En los seres humanos, la ADM está codificada por el gen ADM . La ADM es un péptido expresado en todos los tejidos y se encuentra en la circulación. En 2004 se informó sobre un péptido similar llamado adreomedullin2 en ratas que exhibe una función similar. [6]
Función
La adrenomedulina puede funcionar como una hormona en el control de la circulación porque se encuentra en la sangre en una concentración considerable. Inicialmente se la identificó como un vasodilatador y algunos argumentaron que es el péptido vasodilatador endógeno más potente que se encuentra en el cuerpo. Las diferencias de opinión con respecto a la capacidad de la AM para relajar el tono vascular pueden surgir de las diferencias en el sistema modelo utilizado. [7]
Péptido
La adrenomedulina consta de 52 aminoácidos, tiene un enlace disulfuro intramolecular y muestra una ligera homología con el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP). El precursor, llamado preproadrenomedulina, consta de 185 aminoácidos y puede ser escindido por la calicreína plasmática en los sitios Lys-Arg y Arg-Arg. [8] Mediante análisis de ARN-blot, se encontró que el ARNm de la adrenomedulina humana se expresa en todos los tejidos y con mayor intensidad en la placenta, las células grasas, el pulmón, los islotes pancreáticos, el músculo liso y la piel. [9]
El gen AM humano está localizado en un solo locus en el cromosoma 11 con 4 exones y 3 intrones. El gen AM inicialmente codifica un péptido precursor de 185 aminoácidos, que puede ser escindido diferencialmente para formar una serie de péptidos, incluyendo un AM inactivo de 53 aminoácidos, e PAMP, adrenotensina y AM95-146. El AM humano maduro se activa para formar un anillo de 52 aminoácidos, 6 aminoácidos, que comparte una similitud estructural moderada con la familia de calcitonina de péptidos reguladores (calcitonina, CGRP y amilina). El AM circulante consta tanto de la forma activa amidada (15%) como de la forma inactiva glucosilada (85%). Tiene una vida media plasmática de 22 min, una tasa de depuración media de 27,4 mL/kg/min y un volumen de distribución aparente de 880 ± 150 mL/kg. [10]
Receptores
La adrenomedulina (AM) ejerce sus acciones a través de combinaciones del receptor de calcitonina similar al receptor ( CALCRL ) o CLR; y la proteína modificadora de la actividad del receptor ( RAMP2 ) o RAMP3 (conocidos como receptores AM1 y AM2 respectivamente). Ambos transducen la unión de la hormona a la señalización intracelular a través de cascadas de segundos mensajeros. El receptor AM2 tiene una baja afinidad por el CGRP, pero esto no tiene relevancia fisiológica. A diferencia de la noción clásica de un ligando-un receptor de la señalización del receptor, la interacción tanto de CALCRL como de RAMP en la membrana es necesaria para que la AM medie su acción: ninguno puede unirse a la hormona (y por lo tanto transducir una señal) solo. La estimulación por AM de su receptor aumenta la producción tanto de AMP cíclico (cAMP) como de óxido nítrico. [11] [12]
Antes del descubrimiento de las RAMP y la identificación de receptores heteroméricos para la familia de péptidos de la calcitonina, se había identificado un único receptor de adrenomedulina acoplado a la proteína G [13] , pero informes más recientes han puesto en duda su importancia en los principales efectos de la adrenomedulina. En investigaciones más recientes, se han aclarado las funciones de los receptores AM1 y AM2 mediante estudios en ratones manipulados genéticamente. El ratón knock out de adrenomedulina es un fenotipo letal embrionario y muere a mitad de la gestación a causa de una afección conocida como hidropesía fetal. El ratón KO CALCRL o CLR recapitula el mismo fenotipo, ya que carece de los receptores AM1 y AM2 (confirmando incidentalmente la falta de importancia fisiológica del receptor de AM de proteína única descubierto anteriormente por Kapas). Los ratones KO RAMP2 también recapitulan el mismo fenotipo, lo que demuestra que los principales efectos fisiológicos de la AM son transducidos por el receptor AM1. Incluso los ratones heterocigotos RAMP 2 tienen una fisiología alterada con defectos inusuales en los huesos y las glándulas mamarias, y una endocrinología muy aberrante, lo que conduce a una mala fertilidad y problemas de lactancia. [14] Lo que es muy sorprendente es que el efecto de la eliminación de RAMP3 no tiene efectos nocivos y parece conferir ventajas debido a una masa ósea más alta de lo normal y una menor ganancia de peso en la vejez. [15]
Referencias
^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000148926 – Ensembl , mayo de 2017
^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000030790 – Ensembl , mayo de 2017
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Lectura adicional
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Cao YN, Kitamura K, Ito K, Kato J, Hashida S, Morishita K, Eto T (mayo de 2003). "La adrenomedulina extendida con glicina ejerce un efecto vasodilatador a través de la amidación en la aorta de la rata". Regul. Pept . 113 (1–3): 109–14. doi :10.1016/s0167-0115(03)00002-8. PMID 12686469. S2CID 21919410.
Cockcroft JR, Noon JP, Gardner-Medwin J, Bennett T (julio de 1997). "Efectos hemodinámicos de la adrenomedulina en vasos humanos de resistencia y capacitancia". Br J Clin Pharmacol . 44 (1): 57–60. doi :10.1046/j.1365-2125.1997.00622.x. PMC 2042810 . PMID 9241097.