sobre un microtúbulo

Una kinesina es una proteína que pertenece a una clase de proteínas motoras que se encuentran en las células eucariotas . Las kinesinas se mueven a lo largo de los filamentos de microtúbulos (MT) y son impulsadas por la hidrólisis del trifosfato de adenosina (ATP) (por lo tanto, las kinesinas son ATPasas , un tipo de enzima). El movimiento activo de las kinesinas respalda varias funciones celulares, incluidas la mitosis , la meiosis y el transporte de carga celular, como en el transporte axonal y el transporte intraflagelar . La mayoría de las kinesinas caminan hacia el extremo positivo de un microtúbulo, lo que, en la mayoría de las células, implica transportar carga como proteínas y componentes de membrana desde el centro de la célula hacia la periferia. [1] Esta forma de transporte se conoce como transporte anterógrado . Por el contrario, las dineínas son proteínas motoras que se mueven hacia el extremo negativo de un microtúbulo en el transporte retrógrado .

Descubrimiento

Las primeras kinesinas que se descubrieron fueron motores de transporte intracelular anterógrado basados ​​en microtúbulos [2] en 1985, basados ​​en su motilidad en el citoplasma extruido del axón gigante del calamar . [3]

El miembro fundador de esta superfamilia, la kinesina-1, fue aislada como un motor de transporte rápido de orgánulos axónicos heterotetraméricos que consta de cuatro partes: dos subunidades motoras idénticas (llamadas moléculas de cadena pesada de kinesina (KHC)) y otras dos moléculas, cada una conocida como cadena ligera de kinesina (KLC). Estas se descubrieron mediante la purificación por afinidad de microtúbulos a partir de extractos de células neuronales. [4] Posteriormente, un motor heterotrimérico diferente basado en MT dirigido por el extremo positivo llamado kinesina-2, que consta de dos subunidades motoras distintas relacionadas con KHC y una subunidad "KAP" accesoria, se purificó a partir de extractos de óvulos/embriones de equinodermo [5] y es mejor conocido por su papel en el transporte de complejos proteicos ( partículas de transporte intraflagelar ) a lo largo de los axonemas durante la ciliogénesis . [6] Los enfoques genéticos y genómicos moleculares han llevado al reconocimiento de que las kinesinas forman una superfamilia diversa de motores que son responsables de múltiples eventos de motilidad intracelular en células eucariotas. [7] [8] [9] [10] Por ejemplo, los genomas de los mamíferos codifican más de 40 proteínas kinesinas, [11] organizadas en al menos 14 familias denominadas kinesinas-1 a kinesinas-14. [12]

Estructura

Estructura general

Los miembros de la superfamilia de la kinesina varían en forma, pero el motor prototípico de la kinesina-1 consta de dos moléculas de cadena pesada de kinesina (KHC) que forman un dímero de proteína (par de moléculas) que une dos cadenas ligeras (KLC), que son únicas para diferentes cargas.

La cadena pesada de la kinesina-1 comprende una cabeza globular (el dominio motor) en el extremo amino terminal conectada a través de un conector de cuello corto y flexible al tallo (un dominio central de espiral en espiral alfa helicoidal largo ) que termina en un dominio de cola carboxilo terminal que se asocia con las cadenas ligeras. Los tallos de dos KHC se entrelazan para formar una espiral en espiral que dirige la dimerización de los dos KHC. En la mayoría de los casos, la carga transportada se une a las cadenas ligeras de kinesina, en la secuencia del motivo TPR del KLC, pero en algunos casos la carga se une a los dominios C-terminales de las cadenas pesadas. [13]

Dominio motor de la kinesina

Dominio motor de la kinesina
Estructura cristalográfica del dominio motor de la kinesina humana representada como una caricatura de colores del arco iris ( extremo N = azul, extremo C = rojo) complejada con ADP (diagrama de barras, carbono = blanco, oxígeno = rojo, nitrógeno = azul, fósforo = naranja) y un ion magnesio (esfera gris). [14]
Identificadores
SímboloDominio motor de la kinesina
PfamPF00225
InterprofesionalIPR001752
ELEGANTESM00129
PROSITIOPS50067
SCOP21bg2 / ALCANCE / SUPFAM
Diligenciamiento de conflictoscd00106
Estructuras de proteínas disponibles:
Pfam  estructuras / ECOD  
APPDB RCSB; PDBj
PDBsumaResumen de la estructura

La cabeza es la firma de la kinesina y su secuencia de aminoácidos está bien conservada entre varias kinesinas. Cada cabeza tiene dos sitios de unión separados : uno para el microtúbulo y el otro para ATP. La unión y la hidrólisis del ATP, así como la liberación de ADP, cambian la conformación de los dominios de unión a los microtúbulos y la orientación del enlace del cuello con respecto a la cabeza; esto da como resultado el movimiento de la kinesina. Varios elementos estructurales en la cabeza, incluido un dominio de hoja beta central y los dominios Switch I y II, se han implicado como mediadores de las interacciones entre los dos sitios de unión y el dominio del cuello. Las kinesinas están estructuralmente relacionadas con las proteínas G , que hidrolizan GTP en lugar de ATP. Varios elementos estructurales son compartidos entre las dos familias, en particular el dominio Switch I y Switch II.

Conformaciones móviles y autoinhibidas de la kinesina-1. Conformación autoinhibida: la región IAK de la cola (verde) se une a los dominios motores (amarillo y naranja) para inhibir el ciclo enzimático de la kinesina-1. Conformación móvil: en ausencia de la unión de la cola, los dominios motores de la kinesina-1 (amarillo y naranja) pueden moverse libremente a lo largo del microtúbulo (MT). [15] PDB 2Y65; PDB 2Y5W.
Vista detallada de la autoinhibición de la kinesina-1 (se muestra una de las dos conformaciones posibles). Resaltado: los residuos con carga positiva (azul) de la región IAK interactúan en múltiples ubicaciones con los residuos con carga negativa (rojo) de los dominios motores [15] PDB 2Y65

Regulación básica de la kinesina

Las kinesinas tienden a tener una actividad enzimática basal baja que se vuelve significativa cuando se activan los microtúbulos. [16] Además, muchos miembros de la superfamilia de las kinesinas pueden autoinhibirse mediante la unión del dominio de cola al dominio motor. [17] Dicha autoinhibición puede luego aliviarse mediante una regulación adicional, como la unión a la carga, adaptadores de carga u otras proteínas asociadas a los microtúbulos . [18] [19] [20]

Transporte de carga

En la célula, las moléculas pequeñas, como los gases y la glucosa , se difunden hacia donde son necesarias. Las moléculas grandes sintetizadas en el cuerpo celular, los componentes intracelulares como las vesículas y los orgánulos como las mitocondrias son demasiado grandes (y el citosol está demasiado abarrotado) para poder difundirse hacia sus destinos. Las proteínas motoras cumplen la función de transportar cargas grandes por la célula hasta sus destinos requeridos. Las kinesinas son proteínas motoras que transportan dicha carga caminando unidireccionalmente a lo largo de las vías de los microtúbulos hidrolizando una molécula de trifosfato de adenosina (ATP) en cada paso. [21] Se pensaba que la hidrólisis del ATP impulsaba cada paso, y que la energía liberada impulsaba la cabeza hacia adelante hasta el siguiente sitio de unión. [22] Sin embargo, se ha propuesto que la cabeza se difunde hacia adelante y que la fuerza de unión al microtúbulo es lo que empuja la carga. [23] Además, los virus, como el VIH, por ejemplo, explotan las kinesinas para permitir el transporte de partículas virales después del ensamblaje. [24]

Hay evidencia significativa de que las cargas in vivo son transportadas por múltiples motores. [25] [26] [27] [28]

Dirección del movimiento

Las proteínas motoras viajan en una dirección específica a lo largo de un microtúbulo. Los microtúbulos son polares, es decir, las cabezas solo se unen al microtúbulo en una orientación, mientras que la unión de ATP le da a cada paso su dirección a través de un proceso conocido como cremallera de unión del cuello. [29]

Se sabía previamente que la kinesina mueve la carga hacia el extremo positivo (+) de un microtúbulo, también conocido como transporte anterógrado/transporte ortógrado. [30] Sin embargo, recientemente se ha descubierto que en células de levadura en ciernes, la kinesina Cin8 (un miembro de la familia Kinesin-5) también puede moverse hacia el extremo negativo, o transporte retrógrado. Esto significa que estos homotetrámeros únicos de kinesina de levadura tienen la novedosa capacidad de moverse bidireccionalmente. [31] [32] [33] Hasta ahora, solo se ha demostrado que la kinesina se mueve hacia el extremo negativo cuando está en un grupo, con motores deslizándose en la dirección antiparalela en un intento de separar los microtúbulos. [34] Esta doble direccionalidad se ha observado en condiciones idénticas donde las moléculas libres de Cin8 se mueven hacia el extremo negativo, pero las Cin8 reticuladas se mueven hacia los extremos positivos de cada microtúbulo reticulado. Un estudio específico probó la velocidad a la que se movían los motores Cin8, sus resultados arrojaron un rango de aproximadamente 25-55 nm/s, en la dirección de los polos del huso. [35] De manera individual, se ha encontrado que al variar las condiciones iónicas, los motores Cin8 pueden llegar a ser tan rápidos como 380 nm/s. [35] Se sugiere que la bidireccionalidad de los motores de kinesina-5 de levadura como Cin8 y Cut7 es el resultado del acoplamiento con otros motores Cin8 y ayuda a cumplir el papel de la dineína en la levadura en gemación, a diferencia del homólogo humano de estos motores, el Eg5 dirigido más. [36] Este descubrimiento en las proteínas de la familia de la kinesina-14 (como  Drosophila melanogaster NCD, la levadura en gemación KAR3 y  Arabidopsis thaliana  ATK5) permite que la kinesina camine en la dirección opuesta, hacia el extremo menos de los microtúbulos. [37] Esto no es típico de la kinesina, sino más bien una excepción a la dirección normal del movimiento.

Diagrama que ilustra la motilidad de la kinesina.

Otro tipo de proteínas motoras, conocidas como  dineínas , se desplazan hacia el extremo negativo del microtúbulo. De esta forma, transportan carga desde la periferia de la célula hacia el centro. Un ejemplo de esto sería el transporte que se produce desde los botones terminales de un axón neuronal hasta el cuerpo celular (soma). Esto se conoce como  transporte retrógrado .

Mecanismo de movimiento

En 2023 se informó de la visualización directa de la kinesina "caminando" a lo largo de un microtúbulo en tiempo real. [38] En un mecanismo de "mano sobre mano", las cabezas de kinesina pasan una sobre la otra, alternando la posición de líder. Así, en cada paso, la cabeza líder se convierte en la cabeza rezagada, mientras que la cabeza rezagada se convierte en la cabeza líder.

  • Este ciclo comienza con la cabeza final liberando fosfato inorgánico (Pi) derivado de la hidrólisis de ATP.
  • La cabeza posterior se separa del microtúbulo y gira a su estado no unido, desplazado hacia la derecha.
  • La cabeza líder se une al ATP, lo que hace que el conector del cuello se acople a ella, lo que mueve la cabeza final alrededor de la cabeza líder hasta una posición más a lo largo del microtúbulo en la dirección del desplazamiento. La cabeza final permanece sin unirse.
  • El ATP en la cabeza principal se hidroliza.
  • La cabeza final libera su ADP y se une al microtúbulo convirtiéndose en la cabeza principal. [39] [40] [41] [42] [43] [44]

Modelado teórico

Se han propuesto varios modelos teóricos de la proteína motora molecular kinesina. [45] [46] [47] Las investigaciones teóricas plantean numerosos retos debido a las incertidumbres que aún persisten sobre el papel de las estructuras proteínicas, la forma precisa en que la energía del ATP se transforma en trabajo mecánico y el papel que desempeñan las fluctuaciones térmicas. Se trata de un área de investigación bastante activa. Se necesitan, en particular, métodos que establezcan un vínculo más estrecho con la arquitectura molecular de la proteína y los datos obtenidos a partir de investigaciones experimentales.

La dinámica de moléculas individuales ya está bien descrita [48], pero parece que estas máquinas a escala nanométrica suelen trabajar en equipos grandes.

La dinámica de moléculas individuales se basa en los distintos estados químicos del motor y en observaciones sobre sus pasos mecánicos. [49] Para pequeñas concentraciones de difosfato de adenosina, el comportamiento del motor está regido por la competencia de dos ciclos quimiomecánicos del motor que determinan la fuerza de bloqueo del motor. Un tercer ciclo se vuelve importante para grandes concentraciones de ADP. [49] También se han analizado modelos con un solo ciclo. Seiferth et al. demostraron cómo cambian cantidades como la velocidad o la producción de entropía de un motor cuando se fusionan estados adyacentes en un modelo multicíclico hasta que finalmente se reduce el número de ciclos. [50]

Recientes investigaciones experimentales han demostrado que las kinesinas, mientras se mueven a lo largo de los microtúbulos, interactúan entre sí, [51] [52] siendo las interacciones de corto alcance y débilmente atractivas (1.6 ± 0.5 K B T). Un modelo que se ha desarrollado tiene en cuenta estas interacciones de partículas, [48] donde las tasas dinámicas cambian de acuerdo con la energía de interacción. Si la energía es positiva, la tasa de creación de enlaces (q) será mayor mientras que la tasa de ruptura de enlaces (r) será menor. Se puede entender que las tasas de entrada y salida en el microtúbulo también cambiarán por la energía (ver figura 1 en la referencia 30). Si el segundo sitio está ocupado, la tasa de entrada será α*q y si el penúltimo sitio está ocupado, la tasa de salida será β*r. Este enfoque teórico concuerda con los resultados de las simulaciones de Monte Carlo para este modelo, especialmente para el caso límite de energía negativa muy grande. El proceso de exclusión simple totalmente asimétrico normal (o TASEP) se puede recuperar a partir de este modelo haciendo que la energía sea igual a cero.

q a = mi mi K B yo {q sobre r}=e^{E sobre K_{B}T}

Mitosis

En los últimos años, se ha descubierto que los motores moleculares basados ​​en microtúbulos (incluidas varias kinesinas) desempeñan un papel en la mitosis (división celular). Las kinesinas son importantes para la longitud adecuada del huso y participan en el deslizamiento de los microtúbulos para separarlos dentro del huso durante la prometafase y la metafase, así como en la despolimerización de los extremos negativos de los microtúbulos en los centrosomas durante la anafase. [53] En concreto, las proteínas de la familia de kinesinas-5 actúan dentro del huso para deslizar los microtúbulos para separarlos, mientras que la familia de kinesinas 13 actúa para despolimerizarlos.

Superfamilia de kinesinas

Los miembros de la superfamilia de kinesinas humanas incluyen las siguientes proteínas, que en la nomenclatura estandarizada desarrollada por la comunidad de investigadores de kinesinas, están organizadas en 14 familias denominadas kinesinas-1 a kinesinas-14: [12]

Cadenas ligeras de kinesina-1:

proteína asociada a la kinesina-2:

  • KIFAP3 (también conocido como KAP-1, KAP3)

Véase también

Referencias

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Lectura adicional

  • Lawrence CJ, Dawe RK, Christie KR, Cleveland DW, Dawson SC, Endow SA, Goldstein LS, Goodson HV, Hirokawa N, Howard J, Malmberg RL, McIntosh JR, Miki H, Mitchison TJ, Okada Y, Reddy AS, Saxton WM, Schliwa M, Scholey JM, Vale RD, Walczak CE, Wordeman L (octubre de 2004). "Una nomenclatura estandarizada de kinesina". Revista de biología celular . 167 (1): 19–22. doi :10.1083/jcb.200408113. PMC  2041940 . PMID  15479732.
  • MBInfo - La kinesina transporta carga a lo largo de los microtúbulos
  • Modelo animado de marcha kinesiológica
  • Seminario de Ron Vale: “Proteínas motoras moleculares”
  • Animación del movimiento de la kinesina en la biblioteca de imágenes de ASCB
  • Murphy, VF (12 de mayo de 2004). "Microtubule Based Movement". tissue.medicalengineer.co.uk . Archivado desde el original el 22 de julio de 2007 . Consultado el 10 de diciembre de 2015 .
  • La vida interior de una célula, animación 3D que muestra una kinesina transportando una vesícula Archivado el 7 de diciembre de 2008 en Wayback Machine.
  • La página de inicio de Kinesin
  • Kinesina en los encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
  • CE 3.6.4.4
  • CE 3.6.4.5
  • Estructuras de kinesina obtenidas mediante microscopía electrónica 3D del EM Data Bank (EMDB)
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