Hemo oxigenasa
Clase de enzimas
hemo oxigenasa
Hemooxigenasa I, homodímero, humano
Identificadores
N.º CE1.14.99.3
N.º CAS9059-22-7
Bases de datos
IntEnzVista de IntEnz
BRENDAEntrada de BRENDA
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MetaCiclovía metabólica
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Instituto Nacional de BiologíaProteínas
Hemo oxigenasa
Estructuras cristalinas de formas ferrosas y no ferrosas del verdohemo en un complejo con la hemooxigenasa-1 humana: implicaciones catalíticas para la escisión del hemo
Identificadores
SímboloHemooxigenasa
PfamPF01126
Clan PfamCL0230
InterprofesionalIPR016053
PROSITIOPDOC00512
SCOP21qq8 / ALCANCE / SUPFAM
Membranoma532
Estructuras de proteínas disponibles:
Pfam  estructuras / ECOD  
APPDB RCSB; PDBj
PDBsumaResumen de la estructura

La hemo oxigenasa , o hemo oxigenasa, ( HMOX , comúnmente abreviada como HO ) es una enzima que cataliza la degradación del hemo para producir biliverdina , hierro ferroso y monóxido de carbono . [1]

Existen muchas enzimas que degradan el hemo en la naturaleza. En general, solo las enzimas aeróbicas que degradan el hemo se denominan enzimas similares a HMOX, mientras que las enzimas anaeróbicas no suelen estar afiliadas a la familia HMOX.

Hemo oxigenasa

La hemooxigenasa (que también se escribe hemo u oxidasa) cataliza la degradación del hemo a biliverdina / bilirrubina , iones ferrosos y monóxido de carbono. El genoma humano puede codificar tres isoformas de HMOX.

La degradación del hemo forma tres cromógenos distintos, como se observa en el ciclo de curación de un hematoma. Esta reacción puede ocurrir en prácticamente todas las células y plaquetas; el ejemplo clásico es el proceso de curación de una contusión , que forma diferentes cromógenos a medida que se cura gradualmente: hemo (rojo) a biliverdina (verde) a bilirrubina (amarilla), que es ampliamente conocida por causar ictericia . [2] En general, además de compartir la funcionalidad de catabolizar el hemo, todas las isoformas de HMOX comparten una secuencia distintiva de 24 residuos que se considera esencial para la actividad enzimática. [3]

Aunque está presente en todo el cuerpo, el HMOX es más activo en el bazo, lo que facilita la degradación de la hemoglobina durante el reciclaje de eritrocitos (aproximadamente el 0,8 % del conjunto de eritrocitos por día). [4]

Hemooxigenasa 1

La hemooxigenasa 1 (HMOX1, comúnmente HO-1) es un miembro de la familia de proteínas de choque térmico (HSP) identificada como HSP32 . HO-1 es una enzima de 32 kDa que contiene 288 residuos de aminoácidos codificados por el gen HMOX1 . HO-1 no es una hemoproteína ya que no contiene ningún grupo prostético hemo . [5] La actividad de HO-1 depende de la NADPH-citocromo P450 reductasa . [6]

HO-1 es una isoforma inducida por estrés presente en todo el cuerpo [7] con concentraciones más altas en el bazo, el hígado y los riñones, y a nivel celular se encuentra principalmente en el retículo endoplásmico , aunque también se ha informado en las mitocondrias , el núcleo celular y la membrana plasmática . [8] Se han descrito variaciones solubles de HO-1. HO-1 también puede servir como proteína chaperona, participar en interacciones proteína-proteína, secretarse en el espacio extracelular y participar en otras funciones celulares más allá de su actividad catalítica. [9] HO-1 también puede generar pequeñas cantidades de subóxido de carbono . [10] Las enzimas HO-1 se degradan mediante ubiquitinación .

La enzima ha sido objeto de una amplia investigación sobre sus funciones de señalización reguladora, inmunomoduladora y crioprotectora. [11] La HMOX1 es una enzima esencial. La deficiencia de HMOX1 en humanos es poco frecuente, sin embargo se han notificado varios casos que generalmente resultan en la muerte. [12]

En ciertas enfermedades, el HMOX es problemático. [13] [14] Por ejemplo, el HMOX1 puede contrarrestar ciertos fármacos quimioterapéuticos para rescatar a las células cancerosas de los fármacos citotóxicos, lo que permite la progresión del cáncer. [15] Se están desarrollando inhibidores del HMOX1. [16]

Hemooxigenasa 2

La hemooxigenasa 2 (HMOX2 o HO-2) es una isoforma constitutiva que se expresa en condiciones homeostáticas en los testículos, el tracto gastrointestinal , las células endoteliales y el cerebro. [17] La ​​HO-2 está codificada por el gen HMOX2 . La HO-2 tiene 36 kDa y comparte un 47% de similitud con la secuencia de aminoácidos de la HO-1; en particular, la HO-2 tiene un tramo N-terminal adicional de 20 residuos de aminoácidos. [5] A diferencia de la HO-1, la HO-2 es una hemoproteína que contiene motivos reguladores del hemo que contienen hemo independiente del sitio catabólico del hemo. [3]

Si bien la HO-1 tiene innumerables inductores, solo se sabe que los glucocorticoides suprarrenales inducen la HO-2 [12], mientras que ciertas otras moléculas pueden aumentar su velocidad catalítica. [9] Los opioides pueden inhibir la actividad de HMOX2. [9] Se están desarrollando muchos fármacos que activan e inhiben la HO-2. [18]

Hemooxigenasa 3

Se considera que una tercera hemooxigenasa (HO-3) es catalíticamente inactiva y se ha especulado que funciona en la detección o desintoxicación del hemo. La HO-3 tiene 33 kDa y su mayor presencia se encuentra en el hígado, la próstata y los riñones. Sin embargo, los intentos de aislar la HO-3 produjeron pseudogenes derivados de las transcripciones de la HO-2, lo que plantea dudas sobre la existencia de una tercera isoforma. [9]

Hemooxigenasa microbiana

La hemooxigenasa se conserva en todos los reinos filogenéticos. [19] El microbioma humano contiene docenas de homólogos microbianos únicos de HMOX que utilizan muchas abreviaturas diferentes ejemplificadas por: [9]

Una función fundamental de los sistemas HMOX procariotas es facilitar la adquisición de hierro nutricional de un huésped eucariota . [20]

Algunas enzimas procariotas que degradan el hemo producen productos como el formaldehído en lugar de CO. Por ejemplo, ciertos patógenos como Escherichia coli O157:H7 pueden expresar la isoforma ChuW que no produce CO. Muchos patógenos son susceptibles a la toxicidad del CO, por lo tanto, la expresión de enzimas de degradación del hemo que no producen CO evita la toxicidad autoinfligida al tiempo que satisface las necesidades nutricionales de hierro. La microbiota comensal generalmente tiene tolerancia al CO, ya que produce y responde a las señales de CO; al ser excretado por el microbio, el CO beneficia directamente al huésped o aplica presión de selección contra los patógenos, actuando así como una moneda simbiótica. [9]

Hemooxigenasa vegetal

Las plantas contienen homólogos de HMOX con funciones críticas en la fisiología vegetal. [21] Aunque la clorofila es estructuralmente similar al hemo, no está claro si alguna enzima similar a HMOX es capaz de facilitar el metabolismo. [9]

Oxidación cuasi-enzimática del hemo

Como la hemooxigenasa es un catalizador enzimático que acelera la oxidación natural lenta del hemo, la degradación oxidativa no enzimática del hemo, comúnmente denominada "oxidación acoplada", se propuso ya en 1949. De manera similar a la HMOX, la oxidación acoplada ocurre en el puente alfa-metino y conduce a la formación de biliverdina, aunque la estequiometría de la reacción es diferente. [22] El primer intento de describir la HMOX en 1962 por Nakajima resultó ser una vía no enzimática. La complejidad de la vía no enzimática se ha denominado cuasi-enzimática o pseudoenzimática. [22] Se han propuesto diversos mecanismos. [22] [23]

Reacción

La HMOX1 es el paso limitante de la velocidad del catabolismo del hemo que depende de la NADPH-citocromo P450 reductasa y del oxígeno para escindir el anillo hemo/porfirina en el puente alfa- meteno para formar biliverdina (o verdoglobina si el hemo todavía está intacto como hemoglobina). La reacción comprende tres pasos, que pueden ser: [24]

Hemo b 3+ + O
2 +NADPH+H+
→ α-meso- hidroxihemo 3+ + NADP+
+ H
2Oh
α-meso- hidroxihemo 3+ + H+
+ O
2 → verdoheme 4+ + CO + H
2Oh
verdoheme 4+ + 7/2 NADPH + O
2+ 3/2 H+
 → biliverdina + Fe 2+ + 7/2 NADP+
+ H
2Oh

La suma de estas reacciones es:

Hemo b 3+ + 3O
2 + 9/2 NADPH + 7/2 H+
 → biliverdina + Fe 2+ + CO + 9/2 NADP+
+ 3 horas
2Oh

Si el hierro está inicialmente en el estado +2, la reacción podría ser:

Heme b 2+ + 3O 2 + 4 NADPH + 4 H + → biliverdina + Fe 2+ + CO + 4 NADP + + 3H 2 O
La degradación del hemo forma tres cromógenos distintos, como se ve en el ciclo de curación de un hematoma (nota: la estructura estándar del hemo se refleja en esta imagen, el carbono del puente alfa-metino (c5) está en la parte superior de la estructura y el carbono del puente beta-metino (c10) está en sentido antihorario hacia la izquierda)

Esta reacción puede ocurrir en prácticamente todas las células; el ejemplo clásico es la formación de una contusión , que forma diferentes cromógenos a medida que se cura gradualmente: hemo (rojo) a biliverdina (verde) a bilirrubina (amarilla). En términos de mecanismos moleculares, la enzima facilita la hidroxilación intramolecular de un centro de carbono meso en el hemo. [25]

Moduladores

Inductores

La HMOX1 es inducida por innumerables moléculas, incluidos metales pesados , estatinas , paclitaxel , rapamicina , probucol , óxido nítrico , sildenafil , monóxido de carbono , moléculas liberadoras de monóxido de carbono y ciertas porfirinas . [26]

Los inductores fitoquímicos de HO incluyen: curcumina , resveratrol , piceatannol , éster de ácido cafeico fenetílico , fumarato de dimetilo , ésteres de ácido fumárico , flavonoides , chalconas , ginkgo biloba , antocianinas , florotaninos , carnosol , ácido rosólico y numerosos otros productos naturales . [26] [27]

Los inductores endógenos incluyen i) lípidos como la lipoxina y el ácido epoxieicosatrienoico ; ii) péptidos como la adrenomedulina y la apolipoproteína ; y iii) hemina . [26]

Los inductores de NRF2 con inducción de HO-1 descendente incluyen: genisteína , 3-hidroxicumarina, ácido oleanólico , isoliquiritigenina , PEITC , trisulfuro de dialilo , oltipraz , benfotiamina , auranofina , acetaminofeno , nimesulida , paraquat , etoxiquina , partículas de escape de diésel, sílice, nanotubos, 15-desoxi-Δ12,14 prostaglandina J2, ácido nitrooleico, peróxido de hidrógeno y succinilacetona . [28]

Inhibidores

La HMOX1 es inhibida por ciertas porfirinas como la protoporfirina de zinc . [29]

Roles en la fisiología

El HMOX está involucrado en numerosas funciones celulares. [30] [31] Los beneficios citoprotectores del HMOX han estimulado una importante investigación sobre su potencial terapéutico y farmacéutico. [32] Estos efectos no se han verificado en ensayos clínicos. [33] [8]

Monóxido de carbono

El HMOX es la principal fuente de producción endógena de CO, [33] aunque en los últimos años se han identificado otros contribuyentes menores. El CO se forma a una velocidad de 16,4 μmol/hora en el cuerpo humano, ~86% se origina a partir del hemo a través de la hemooxigenasa y ~14% a partir de fuentes no hemo que incluyen: fotooxidación, peroxidación de lípidos y cetoácidos , microbioma y xenobióticos. [9] El nivel promedio de carboxihemoglobina (CO-Hb) en un no fumador está entre 0,2% y 0,85% de CO-Hb (mientras que un fumador puede tener entre 4% y 10% de CO-Hb), aunque la genética, la ubicación geográfica, la ocupación, la salud y el comportamiento son variables contribuyentes.

El reciclaje de eritrocitos en el bazo representa aproximadamente el 80% de la producción endógena de CO derivada del hemo. El 20% restante de la producción de CO derivada del hemo se atribuye al catabolismo hepático de las hemoproteínas ( mioglobina , citocromos , catalasa , peroxidasas , guanilato ciclasa soluble , óxido nítrico sintasa ) y a la eritropoyesis ineficaz en la médula ósea . [4]

Además de ser una fuente de monóxido de carbono, el hemo es un transductor de señales crítico involucrado en la detección de monóxido de carbono. [34] [35] Como agente de señalización, el monóxido de carbono está involucrado en la fisiología normal y tiene beneficios terapéuticos en muchas indicaciones, como mejorar la inflamación y la hipoxia. [33] [36] Sin embargo, sigue bajo investigación hasta qué punto HMOX está involucrado en el efecto protector del monóxido de carbono contra la hipoxia, ya que se requieren 3 equivalentes molares de oxígeno para producir monóxido de carbono a partir del catabolismo del hemo, junto con la cuestión de la biodisponibilidad del hemo, [37] y la inducción lenta de HMOX1 que puede tardar varias horas (por ejemplo, la curación lenta de un hematoma). [38]

Biliverdina / bilirrubina

La documentación antigua sobre la bilirrubina endógena se remonta a los humores médicos escritos por Hipócrates . [39]

En la mayoría de los casos, el HMOX escinde selectivamente el hemo ( protoporfirina de hierro IX ) en el puente α- metino . La bilirrubina resultante contiene el sufijo IXα para identificar la composición de su estructura al indicar que su molécula madre fue protoporfirina IX escindida en la posición alfa (consulte protoporfirina IX para obtener más información sobre el sistema de nomenclatura de Fischer ). Drosophila melanogaster contiene un HMOX único que no es específico de alfa, lo que da como resultado la formación de biliverdina IXα, IXβ, IXδ. [5] La oxidación no enzimática del hemo también es no específica, lo que da como resultado la apertura del anillo en las posiciones α, β, γ o δ. [22]

La biliverdina IXα sufre biotransformación a través de la biliverdina reductasa para formar bilirrubina IXα . [2] Las bilinas desempeñan papeles importantes en todos los reinos filogenéticos. [40] [41]

Ion ferroso

El ion ferroso es una nomenclatura común utilizada en el campo HMOX para el hierro (II) que aparece en PubChem. [42] Se cree que el hierro liberado del HMOX es rápidamente secuestrado por la ferritina . Sin embargo, las especies reactivas de oxígeno generadas a través de las reacciones de Fenton o Haber-Weiss pueden permitir la señalización posterior. [43] [44]

Historia

HMOX1 fue caracterizado por primera vez por Tenhunen y Rudi Schmid al demostrar que era la enzima responsable de catalizar la biotransformación del hemo a bilirrubina. [12]

Varios laboratorios intentaron explicar la biotransformación del hemo en biliverdina, como Nakajima et al. en 1962, quienes caracterizaron una "hemo α-metenil oxigenasa" soluble; sin embargo, los hallazgos no pudieron reproducirse y surgieron explicaciones alternativas no enzimáticas para su observación. La evidencia más temprana de biotransformación enzimática oxidativa del hemo en una bilina fue demostrada por Hans Plieninger y Hans Fischer en 1942. [45] El descubrimiento de HMOX es un caso único de linaje académico, ya que Fischer fue el asesor académico de Cecil Watson y Watson fue asesor de Rudi Schmid .

Felix Hoppe-Seyler acuñó el nombre de "hemoglobina"; "hem" deriva del griego "sangre" y "globina" del latín " globus", que significa "objeto redondo" (véase también: etimología de carboxihemoglobina ). La hemoglobina fue descubierta por primera vez en la década de 1840 por Friedrich Ludwig Hünefeld. [46] [47] El hemo (como hemina coordinada con cloro) fue caracterizado por Ludwik Karol Teichmann en 1853. Muchos laboratorios investigaron la transformación in vitro del hemo en bilirrubinas a lo largo de la década de 1930, ejemplificada por el trabajo de Georg Barkan, [48] seguido por Esther Killick quien reconoció la presencia de monóxido de carbono para correlacionarlo con pseudohemoglobina (un término de bilirrubina obsoleto acuñado por Barkan) en 1940. [12] Se cree que la biotransformación endógena del hemo en bilirrubina fue definitivamente demostrada con evidencia experimental por Irving London en 1950, [49] aunque la evidencia traza de la formación endógena de bilirrubina tiene orígenes que se remontan a varios siglos atrás en el contexto de la ictericia con innumerables contribuciones globales (ver también: Historia de la bilirrubina ). [2] [45]

El CO se detectó en el aliento exhalado en 1869. [12] Felix Hoppe-Seyler desarrolló la primera prueba cualitativa de carboxihemoglobina, y Josef von Fodor desarrolló la primera prueba analítica cuantitativa para carboxihemoglobina. [12] La primera detección reportada de CO natural en sangre humana ocurrió en 1923 por Royd Ray Sayers et al. aunque descartaron sus datos como error aleatorio. [12] Alexander Gettler confirmó que el CO tiene una presencia normal en la sangre en 1933, sin embargo, atribuyó el hallazgo a la exposición inevitable a la contaminación o tal vez derivado del microbioma humano. [9] Sjöstrand demostró más tarde la producción de CO a partir de la descomposición de la hemoglobina en 1952. [12]

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