Anticonvulsivo

Los anticonvulsivos (también conocidos como fármacos antiepilépticos , fármacos anticonvulsivos o medicamentos anticonvulsivos ( ASM )) son un grupo diverso de agentes farmacológicos utilizados en el tratamiento de las convulsiones epilépticas . ^[1] Los anticonvulsivos también se utilizan cada vez más en el tratamiento del trastorno bipolar ^{[2] [3]} y el trastorno límite de la personalidad , ^[4] ya que muchos parecen actuar como estabilizadores del estado de ánimo , y para el tratamiento del dolor neuropático . ^[5] Los anticonvulsivos suprimen el disparo rápido excesivo de las neuronas durante las convulsiones. ^[6] Los anticonvulsivos también previenen la propagación de la convulsión dentro del cerebro. ^[7]

Los fármacos antiepilépticos convencionales pueden bloquear los canales de sodio o mejorar la función del ácido γ-aminobutírico ( GABA ). Varios fármacos antiepilépticos tienen mecanismos de acción múltiples o inciertos. ^[8] Además de los canales de sodio dependientes de voltaje y los componentes del sistema GABA, sus objetivos incluyen los receptores GABA _A , el transportador GABA tipo 1 y la transaminasa GABA . ^{[9] Los objetivos adicionales incluyen} los canales de calcio dependientes de voltaje , SV2A y α2δ . ^{[10] [11]} Al bloquear los canales de sodio o calcio, los fármacos antiepilépticos reducen la liberación de glutamato excitatorio , cuya liberación se considera elevada en la epilepsia, pero también la de GABA. ^[12] Este es probablemente un efecto secundario o incluso el mecanismo de acción real de algunos fármacos antiepilépticos, ya que el GABA puede, directa o indirectamente, actuar de forma proconvulsiva. ^[12] Otro objetivo potencial de los fármacos antiepilépticos es el receptor alfa activado por el proliferador de peroxisomas . ^{[13] [14] [15] [16] [17] [18] [19]}

Algunos anticonvulsivos han demostrado efectos antiepileptogénicos en modelos animales de epilepsia. ^[20] Es decir, previenen el desarrollo de la epilepsia o pueden detener o revertir su progresión. Sin embargo, ningún fármaco ha demostrado en ensayos con humanos que prevenga la epileptogénesis (el desarrollo de la epilepsia en un individuo en riesgo, como después de una lesión en la cabeza ). ^[21]

Los anticonvulsivos se denominan con más precisión fármacos antiepilépticos (FAE) porque no todas las crisis epilépticas implican una convulsión y, viceversa, no todas las convulsiones son causadas por una crisis epiléptica. ^[22] También se los suele denominar fármacos anticonvulsivos porque solo proporcionan un tratamiento sintomático y no se ha demostrado que alteren el curso de la epilepsia. ^[23]

El método habitual para lograr la aprobación de un fármaco es demostrar que es eficaz en comparación con placebo , o que es más eficaz que un fármaco existente. En monoterapia (donde solo se toma un fármaco), la mayoría considera poco ético realizar un ensayo con placebo sobre un nuevo fármaco de eficacia incierta. Esto se debe a que la epilepsia no tratada deja al paciente con un riesgo significativo de muerte. Por lo tanto, casi todos los nuevos fármacos para la epilepsia se aprueban inicialmente solo como terapias complementarias (adicionales). Se seleccionan pacientes cuya epilepsia no está controlada por su medicación (es decir, es refractaria al tratamiento) para ver si complementar la medicación con el nuevo fármaco conduce a una mejora en el control de las convulsiones. Cualquier reducción en la frecuencia de las convulsiones se compara con un placebo. ^[21] La falta de superioridad sobre el tratamiento existente, combinada con la falta de ensayos controlados con placebo, significa que pocos fármacos modernos han obtenido la aprobación de la FDA como monoterapia inicial. En contraste, Europa solo requiere equivalencia con los tratamientos existentes y ha aprobado muchos más. A pesar de no haber recibido la aprobación de la FDA, la Academia Estadounidense de Neurología y la Sociedad Estadounidense de Epilepsia aún recomiendan varios de estos nuevos medicamentos como monoterapia inicial. ^[21]

En la siguiente lista, las fechas entre paréntesis corresponden al uso más antiguo aprobado del medicamento.

• Paraldehído (1882). Uno de los primeros anticonvulsivos. Todavía se utiliza para tratar el estado epiléptico , en particular cuando no hay instalaciones de reanimación . ^{[24] [25]}

• Stiripentol (2007). Indicado para el tratamiento del síndrome de Dravet . ^{[26] [27] [28] [29]}

Los barbitúricos son fármacos que actúan como depresores del sistema nervioso central (SNC) , y en virtud de ello producen un amplio espectro de efectos, desde una sedación leve hasta la anestesia . Se clasifican como anticonvulsivos los siguientes: ^[30]

• Fenobarbital (1912). Véase también el fármaco relacionado primidona .
• Metilfenobarbital (1935). Conocido como mefobarbital en los EE. UU., ya no se comercializa en el Reino Unido.
• Barbexaclona (1982). Disponible sólo en algunos países europeos.

Las benzodiazepinas son una clase de fármacos con propiedades hipnóticas , ansiolíticas , anticonvulsivas, amnésicas y relajantes musculares . Las benzodiazepinas actúan como depresores del sistema nervioso central. La fuerza relativa de cada una de estas propiedades en cualquier benzodiazepina dada varía mucho e influye en las indicaciones para las que se prescribe. El uso a largo plazo puede ser problemático debido al desarrollo de tolerancia a los efectos anticonvulsivos y dependencia . ^{[31] [32] [33] [34]} De muchos fármacos de esta clase, solo unos pocos se utilizan para tratar la epilepsia:

• Clobazam (1979). Se utiliza en particular a corto plazo en torno a la menstruación en mujeres con epilepsia catamenial .
• Clonazepam (1974).
• Clorazepato (1972).

Las siguientes benzodiazepinas se utilizan para tratar el estado epiléptico :

• Diazepam (1963). Puede ser administrado por vía rectal por personal sanitario capacitado.
• Midazolam (N/A). Cada vez se utiliza más como alternativa al diazepam. Este fármaco hidrosoluble se inyecta en el interior de la boca, pero no se traga. La mucosa bucal lo absorbe rápidamente .
• Lorazepam (1972). Administrado mediante inyección en el hospital.

El nitrazepam , el temazepam y, especialmente, el nimetazepam son agentes anticonvulsivos potentes, aunque su uso es poco frecuente debido a una mayor incidencia de efectos secundarios y a sus fuertes propiedades sedantes y de alteración motora.

• Bromuro de potasio (1857). El primer tratamiento eficaz contra la epilepsia. No habría un fármaco mejor hasta que apareció el fenobarbital en 1912. Todavía se utiliza como anticonvulsivo en perros y gatos, pero ya no se utiliza en humanos.

• Felbamato (1993). Este eficaz anticonvulsivo ha visto su uso severamente restringido debido a efectos secundarios poco frecuentes pero potencialmente mortales. ^{[35] [36] [37]}
• Cenobamato (2019).

Las siguientes son carboxamidas:

• Carbamazepina (1963). Un anticonvulsivo popular que se comercializa en formulaciones genéricas.
• Oxcarbazepina (1990). Derivado de la carbamazepina que tiene una eficacia similar y se tolera mejor, y también está disponible en forma genérica.
• Acetato de eslicarbazepina (2009).
• Los análogos fotosensibles de carbamazepina (2024) son compuestos de investigación desarrollados para controlar su actividad farmacológica localmente y bajo demanda utilizando luz, con el propósito de reducir los efectos sistémicos adversos. ^{[38] Se ha demostrado que uno de estos compuestos (carbadiazocina, basado en un} azobenceno puenteado ) produce analgesia con iluminación no invasiva en un modelo de rata de dolor neuropático .

Los siguientes son ácidos grasos:

• Los valproatos : ácido valproico , valproato de sodio y divalproex sódico (1967).
• Vigabatrina (1989).
• Progabida (1987).
• Tiagabina (1996).

La vigabatrina y la progabida también son análogos del GABA.

• Topiramato (1995).

Los gabapentinoides se utilizan en la epilepsia , el dolor neuropático , la fibromialgia , el síndrome de piernas inquietas , la abstinencia de opiáceos y el trastorno de ansiedad generalizada (TAG). Los gabapentinoides bloquean los canales de calcio dependientes del voltaje , principalmente los canales de calcio de tipo N y de tipo P/Q . Los gabapentinoides son los siguientes:

• Pregabalina (2004)
• Mirogabalin (2019) (solo en Japón)
• Gabapentina (1993)
• Enacarbil de gabapentina (Horizant) (2011)
• Gabapentina de liberación prolongada (Gralise) (1996)

Los gabapentinoides son análogos del GABA, pero no actúan sobre los receptores GABA. Tienen efectos analgésicos, anticonvulsivos y ansiolíticos.

Las siguientes son hidantoínas:

• Etotoína (1957).
• Fenitoína (1938).
• Mefenitoína .
• Fosfenitoína (1996).

Las siguientes son oxazolidinedionas:

• Parametadiona .
• Trimetadiona (1946).
• Etadiona .

• Beclamida .

• Primidona (1952).

• Brivaracetam (2016).
• Etiracetam .
• Levetiracetam (1999).
• Seletracetam .

Las siguientes son succinimidas:

• Etosuximida (1955).
• Fensuximida .
• Mesuximida .

• Acetazolamida (1953).
• Sultiame .
• Metazolamida .
• Zonisamida (2000).

• Lamotrigina (1990).

• Feneturida .
• Fenacemida .

• Valpromida .
• Valnoctamida .

• Perampanel .
• Estiripentol . ^[28]
• Piridoxina (1939).

La dieta cetogénica y la estimulación del nervio vago son tratamientos alternativos para la epilepsia sin la participación de fármacos. La dieta cetogénica consiste en una dieta alta en grasas y baja en carbohidratos, y ha demostrado buenos resultados en pacientes cuya epilepsia no ha respondido a los medicamentos y que no pueden recibir cirugía. El estimulador del nervio vago es un dispositivo que se puede implantar en pacientes con epilepsia, especialmente la que se origina en una parte específica del cerebro . Sin embargo, ambas opciones de tratamiento pueden causar efectos adversos graves. Además, aunque la frecuencia de las convulsiones generalmente disminuye, a menudo no se detienen por completo. ^{[39] [40]}

Según las directrices de la Academia Americana de Neurología y la Sociedad Americana de Epilepsia , ^[41] principalmente basadas en una importante revisión de artículos en 2004, ^[42] los pacientes con epilepsia recién diagnosticada que requieren tratamiento pueden iniciarse con anticonvulsivos estándar como carbamazepina , fenitoína , ácido valproico / valproato semisódico , fenobarbital o los anticonvulsivos más nuevos gabapentina , lamotrigina , oxcarbazepina o topiramato . La elección de los anticonvulsivos depende de las características individuales del paciente. ^[41] Tanto los fármacos más nuevos como los más antiguos son generalmente igualmente eficaces en la epilepsia de nueva aparición. ^[41] Los fármacos más nuevos tienden a tener menos efectos secundarios. ^{[41] Para las convulsiones} parciales o mixtas recién diagnosticadas , existe evidencia para el uso de gabapentina, lamotrigina, oxcarbazepina o topiramato como monoterapia . ^[41] La lamotrigina se puede incluir entre las opciones para niños con crisis de ausencia recién diagnosticadas . ^[41]

El primer anticonvulsivo fue el bromuro , sugerido en 1857 por el ginecólogo británico Charles Locock , que lo utilizó para tratar a mujeres con "epilepsia histérica" ​​(probablemente epilepsia catamenial ). Los bromuros son eficaces contra la epilepsia y también causan impotencia , que no está relacionada con sus efectos antiepilépticos. El bromuro también sufrió por la forma en que afectaba el comportamiento, introduciendo la idea de la "personalidad epiléptica", que en realidad era resultado de la medicación. El fenobarbital se utilizó por primera vez en 1912 por sus propiedades sedantes y antiepilépticas. En la década de 1930, el desarrollo de modelos animales en la investigación de la epilepsia condujo al desarrollo de la fenitoína por Tracy Putnam y H. Houston Merritt , que tenía la clara ventaja de tratar las convulsiones epilépticas con menos sedación. ^[43] En la década de 1970, una iniciativa de los Institutos Nacionales de Salud , el Programa de Detección de Anticonvulsivos, dirigido por J. Kiffin Penry, sirvió como mecanismo para atraer el interés y las capacidades de las compañías farmacéuticas en el desarrollo de nuevos medicamentos anticonvulsivos.

En la siguiente tabla se enumeran los medicamentos anticonvulsivos junto con la fecha de aprobación de su comercialización en los EE. UU., el Reino Unido y Francia. Los datos de Reino Unido y Francia son incompletos. La Agencia Europea de Medicamentos aprueba medicamentos en toda la Unión Europea. Algunos de los medicamentos ya no se comercializan.

Se ha informado que muchos de los medicamentos anticonvulsivos/anticonvulsivos (ASM) de uso común, como valproato, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital y gabapentina, causan un mayor riesgo de defectos congénitos, incluidas malformaciones congénitas importantes, como defectos del tubo neural. ^[92] El riesgo de defectos congénitos asociados con el uso de estos medicamentos durante el embarazo puede depender de la dosis y del momento de la gestación (qué tan bien desarrollado está el bebé). ^[92] Mientras se intenta concebir un hijo y durante el embarazo, se deben seguir los consejos médicos para optimizar el manejo de la epilepsia de la persona con el fin de mantener a la persona y al bebé por nacer a salvo de convulsiones epilépticas y también garantizar que el riesgo de defectos congénitos debido a la exposición en el útero a los anticonvulsivos sea lo más bajo posible. El uso de medicamentos anticonvulsivos debe controlarse cuidadosamente durante el embarazo. ^[93] Por ejemplo, dado que el primer trimestre es el período más susceptible para el desarrollo fetal, planificar una dosis rutinaria de medicamento antiepiléptico que sea más segura para el primer trimestre podría ser beneficioso para prevenir complicaciones del embarazo. ^[94]

El ácido valproico y sus derivados, como el valproato de sodio y el divalproex sódico , causan déficit cognitivo en el niño; una dosis aumentada causa una disminución del cociente intelectual y su uso se asocia con resultados adversos del desarrollo neurológico (cognitivo y conductual) en los niños. ^{[95] [96]} Por otro lado, la evidencia es contradictoria para la carbamazepina con respecto a cualquier aumento del riesgo de anomalías físicas congénitas o trastornos del desarrollo neurológico por exposición intrauterina. ^[95] De manera similar, los niños expuestos a lamotrigina o fenitoína en el útero no parecen diferir en sus habilidades en comparación con los que estuvieron expuestos a la carbamazepina. ^[95]

No hay evidencia suficiente para determinar si los recién nacidos de mujeres con epilepsia que toman anticonvulsivos tienen un riesgo sustancialmente mayor de enfermedad hemorrágica del recién nacido . ^[93]

Hay poca evidencia que sugiera que la exposición a anticonvulsivos/ASM a través de la leche materna tenga efectos clínicos en los recién nacidos. El estudio MONEAD (Maternal Outcomes and Neurodevelopmental Effects of Antiepileptic Drugs) mostró que la mayoría de las concentraciones sanguíneas en los bebés amamantados de madres que tomaban carbamazepina, oxcarbazepina, valproato, levetiracetam y topiramato eran bastante bajas, especialmente en relación con el nivel de la madre y el nivel fetal durante el embarazo. (Nota: el ácido valproico NO es un ASM recomendado para personas con epilepsia que estén considerando tener hijos). ^[97]

La exposición infantil a los nuevos ASM (cenobamato, perampanel, brivaracetam, eslicarbazepina, rufinamida, levetiracetam, topiramato, gabapentina, oxcarbazepina, lamotrigina y vigabatrina) a través de la leche materna no se asoció con un desarrollo neurológico negativo (como un coeficiente intelectual más bajo y un trastorno del espectro autista) a los 36 meses. ^[98]

Varios estudios que siguieron a niños expuestos a ASM durante el embarazo mostraron que varios de los más utilizados (incluidos la lamotrigina y el levetiracetam) conllevaban un riesgo bajo de resultados adversos en el desarrollo neurológico (cognitivo y conductual) en los niños en comparación con los niños nacidos de madres sin epilepsia y los niños nacidos de madres que tomaban otros medicamentos anticonvulsivos. Los datos de varios registros de embarazo mostraron que los niños expuestos a levetiracetam o lamotrigina durante el embarazo tenían el riesgo más bajo de desarrollar malformaciones congénitas importantes en comparación con los expuestos a otros ASM. El riesgo de malformaciones congénitas importantes para los niños expuestos a estos ASM estaba dentro del rango de los niños que no habían estado expuestos a ningún ASM durante el embarazo. ^[99]

Las personas con epilepsia pueden tener embarazos y bebés saludables. Sin embargo, es esencial una planificación y un cuidado adecuados para minimizar el riesgo de malformaciones congénitas o resultados neurocognitivos adversos para el feto, al mismo tiempo que se mantiene el control de las convulsiones en la persona embarazada con epilepsia. Si es posible, al planificar el embarazo, las personas con epilepsia deben cambiar a ASM con el menor riesgo teratogénico de malformaciones congénitas importantes, así como el menor riesgo de resultados adversos para el desarrollo neurológico (por ejemplo, menor coeficiente intelectual o trastorno del espectro autista). También deben trabajar con sus proveedores de atención médica para identificar la dosis efectiva más baja de ASM que mantendrá el control de las convulsiones mientras controlan regularmente los niveles de medicación durante el embarazo. ^[100]

Los datos de estudios realizados en mujeres que toman medicamentos antiepilépticos por razones no epilépticas, incluida la depresión y el trastorno bipolar, muestran que si se toman dosis altas de los medicamentos durante el primer trimestre del embarazo, existe el potencial de un mayor riesgo de malformaciones congénitas. ^[101]

El mecanismo por el cual los anticonvulsivos causan defectos congénitos no está del todo claro. Durante el embarazo , el metabolismo de muchos anticonvulsivos se ve afectado. Puede haber un aumento en el aclaramiento y una disminución resultante en la concentración sanguínea de lamotrigina, fenitoína y, en menor medida, carbamazepina, y posiblemente disminuya el nivel de levetiracetam y el metabolito activo de la oxcarbazepina, el derivado monohidroxilado. ^[93] En modelos animales, se ha demostrado que varios fármacos anticonvulsivos inducen apoptosis neuronal en el cerebro en desarrollo. ^{[102] [103] [104] [105] [106]}

• Actividad antiepiléptica de nuevos derivados de fluorotiazol sustituidos por Devid Chutia, RGUHS

• Referencia de medicamentos para la epilepsia aprobados por la FDA