El ácido lipoico ( LA ), también conocido como ácido α-lipoico , ácido alfa-lipoico ( ALA ) y ácido tióctico , es un compuesto organosulfurado derivado del ácido caprílico (ácido octanoico). [3] El ALA, que se produce en animales normalmente, es esencial para el metabolismo aeróbico . También está disponible como suplemento dietético o fármaco farmacéutico en algunos países. El lipoato es la base conjugada del ácido lipoico y la forma más prevalente de LA en condiciones fisiológicas. [3] Solo el enantiómero ( R )-(+)- (RLA) existe en la naturaleza. El RLA es un cofactor esencial de muchos procesos. [3]
Propiedades físicas y químicas
El ácido lipoico contiene dos átomos de azufre conectados por un enlace disulfuro en el anillo 1,2- ditiolano . También lleva un grupo de ácido carboxílico. Se considera que está oxidado en relación con su pariente acíclico, el ácido dihidrolipoico, en el que cada azufre existe como un tiol. [3] Es un sólido amarillo.
El ácido ( R )-(+)-lipoico (RLA) se produce de forma natural, pero se ha sintetizado el ácido ( S )-(-)-lipoico (SLA).
HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC6, HDAC8 y HDAC10 son objetivos de la forma reducida (ditiol abierto) del ácido ( R )-lipoico. [7]
Biosíntesis y fijación
La mayoría de los RLA producidos endógenamente no son "libres" porque el ácido octanoico, el precursor de RLA, está unido a los complejos enzimáticos antes de la inserción enzimática de los átomos de azufre. Como cofactor, RLA está unido covalentemente por un enlace amida a un residuo de lisina terminal de los dominios lipoilo de la enzima. El precursor del ácido lipoico, el ácido octanoico , se produce a través de la biosíntesis de ácidos grasos en forma de proteína transportadora de octanoil-acilo . [3] En eucariotas , se utiliza una segunda vía biosintética de ácidos grasos en las mitocondrias para este propósito. [3] El octanoato se transfiere como un tioéster de proteína transportadora de acilo de la biosíntesis de ácidos grasos a una amida de la proteína del dominio lipoilo por una enzima llamada octanoiltransferasa. [3] Dos hidrógenos de octanoato se reemplazan con grupos de azufre a través de un mecanismo SAM radical , por la lipoil sintasa . [3] Como resultado, el ácido lipoico se sintetiza unido a las proteínas y no se produce ácido lipoico libre. El ácido lipoico puede eliminarse siempre que se degraden las proteínas y por acción de la enzima lipoamidasa. [8] El lipoato libre puede ser utilizado por algunos organismos como una enzima llamada lipoato proteína ligasa que lo une covalentemente a la proteína correcta. La actividad ligasa de esta enzima requiere ATP . [9]
Transporte celular
Junto con el sodio y las vitaminas biotina (B7) y ácido pantoténico (B5), el ácido lipoico ingresa a las células a través del transportador multivitamínico dependiente de sodio ( SMVT ). Cada uno de los compuestos transportados por el SMVT compite con los demás. Por ejemplo, las investigaciones han demostrado que aumentar la ingesta de ácido lipoico [10] o ácido pantoténico [11] reduce la absorción de biotina y/o las actividades de las enzimas dependientes de biotina.
El más estudiado de estos es el complejo de piruvato deshidrogenasa. [3] Estos complejos tienen tres subunidades centrales: E1-3, que son la descarboxilasa, la lipoil transferasa y la dihidrolipoamida deshidrogenasa , respectivamente. Estos complejos tienen un núcleo central E2 y las otras subunidades rodean este núcleo para formar el complejo. En el espacio entre estas dos subunidades, el dominio lipoilo transporta intermediarios entre los sitios activos. [3] El dominio lipoilo en sí está unido por un enlace flexible al núcleo E2 y el número de dominios lipoilo varía de uno a tres para un organismo determinado. El número de dominios se ha variado experimentalmente y parece tener poco efecto en el crecimiento hasta que se agregan más de nueve, aunque más de tres disminuyeron la actividad del complejo. [15]
El sistema de escisión de la glicina difiere de los otros complejos y tiene una nomenclatura diferente. [3] En este sistema, la proteína H es un dominio lipoilo libre con hélices adicionales, la proteína L es una dihidrolipoamida deshidrogenasa, la proteína P es la descarboxilasa y la proteína T transfiere la metilamina del lipoato al tetrahidrofolato (THF), produciendo metilen-THF y amoníaco. El metilen-THF es luego utilizado por la serina hidroximetiltransferasa para sintetizar serina a partir de glicina . Este sistema es parte de la fotorrespiración de las plantas . [16]
Fuentes biológicas y degradación
El ácido lipoico está presente en muchos alimentos en los que está unido a la lisina en las proteínas, [3] pero ligeramente más en los riñones, el corazón, el hígado, las espinacas, el brócoli y el extracto de levadura. [17] El ácido lipoico que se produce de forma natural siempre está unido de forma covalente y no se encuentra fácilmente disponible en las fuentes dietéticas. [3] Además, la cantidad de ácido lipoico presente en las fuentes dietéticas es baja. Por ejemplo, la purificación del ácido lipoico para determinar su estructura utilizó aproximadamente 10 toneladas de residuo de hígado, lo que produjo 30 mg de ácido lipoico. [18] Como resultado, todo el ácido lipoico disponible como suplemento se sintetiza químicamente.
No se han detectado niveles basales (antes de la suplementación) de RLA y R-DHLA en el plasma humano. [19] Se ha detectado RLA en 12,3−43,1 ng/mL después de la hidrólisis ácida, que libera ácido lipoico unido a proteínas. La hidrólisis enzimática del ácido lipoico unido a proteínas liberó 1,4−11,6 ng/mL y <1-38,2 ng/mL utilizando subtilisina y alcalasa , respectivamente. [20] [21] [22]
Las enzimas proteolíticas digestivas escinden el residuo de R-lipoil-lisina de los complejos enzimáticos mitocondriales derivados de los alimentos, pero no pueden escindir el enlace amida del ácido lipoico- L - lisina . [23] Tanto la lipoamida sintética como la ( R )-lipoil- L -lisina son escindidas rápidamente por las lipoamidasas séricas, que liberan ácido ( R )-lipoico libre y L -lisina o amoníaco. [3] Se sabe poco sobre la degradación y utilización de sulfuros alifáticos como el ácido lipoico, a excepción de la cisteína . [3]
El ácido lipoico se metaboliza de diversas formas cuando se administra como suplemento dietético a los mamíferos. [3] [24] Se observó degradación a ácido tetranorlipoico, oxidación de uno o ambos átomos de azufre a sulfóxido y S-metilación del sulfuro. Se detectó la conjugación de ácido lipoico no modificado a glicina especialmente en ratones. [24] La degradación del ácido lipoico es similar en humanos, aunque no está claro si los átomos de azufre se oxidan significativamente. [3] [25] Aparentemente, los mamíferos no son capaces de utilizar el ácido lipoico como fuente de azufre.
Enfermedades
Aciduria combinada malónica y metilmalónica (CMAMMA)
El SLA no existía antes de la síntesis química en 1952. [29] [30] El SLA se produce en cantidades iguales que el RLA durante los procesos de fabricación aquirales. La forma racémica se utilizó más ampliamente en la clínica en Europa y Japón en los años 1950 a 1960 a pesar del reconocimiento temprano de que las diversas formas de LA no son bioequivalentes. [31] Los primeros procedimientos sintéticos aparecieron para RLA y SLA a mediados de los años 1950. [32] [33] [34] [35] Los avances en la química quiral condujeron a tecnologías más eficientes para la fabricación de los enantiómeros individuales tanto por resolución clásica como por síntesis asimétrica y la demanda de RLA también creció en este momento. En el siglo XXI, el R/S-LA, el RLA y el SLA con altas purezas químicas y/o ópticas están disponibles en cantidades industriales. En la actualidad, la mayor parte del suministro mundial de R/S-LA y RLA se fabrica en China y cantidades más pequeñas en Italia, Alemania y Japón. El RLA se produce mediante modificaciones de un proceso descrito por primera vez por Georg Lang en una tesis doctoral y posteriormente patentado por DeGussa. [36] [37] Aunque el RLA es el preferido desde el punto de vista nutricional debido a su función "similar a la de las vitaminas" en el metabolismo, tanto el RLA como el R/S-LA están ampliamente disponibles como suplementos dietéticos. Se sabe que tanto las reacciones estereoespecíficas como las no estereoespecíficas ocurren in vivo y contribuyen a los mecanismos de acción, pero la evidencia hasta la fecha indica que el RLA puede ser el eutómero (la forma preferida desde el punto de vista nutricional y terapéutico). [38] [39]
Farmacología
Farmacocinética
Un estudio farmacocinético humano de 2007 sobre el RLA sódico demostró que la concentración máxima en plasma y la biodisponibilidad son significativamente mayores que la forma de ácido libre y rivalizan con los niveles plasmáticos alcanzados mediante la administración intravenosa de la forma de ácido libre. [40] Además, se alcanzaron niveles plasmáticos altos comparables a los de los modelos animales en los que se activó Nrf2. [40]
Las distintas formas de LA no son bioequivalentes. [31] Muy pocos estudios comparan enantiómeros individuales con ácido lipoico racémico. No está claro si el doble de ácido lipoico racémico puede reemplazar a RLA. [40]
La dosis tóxica de LA en gatos es mucho menor que en humanos o perros y produce toxicidad hepatocelular. [41]
Farmacodinamia
El mecanismo y la acción del ácido lipoico cuando se suministra externamente a un organismo es controvertido. El ácido lipoico en una célula parece inducir principalmente la respuesta al estrés oxidativo en lugar de eliminar directamente los radicales libres. Este efecto es específico para RLA. [42] A pesar del entorno fuertemente reductor, se ha detectado LA intracelularmente en formas oxidadas y reducidas. [43] El LA es capaz de eliminar especies reactivas de oxígeno y nitrógeno en un ensayo bioquímico debido a los largos tiempos de incubación, pero hay poca evidencia de que esto ocurra dentro de una célula o de que la eliminación de radicales contribuya a los mecanismos de acción primarios del LA. [42] [44] La actividad de eliminación relativamente buena del LA hacia el ácido hipocloroso (un bactericida producido por los neutrófilos que puede producir inflamación y daño tisular) se debe a la conformación tensa del anillo de ditiolano de 5 miembros, que se pierde al reducirse a DHLA. En las células, el LA se reduce a ácido dihidrolipoico, que generalmente se considera la forma más bioactiva del LA y la forma responsable de la mayoría de los efectos antioxidantes y de la reducción de las actividades redox del hierro y el cobre no unidos. [45] Esta teoría ha sido cuestionada debido al alto nivel de reactividad de los dos sulfhidrilos libres, las bajas concentraciones intracelulares de DHLA, así como la rápida metilación de uno o ambos sulfhidrilos, la rápida oxidación de la cadena lateral a metabolitos más cortos y el rápido eflujo desde la célula. Aunque se han encontrado DHLA y LA dentro de las células después de la administración, la mayor parte del DHLA intracelular probablemente exista como disulfuros mixtos con varios residuos de cisteína de proteínas citosólicas y mitocondriales. [38] Hallazgos recientes sugieren que los efectos terapéuticos y antienvejecimiento se deben a la modulación de la transducción de señales y la transcripción genética, que mejoran el estado antioxidante de la célula. Sin embargo, esto probablemente ocurre a través de mecanismos prooxidantes, no por eliminación de radicales o efectos reductores. [42] [44] [46]
Todas las formas disulfuro de LA (R/S-LA, RLA y SLA) pueden reducirse a DHLA, aunque se han descrito reducciones tanto específicas de tejido como estereoselectivas (preferencia por un enantiómero sobre el otro) en sistemas modelo. Al menos dos enzimas citosólicas, la glutatión reductasa (GR) y la tiorredoxina reductasa (Trx1), y dos enzimas mitocondriales, la lipoamida deshidrogenasa y la tiorredoxina reductasa (Trx2), reducen LA. La SLA se reduce estereoselectivamente por la GR citosólica, mientras que Trx1, Trx2 y la lipoamida deshidrogenasa reducen estereoselectivamente la RLA. El ácido ( R )-(+)-lipoico se reduce enzimática o químicamente a ácido ( R )-(-)-dihidrolipoico, mientras que el ácido ( S )-(-)-lipoico se reduce a ácido ( S )-(+)-dihidrolipoico. [47] [48] [49] [50] [51] [52] [53] El ácido dihidrolipoico (DHLA) también puede formarse intracelular y extracelularmente a través de reacciones de intercambio de tiol-disulfuro no enzimáticas . [54]
La RLA puede funcionar in vivo como una vitamina B y en dosis más altas como nutrientes derivados de plantas, como la curcumina , el sulforafano , el resveratrol y otras sustancias nutricionales que inducen enzimas de desintoxicación de fase II , actuando así como agentes citoprotectores. [46] [55] Esta respuesta al estrés mejora indirectamente la capacidad antioxidante de la célula. [42]
Se demostró que el enantiómero ( S ) de LA era tóxico cuando se administraba a ratas deficientes en tiamina. [56] [57]
Varios estudios han demostrado que el SLA tiene una actividad menor que el RLA o interfiere con los efectos específicos del RLA mediante inhibición competitiva . [58] [59] [60] [61] [62]
Usos
R/S-LA y RLA están ampliamente disponibles como suplementos nutricionales de venta libre en los Estados Unidos en forma de cápsulas, tabletas y líquidos acuosos, y se han comercializado como antioxidantes y relacionados con la utilización de glucosa celular para trastornos metabólicos y diabetes tipo 2. [3]
Aunque el cuerpo puede sintetizar LA, también puede absorberse a través de la dieta. La suplementación dietética en dosis de 200 a 600 mg puede proporcionar hasta 1000 veces la cantidad disponible en una dieta regular. La absorción gastrointestinal es variable y disminuye con el uso de alimentos. Por lo tanto, se recomienda que el LA dietético se tome 30 a 60 minutos antes o al menos 120 minutos después de una comida. Los niveles máximos de LA en sangre se alcanzan 30 a 60 minutos después de la suplementación dietética, y se cree que se metaboliza en gran medida en el hígado. [63]
En Alemania, el LA está aprobado como fármaco para el tratamiento de la neuropatía diabética desde 1966 y está disponible como producto farmacéutico sin receta. [64]
Investigación clínica
Según la Sociedad Estadounidense del Cáncer , en 2013 "no hay evidencia científica confiable en este momento de que el ácido lipoico prevenga el desarrollo o la propagación del cáncer". [65] En 2015, el ALA administrado por vía intravenosa no está aprobado en ningún lugar del mundo, excepto Alemania, para la neuropatía diabética , pero se ha demostrado que es razonablemente seguro y eficaz. [66] En 2012, no había buena evidencia de que el ácido alfa lipoico ayude a las personas con trastornos mitocondriales . [67] Una revisión de 2018 recomendó el ALA como un suplemento contra la obesidad con dosis bajas (<600 mg/día) durante un período corto (<10 semanas); sin embargo, es demasiado caro para ser práctico como terapia complementaria para la obesidad. [68]
Otros ácidos lipoicos
El ácido β-lipoico es un tiosulfinato del ácido α-lipoico.
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