Monitoreo terapéutico de medicamentos

La monitorización terapéutica de fármacos (TDM) es una rama de la química clínica y la farmacología clínica que se especializa en la medición de los niveles de medicamentos en sangre . Su enfoque principal se centra en los fármacos con un rango terapéutico estrecho , es decir, los fármacos que pueden administrarse con facilidad en dosis inferiores o superiores a las recomendadas. ^[1] La TDM tiene como objetivo mejorar la atención al paciente mediante el ajuste individual de la dosis de los fármacos para los que la experiencia clínica o los ensayos clínicos han demostrado que mejoran los resultados en la población general o especial. Puede basarse en información farmacogenética, demográfica y clínica a priori , y/o en la medición a posteriori de las concentraciones sanguíneas de los fármacos (monitorización farmacocinética) o en marcadores biológicos sustitutos o de punto final del efecto (monitorización farmacodinámica). ^[2]

Existen numerosas variables que influyen en la interpretación de los datos de concentración de fármacos: tiempo, vía y dosis del fármaco administrado, momento de la toma de la muestra de sangre, condiciones de manipulación y almacenamiento, precisión y exactitud del método analítico, validez de los modelos y supuestos farmacocinéticos, co-medicaciones y, por último pero no menos importante, el estado clínico del paciente (es decir, enfermedad, estado renal/hepático, tolerancia biológica a la farmacoterapia, etc.). ^[3]

Muchos profesionales diferentes ( médicos , farmacéuticos clínicos , enfermeras , científicos de laboratorio médico , etc.) están involucrados en los diversos elementos del control de la concentración de fármacos, que es un proceso verdaderamente multidisciplinario. Debido a que el hecho de no llevar a cabo correctamente cualquiera de los componentes puede afectar gravemente la utilidad de utilizar las concentraciones de fármacos para optimizar la terapia, es fundamental adoptar un enfoque organizado del proceso general. ^[3]

La determinación a priori de la dosis consiste en determinar la pauta posológica inicial que se debe administrar a un paciente, en función del resultado clínico y de las relaciones farmacocinéticas y farmacodinámicas ( PK/PD ) poblacionales establecidas. Estas relaciones ayudan a identificar subpoblaciones de pacientes con diferentes requerimientos de dosis, utilizando datos demográficos, hallazgos clínicos, resultados de química clínica y/o, cuando corresponda, características farmacogenéticas. ^[2]

El concepto de TDM a posteriori corresponde al significado habitual de TDM en la práctica médica, que se refiere al reajuste de la dosis de un tratamiento determinado en respuesta a la medición de un marcador apropiado de exposición o efecto del fármaco. El TDM abarca todos los aspectos de este control de retroalimentación , a saber: ^[2]

• incluye fases preanalíticas, analíticas y postanalíticas, cada una con la misma importancia;
• La mayoría de las veces se basa en las determinaciones específicas, precisas, exactas y oportunas de las formas activas y/o tóxicas de los fármacos en muestras biológicas recogidas en los momentos apropiados en los recipientes correctos (monitorización farmacocinética), o puede emplear la medición de un perímetro biológico como un marcador sustituto o de punto final del efecto (monitorización de PD), por ejemplo, la concentración de un compuesto endógeno, la actividad enzimática, la expresión genética, etc., ya sea como complemento a la monitorización farmacocinética o como la principal herramienta TDM;
• requiere la interpretación de los resultados, teniendo en cuenta las condiciones preanalíticas, la información clínica y la eficiencia clínica del régimen de dosificación actual; esto puede lograrse mediante la aplicación del modelo PK-PD;
• Puede beneficiarse potencialmente de modelos PK/PD poblacionales posiblemente combinados con técnicas de pronóstico farmacocinético individual o datos farmacogenéticos.

En farmacoterapia , muchos medicamentos se utilizan sin monitorizar los niveles sanguíneos, ya que su dosificación generalmente puede variarse en función de la respuesta clínica que obtenga el paciente a esa sustancia. Para ciertos fármacos, esto es impracticable, mientras que los niveles insuficientes darán lugar a un tratamiento insuficiente o a resistencia, y los niveles excesivos pueden provocar toxicidad y daño tisular.

Las indicaciones a favor de la monitorización terapéutica de fármacos incluyen: ^{[4] [5]}

• relaciones farmacodinámicas consistentes y clínicamente establecidas entre las concentraciones plasmáticas del fármaco y la eficacia y/o toxicidad farmacológica;
• variabilidad farmacocinética significativa entre pacientes , lo que hace que una dosis estándar alcance diferentes niveles de concentración entre pacientes (mientras que la disposición del fármaco permanece relativamente estable en un paciente determinado);
• estrecha ventana terapéutica del fármaco, que prohíbe administrar dosis altas a todos los pacientes para asegurar la eficacia global; ^[6]
• la optimización de la dosis de medicamentos no se puede lograr basándose únicamente en la observación clínica;
• duración del tratamiento y criticidad para la condición del paciente que justifique esfuerzos de ajuste de dosis;
• posibles problemas de cumplimiento del paciente que podrían remediarse mediante el control de la concentración.

Las determinaciones de TDM también se utilizan para detectar y diagnosticar intoxicaciones con medicamentos, en caso de que surja la sospecha.

Ejemplos de medicamentos ampliamente analizados para el seguimiento terapéutico de fármacos: ^[1]

• Antibióticos aminoglucósidos ( gentamicina )
• Antiepilépticos (como carbamazepina , fenitoína y ácido valproico )
• Estabilizadores del estado de ánimo , especialmente citrato de litio.
• Antipsicóticos (como pimozida y clozapina )
• Digoxina
• Ciclosporina y tacrolimus en receptores de trasplantes de órganos

La TDM se propone cada vez más para una serie de fármacos terapéuticos, por ejemplo, muchos antibióticos , inhibidores de la tirosina quinasa de moléculas pequeñas y otros agentes anticancerígenos específicos , inhibidores del TNF y otros agentes biológicos, agentes antimicóticos , agentes antirretrovirales utilizados en la infección por VIH, fármacos psiquiátricos ^[7] , etc.

Los métodos analíticos automatizados, como la técnica de inmunoensayo multiplicado por enzimas o el inmunoensayo de polarización de fluorescencia, están ampliamente disponibles en los laboratorios médicos para los fármacos que se miden con frecuencia en la práctica. Hoy en día, la mayoría de los demás fármacos se pueden medir fácilmente en sangre o plasma utilizando métodos versátiles como la cromatografía líquida-espectrometría de masas o la cromatografía de gases-espectrometría de masas , que sustituyeron progresivamente a la cromatografía líquida de alto rendimiento . Sin embargo, la TDM no se limita a la provisión de resultados de medición de concentración precisos y exactos, sino que también implica una interpretación médica adecuada, basada en un sólido conocimiento científico.

Para garantizar la calidad de esta interpretación clínica, es esencial que la muestra se tome en buenas condiciones: es decir, preferiblemente bajo una dosis estable, en un momento de muestreo estandarizado (a menudo al final de un intervalo de dosificación), excluyendo cualquier fuente de sesgo (contaminación o dilución de la muestra, interferencias analíticas) y habiendo registrado cuidadosamente el momento de muestreo, el momento de la última toma de dosis, la dosis actual y las características influyentes del paciente.

La interpretación de un resultado de concentración de fármaco pasa por las siguientes etapas: ^[8]

1. Determinar si la concentración observada se encuentra dentro del “ rango normal ” esperado con la dosis administrada, teniendo en cuenta las características individuales del paciente. Para ello es necesario recurrir a estudios farmacocinéticos poblacionales del fármaco en cuestión.
2. Determinar si el perfil de concentración del paciente se acerca al “ objetivo de exposición ” asociado con la mejor relación entre probabilidad de éxito terapéutico y riesgo de toxicidad. Esto se refiere al conocimiento farmacodinámico clínico que describe las relaciones dosis-concentración-respuesta entre los pacientes tratados.
3. Si la concentración observada es plausible pero está lejos del nivel adecuado, determine cómo ajustar la dosis para llevar la curva de concentración cerca del objetivo. Existen varios enfoques para esto, desde la más sencilla “regla de tres” hasta sofisticados cálculos asistidos por computadora que implementan algoritmos de inferencia bayesianos basados ​​en farmacocinética poblacional . ^[9]

Lo ideal sería que la utilidad de una estrategia de TDM se confirmara mediante un enfoque basado en la evidencia que implique la realización de ensayos clínicos controlados bien diseñados . Sin embargo, en la práctica, hasta la fecha, la TDM solo se ha sometido a una evaluación clínica formal para un número limitado de medicamentos, y gran parte de su desarrollo se basa en fundamentos empíricos.

Se están elaborando pruebas en el punto de atención para facilitar la realización de TDM en la práctica médica. ^[10]

La evolución de la tecnología de la información es muy prometedora en lo que respecta a la utilización de los métodos y conocimientos de la farmacometría para acercar el tratamiento de los pacientes al ideal de la medicina de precisión (que no consiste únicamente en ajustar los tratamientos a los factores genéticos, sino que abarca todos los aspectos de la individualización terapéutica). La dosificación de precisión basada en modelos (MIPD, por sus siglas en inglés) debería permitir realizar avances significativos en la consideración de los numerosos factores que influyen en la respuesta a los fármacos, con el fin de optimizar las terapias (TDM a priori). También debería permitir tener en cuenta de forma óptima los resultados de la TDM para individualizar la dosis de los fármacos (TDM a posteriori ). Lo ideal sería que estos enfoques computacionales se integraran en el historial electrónico del paciente en forma de sistemas de apoyo a la toma de decisiones clínicas (CDSS, por sus siglas en inglés), vinculando de forma automática y sin fisuras los recursos de laboratorio y la experiencia farmacológica con los médicos y los cuidadores que están al lado de la cama del paciente. Ya existen herramientas de software y se siguen desarrollando para este fin. Están llamadas a desempeñar un papel cada vez más importante en el tratamiento de los pacientes, de la misma manera que el pilotaje instrumental se ha convertido en la norma en la aviación.  

• Asociación Internacional de Monitoreo Terapéutico de Medicamentos y Toxicología Clínica